20 червня, 2020
Комбінована антигіпертензивна терапія: підходи до вибору
Продовження. Початок у № 7. 
Комбінації ІАПФ із БКК
Комбінації ІАПФ із БКК увійшли в медичну практику близько 20 років тому, проте вже знайшли чимало прихильників і мають доказову базу. Поєднання ІАПФ із БКК не лише ефективно знижує АТ, але й проявляє плейотропність: антиішемічний і антиатерогенний впливи, рено- та вазопротекцію.
Поєднання ІАПФ із БКК має низку переваг [4]:
- вираженіший антигіпертензивний ефект унаслідок поєднаної дії;
- зменшення проявів побічної дії БКК (тахікардії) через пригнічення активності симпатичної нервової системи під впливом ІАПФ і периферичних набряків, зумовлених дилатацією артеріол і підвищенням градієнта тиску на мембранах капілярів під впливом БКК, що компенсується венодилатаційним ефектом ІАПФ;
- зменшення випадків смерті та серцево-судинних ускладнень (інфаркт міокарда (ІМ), інсульт) у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком;
- спрощення режиму прийому та підвищення прихильності до тривалого лікування.
У таких фіксованих комбінаціях ІАПФ (еналаприл, лізиноприл, периндоприл або трандолаприл) комбінуються з лерканідипіном, нітрендипіном, амлодипіном або верапамілом (табл. 4). Потрібно враховувати, що під час застосування фіксованої комбінації еналаприлу з лерканідипіном пацієнту слід з обережністю керувати транспортом або іншими точними механізмами через сповільнення реакцій, особливо на початку лікування.
.jpg)
Результати досліджень показали, що серед хворих на есенціальну АГ із діастолічним АТ 95-104 мм рт. ст. при монотерапії амлодипіном або лізиноприлом цільового АТ досягли 71 або 72%, тоді як при лікуванні комбінацією лізиноприлу з амлодипіном – 100% [11]. Дані дослідження SELECT (Тhe Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies) свідчать, що у хворих із тяжкою АГ 8-тижнева терапія комбінацією беназеприлу з амлодипіном ефективніше знижувала систолічний і пульсовий АТ, ніж обидва варіанти монотерапії, а також збільшила частку пацієнтів, які досягли контролю АТ. Окрім того, в цій групі рідше виникав периферичний набряк, аніж у пацієнтів, які приймали амлодипін [12]. Учасників дослідження ANDI (Тhe Amlodipine in Diabetes) із АГ та ЦД лікували квінаприлом або комбінацією квінаприлу з амлодипіном, яка сприяла ефективнішому зниженню АТ порівняно з монотерапією, хоча відсоток пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ, істотно не відрізнявся; обидві схеми добре переносилися; побічні ефекти зафіксовано менш ніж у 3% пацієнтів обох груп [13].
При порівнянні ефектів 6-тижневих курсів монотерапії беназеприлом, амлодипіном і їх комбінацією в пацієнтів із ЦД 2 типу й АГ було встановлено, що комбінована терапія ефективніше знижувала АТ порівняно з плацебо й обома варіантами монотерапії. Крім того, беназеприл знижував активність інгібітора активатора плазміногену 1 типу (PAI‑1) у крові, амлодипін підвищував активність t-PA, а комбінована терапія одночасно пригнічувала активність PAI‑1 і підвищувала рівень t-PA [14]. Результати дослідження ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) свідчать, що у хворих на АГ із високим ризиком комбінація беназеприлу з амлодипіном ефективніше знижувала випадки серцево-судинної захворюваності та смерті й істотно сповільнювала прогресування ХХН порівняно з комбінацією беназеприлу з гідрохлоротіазидом. Автори повідомляють про побічні ефекти (зокрема, в пацієнтів із ХХН) – периферичний набряк (33,7% – ІАПФ + БКК; 16,0% – ІАПФ + діуретик); у пацієнтів без ХХН – запаморочення, гіпокаліємія та гіпотензія (частіше при застосуванні ІАПФ + діуретика); ангіоневротичний набряк (частіше при застосуванні ІАПФ + БКК) [15]. Субаналіз результатів цього дослідження у хворих на ЦД виявив, що за 30 міс застосування комбінація ІАПФ із БКК знижувала ризик гострих коронарних подій, реваскуляризації та первинної комбінованої кінцевої точки (випадки серцево-судинної смерті, ІМ, інсульт, госпіталізація, зупинка серця, коронарна реваскуляризація) [16]. У дослідженні GUARD (Gauging Albuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension) порівнювали вплив 1-річної терапії комбінаціями беназеприлу з амлодипіном або гідрохлоротіазидом у хворих на ЦД 2 типу з АГ й альбумінурією та показали, що обидві схеми значно знижували рівень АТ і співвідношення альбумін/креатинін сечі; проте в комплексі з діуретиком беназеприл ефективніше зменшував альбумінурію, тоді як у поєднанні з БКК – АТ, особливо діастолічний [17].
Результати дослідження ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) свідчать, що лікування комбінацією периндоприлу з амлодипіном істотно знижувало ризик загальної смерті (11%), нефатального ІМ (13%), інсульту (23%), частоту серцево-судинної смерті (24%) та ЦД (30%) порівняно з комбінацією атенололу з бендрофлуметіазидом, причому серед учасників було багато осіб похилого віку з надлишковою масою тіла, порушеннями вуглеводного та ліпідного обміну, ЦД 2 типу й оклюзивними ураженнями периферичних артерій [18]. Ефективність комбінації периндоприлу з амлодипіном засвідчена також дослідженням EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease): за 4,2 року спостереження в групі комбінованої терапії знизився ризик загальної та серцево-судинної смертності, гострого ІМ, госпіталізації з приводу серцевої недостатності [19].
Дані дослідження DAVIT (The Danish Verapamil Infarction Trial) доводять, що лікування пацієнтів із післяінфарктним кардіосклерозом і застійною серцевою недостатністю комбінацією трандолаприлу з верапамілом значно зменшувало частоту виникнення серцево-судинних подій порівняно з монотерапією трандолаприлом (14 проти 35%; р=0,01), а у хворих на стенокардію із систолічною дисфункцією суттєво покращувало толерантність до фізичного навантаження та фракцію викиду ЛШ [20]. Окрім того, у хворих на ЦД 2 типу комбінація трандолаприлу з верапамілом ефективніше знижувала протеїнурію та глікемію й менше впливала на кліренс креатиніну, ніж монотерапія ІАПФ [21].
При порівнянні 4-річних курсів монотерапії амлодипіном або фозиноприлом із комбінацією фозиноприлу з амлодипіном у хворих на есенціальну АГ із ЦД 2 типу та мікроальбумінурією встановлено, що фіксована комбінація ефективніше знижувала АТ, альбумінурію та ризик серцево-судинних ускладнень порівняно з обома варіантами монотерапії [22].
Трикомпонентні комбінації ІАПФ із БКК і діуретиком
Кількість фіксованих комбінованих препаратів в арсеналі лікування АГ постійно збільшується. Вченими запропоновані вже трикомпонентні фіксовані комбінації для покращення комплаєнсу, зокрема ІАПФ із БКК і діуретиком (табл. 5), а також комбінації ІАПФ із ББ, статином, метаболічним засобом, ацетилсаліциловою кислотою (АСК).
Комбінації БРА з діуретиком
БРА увійшли до клінічної практики 1994 року із застосування лозартану, але вже мають доведену аналогію за ефективністю й основними впливами з ІАПФ, а за деякими ефектами навіть перевершують їх (щодо захисту від інсультів, за силою нефропротекції та профілем безпеки). Ці препарати є першими засобами лікування АГ в осіб негроїдної раси. Фіксовані комбінації БРА з діуретиком (табл. 6) мають такі самі переваги й особливості дії, як і комбінації ІАПФ із діуретиком, однак включають особливості та переваги класу БРА (не спричиняють кашель, не впливають на частоту пульсу). До фіксованих комбінацій належать валсартан, кандесартан, лозартан, олмесартан або телмісартан, які поєднуються з гідрохлоротіазидом. Випуск доступних за ціною вітчизняних фіксованих комбінацій БРА з діуретиком (Комбісарт Н, Діокор, Тіара Дуо) дасть змогу збільшити невиправдано низьку частоту застосування цих засобів в українських реаліях.
Перший препарат із групи БРА – лозартан – зв’язується з рецепторами ангіотензину 1 типу й не реагує з рецепторами інших гормонів і з іонними каналами, не викликає розпад брадикініну, тому й не спричиняє кашель, сприяє підвищенню активності реніну плазми та зменшенню концентрації альдостерону, має певну урикозуричну дію. Валсартан – специфічний БРА, котрий також селективно блокує окремий тип рецепторів (AT1) і рефлекторно може стимулювати неблокований тип рецептора AT2, що усуває дисбаланс міжрецепторної дії. Дотепер остаточно не відомо, чи зв’язується валсартан з іншими гормональними рецепторами чи іонними каналами, важливими для регуляції діяльності серцево-судинної системи. Олмесартану медоксоміл належить до проліків – перетворюється на активний метаболіт олмесартан під дією естераз слизової оболонки кишечнику та в портальній крові під час абсорбції з травного тракту; так само пригнічує ефекти ангіотензину II, спрямовані на звуження судин і секрецію альдостерону, блокує AT1-рецептор у тканинах, непосмугованих м’язах судин і надниркових залозах. Ознак артеріальної гіпотензії після першого застосування (ефект першої дози), тахіфілаксії та рикошетної АГ після різкої відміни препарату не було зафіксовано.
Комбінації БРА з БКК
Комбінації БРА з БКК представлені фіксованою комбінацією валсартану з амлодипіном, мають найменш тривалу історію застосування серед комбінованих антигіпертензивних комбінацій. Аналогічно комбінаціям ІАПФ із БКК фіксовані комбінації БРА з БКК (табл. 7) не лише ефективно знижують АТ, але й мають потужні органопротекторні ефекти й антиішемічний і антиатерогенний впливи.
Фіксовані комбінації ББ
Комбінації ББ (табл. 8) не так широко використовуються та мають меншу доказову базу, ніж комбінації ІАПФ. Звертає увагу факт включення до переважної більшості з них не найкращого ББ для хворих кардіологічного профілю – атенололу. Основними ББ, в яких найпотужніша доказова база та які є метаболічно нейтральними (й тому найкраще підходять для тривалого застосування), є метопролол, бісопролол, бетаксолол, а також небіволол і карведилол, які додатково мають судинорозширювальні властивості, саме тому найперспективніші комбінації бісопрололу з периндоприлом. Важливим моментом на користь призначення комбінованих препаратів ББ із діуретиком є те, що в їхньому складі не тіазидний діуретик, а тіазидоподібний – хлорталідон, який характеризується в 1,5-2 рази потужнішою та тривалішою дією, ніж гідрохлоротіазид [23].
Комбінації антигіпертензивних препаратів із протизапальними та метаболічними засобами
Наукові пошуки фармацевтів у галузі комбінованих препаратів тривають. Досить перспективними щодо підвищення прихильності до лікування є останні пропозиції виробників, які вивели на фармацевтичний ринок препарати, що поєднують основні антигіпертензивні засоби зі статином (табл. 9). Серед пацієнтів, які отримували фіксовану комбінацію амлодипіну з аторвастатином, прихильність до лікування була істотно вищою, ніж серед осіб, які отримували окремо таблетовані форми обох препаратів [24]. Однак слід пам’ятати, що ці фіксовані комбінації містять невеликі дози статинів, рекомендовані для пацієнтів із нормальним або незначно підвищеним холестерином у крові та без ознак ішемічної хвороби серця. Запропоновані також трикомпонентні фіксовані комбінації (ІАПФ + БКК + статин, ІАПФ + статин + АСК).
Фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів другого ряду
Фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів другого ряду (табл. 10) колись були широко представлені на фармацевтичному ринку, проте нині поступилися комбінаціям препаратів першого ряду, оскільки їх ефективність не підтверджена даними доказової медицини. Основною складовою в більшості з них є похідна раувольфії – резерпін.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.