Запалення як причина кашлю та розвитку ускладнень: можливості інноваційних муколітиків

Стаття в форматі PDF

Вислів «Amor еt tussis non celatur» (лат. «Кохання та кашель не приховаєш») є актуальним не лише для закоханої людини, а й для лікаря, котрий розуміє, що кашель приховувати не лише важко, це вкрай небезпечно і для пацієнта, і для суспільства. Кашель є однією з найчастіших причин звернення до сімейного лікаря та пульмонолога. В умовах пандемій туберкульозу та коронавірусної хвороби (COVID‑19) пацієнт із кашлем миттєво стає не тільки об’єктом пильної уваги з боку оточення, але й реальною загрозою поширення інфекції.

Однією з головних причин кашлю є запальний процес у своєму гост­рому чи хронічному прояві. Розвиток кашлю або як ознаки маніфестації запальної реакції, або як захисного евакуаційного фактора чітко зумовлений еволюцією фаз запалення [1-4]. Запалення завжди починається з пошкодження тканини, комплексу обмінних, фізико-хімічних і структурно-функціональних змін, тобто з альтерації тканини, що відіграє роль пускового чинника запального процесу й поділяється на дві стадії: первинну та вторинну [3].

Первинна альтерація – ​це сукупність змін обміну речовин, фізико-­хімічних властивостей, структури та функції клітин і тканин, які виникають унаслідок прямого впливу етіологічного фактора запалення. Первинна альтерація як результат взаємодії етіологічного чинника з організмом зберігається та служить причиною запалення й після припинення цієї взаємодії [1, 3]. Реакція вторинної альтерації свого роду пролонгує дію причини запалення [3]. Якщо первинна альтерація є результатом безпосередньої дії пошкоджувального агента, то вторинна не залежить від нього та може тривати й тоді, коли цей агент уже не чинить впливу.

Суть першої фази запалення полягає в тому, що бактерії чи віруси, шкідливі фактори довкілля чи виробничого процесу призводять до місцевих змін у вигляді альтерації тканин і складових їхніх клітин, вивільнення біологічно активних речовин, серед яких ключовими компонентами балансу прогресування запалення та, відповідно, патології є інтерлейкін (ІЛ) -6 і -8 [1-4]. Ці біологічно активні сполуки здатні активувати ендотелій, нарощувати подальшу експресію адгезивних молекул, що супроводжується черговим виділенням низько­молекулярних медіаторів запалення – ​гістаміну, простагландинів, які генералізують розвиток запальної реакції (рис. 1) [4].

Рис. 1. Патогенез запального процесу [5]

Наступна фаза – ексудація – вихід рідкої частини крові, електролітів, білків і клітин через судинну стінку в запальну тканину. Основний механізм ексудації – підвищення проникності судинної стінки – зумовлений дією низки патогенетичних факторів. До них належать: руйнування судинної стінки при альтерації; округлення ендотеліальних клітин й утворення складчастості ­плазматичної ­мембрани ендотеліоцитів при скороченні цитоскелета. Судинні реакції у вогнищі запалення, що супроводжуються зміною проникності судин стінки, призводять також до міграції лейкоцитів й інших формених елементів крові за межі мікросудин [1, 3, 4]. Виникає набряк слизової, збільшується в’язкість мокротиння (рис. 1, 2). Ескалатор мукоциліарного кліренсу зупиняється (functio laesa).Виникає захисний рефлекс – кашель. ­Найбільш ­ефективним і безпечним для оточуючих способом очищення дихальних шляхів є шлях, запропонований природою, – нормальна робота війок миготливого епітелію. Oported guod natura facied et fiat («Роби згідно з велінням природи») – так казав Гіппократ, і тому в даній фазі при запальних захворюваннях нижніх дихальних шляхів домінантну роль відіграватимуть препарати, здатні регулювати фізико-хімічні властивості мокротиння й евакуаційні системи на рівні війчастого епітелію [2, 4].

Рис. 2. Миготливий епітелій у нормі та при запаленні (растрова електронна мікроскопія) [6]

Підсумком запального процесу та його завершенням є проліферація, котра включає в себе три стадії [3]: власне проліферацію, тобто розмноження клітин; синтез позаклітинних компонентів сполучної тканини – ​­колагену, еластину, протеогліканів, глікопротеїну‑1; інгібування ферментів α2-макроглобуліном, припинення руйнівних явищ, генерації вільних радикалів, пригнічення активності клітин запалення та лімфоцитів. Умови для її розвитку закладено вже в самому початку запального процесу, коли біологічно активні речовини, що виникають в осередку запалення, стимулюють розмноження місцевих ­клітинних елементів, насамперед фiброцитiв, гiстiоцитiв, клітин адвентиції, ендотелію тощо. Причому активність цих саногенетичних механізмів корелює з об’ємом первинної альтерації та первинної активації прозапальних цитокінів [1-3].

Важливо зазначити, що запалення – ​це не лише кашель, а й розвиток серйозних ускладнень: на тлі набряку слизової оболонки бронхів, надмірної кількості харкотиння та неможливості його евакуювати спостерігаються [7] бронхоспазм і колонізація дихальних шляхів патогенною флорою, наслідком чого є розвиток тяжкого бронхіту, пнев­монії, загострення хронічного бронхіту та хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).

Власне, тому при подоланні кашлю особливої уваги набуває не тільки муколітична, але й протизапальна терапія. Останнім часом спостерігається справжня «гонитва» за молекулами, що завдяки плейотропності своїх ефектів мають кілька точок прикладання до патологічного процесу.

На думку світової медичної спільноти, гордістю серед таких сполук є молекула ердостеїну, що належить до фармакотерапевтичної групи муколітиків (код АТХ R05CB15), але має дві точки прикладання – ​кашель і запалення [8, 9]. Оригінальний ердостеїн, відомий під брендовою назвою ­Ермуцин (реєстраційне посвідчення: UA/14088/01/01), виробляється італійською компанією Еdmond Pharma, котра входить до складу Recipharm Group (Швеція), та представлений у більш ніж 40 країнах [10].

Показаннями до використання ­Ермуцину є стани, що потребують зменшення в’язкості та полегшення ­відхаркування бронхіального секрету при лікуванні гострих і хронічних захворювань верхніх і нижніх дихальних шляхів: бронхіт, риніт, синусит, ларинго­фарингіт, загострення хронічного бронхіту, ХОЗЛ, гіперсекреторна («волога») бронхіальна астма, бронхоектатична хвороба [8]. Препарат показаний як супутня терапія з антибіотиками при бактеріальних інфекціях дихальних шляхів і для профілактики рецидивних епізодів інфекцій та ускладнень після хірургічних втручань, таких як пневмонія чи ателектаз легень [8].

Муколітичний ефект реалізується завдяки руйнуванню дисульфідних містків, які зв’язують волокна гліко­протеїнів, унаслідок чого зменшуються еластичність і в’язкість слизу. Метаболіти ердостеїну сприяють очищенню дихальних шляхів від сек­рету та підвищують ефективність муко­циліарного механізму евакуації слизових і слизово-­гнійних виділень із верхніх і нижніх дихальних шляхів. Проте цей інноваційний муколітик на особливу увагу заслуговує, власне, через яскраво виражений додатковий  плюс – вплив на каскад запального процесу (рис. 3).

Рис. 3. Механізм дії ердостеїну [8, 9, 14, 17]

Із метою впливу на запалення при патології органів дихання застосовуються такі лікарські засоби, як інгаляційні кортикостероїди (ІКС) [11, 12], зокрема як базова терапія в пацієнтів із бронхіальною астмою та ХОЗЛ. Під впливом ІКС зменшується вміст прозапальних клітин у тканинах легень, а також рівень основних медіаторів запалення та прозапальних цитокінів. Окрім того, ці препарати демонструють антиоксидантну дію. Зважаючи на зниження сприйняття ІКС під впливом оксидативного стресу, характерного для ХОЗЛ, ці засоби призначають у високих добових дозах.

Одним із механізмів протизапальної дії кортикостероїдів є здатність стимулювати синтез білка, кот­рий блокує активність фосфоліпази А2, що сприяє зменшенню утворення простагландинів, тромбоксану та лейкотрієнів. Інгібу­вальну дію на активність фосфо­ліпази А2, але відмінним від стероїдів шляхом – ​блокуючи транс­порт іонів Са²⁺, що необхідні для активації фосфоліпази, чинить фенспірид – ​проти­запальний засіб нестероїдної природи. Препарат має виражену проти­запальну дію за рахунок зниження вмісту прозапальних клітин і цитокінів. Фенспірид має здатність нормалізувати бронхіальну секрецію та мукоциліарний кліренс, зменшувати набряк слизової оболонки при запаленні, довів свою клінічну ефективність при лікуванні гострого бронхіту та як базисна терапія ХОЗЛ [11, 12]. Але 2019 р. фенспірид був заборонений через вплив на подовження інтервалу QT [13].
­

Ермуцин має доведену проти­запальну дію та демонструє відмінний профіль безпеки: навіть у разі тривалого прийому протягом 12 міс частка пацієнтів, які мали побічні ефекти, не відрізнялася від такої в групі плацебо [14]. Протизапальна дія препарату in vitro та in vivo ґрунтується на пригніченні синтезу ІЛ‑6 та ІЛ‑8 [8, 9, 15], які є ключовими цитокінами, що беруть безпосередню участь у формуванні нейтрофільного запального процесу в бронхіальному дереві та легеневій паренхімі [3, 4, 16]. Вони синтезуються різними імунокомпетентними клітинами у відповідь на вторгнення в організм патогенів, таких як віруси, бактерії, токсини, котрі є потенційними агентами, що спричиняють гострі запальні захворювання чи загострення хронічних запальних захворювань дихальних шляхів. ІЛ‑6 синтезується Т- і В‑лімфоцитами, макрофагами й іншими клітинами та є не тільки маркером запалення дихальних шляхів, а й ­предиктором ­потенційного ­ушкодження альвеолярного епітелію, що призводить до ремоделювання бронхіального дерева та втрати еластичності легеневої тканини [1-4].

Продуцентами ІЛ‑8 є лімфоцити, нейтрофільні гранулоцити, різні ­епітеліальні клітини, фібробласти, гепатоцити, проте найперше – ​моноцити/макрофаги й ендотеліоцити [1, 3, 4]. Основна роль ІЛ‑8 полягає в хемотаксичному й активувальному впливі на нейтрофіли [18], у посиленні міграції фагоцитів у вогнище пошкодження (легеневу паренхіму, слизову оболонку бронхів) та активації ними синтезу молекул адгезії. Цей факт є дуже важливим, оскільки при бронхіті, в тому числі хронічному, пневмонії, ХОЗЛ саме нейтрофіли відіграють ключову роль у виникненні запального процесу в locus morbi, на відміну від еози­нофільного запального процесу, що домінує при бронхіальній астмі [3, 4]. Із підвищенням продукції IЛ‑6 та ІЛ‑8 пов’язують процеси ­ремоделювання бронхів і розвиток незворотної бронхо­обструкції, що є фундаментом для прогресування ХОЗЛ [3, 16].

Вплив ­Ермуцину на інгібування синтезу IЛ‑6 та ІЛ‑8 є особливо важливим у разі ХОЗЛ, оскільки для цієї патології характерне постійне підвищення продукції зазначених прозапальних трансмітерів, навіть у період ремісії захворювання [3], а їх блокування, безумовно, зменшує ­інтенсивність ­запального процесу та пов’язаних із ним ускладнень [8, 9].

Окрім того, ердостеїн перешкоджає інгібуванню тютюновим димом α1-анти­трипсину та гранулоцитів, запобігаючи ураженням, які спричиняє смог або куріння; збільшує рівень IgA в дихальних шляхах у пацієнтів із ХОЗЛ [8, 15]. Відомо, що молекула ердостеїну діє також як акцептор вільних радикалів кисню, запобігаючи їх локальному утворенню, та значно зменшує рівень 8-ізопростану як маркера перекисного окислення ліпідів [8, 15].

Поєднання муколітичної та проти­запальної дії реалізується в низці ­особливо цінних для практичних лікарів ефектів. Завдяки тому, що препарат впливає не тільки на кашель, але й на його причину – ​запалення, робота мукоциліарного епітелію відновлюється вже на 3-й день лікування, а кашель стає нечастим, м’яким, минає швидше (рис. 4).

Рис. 4. Вплив ердостеїну на швидкість мукоциліарного транспорту [9, 21]

Як переконливо доводить мета­аналіз за участю 1748 пацієнтів (рис. 5), ердостеїн достовірно (на відміну від ацетилцистеїну) зменшує ризик ускладнень і госпіталізації при загостреннях ХОЗЛ, що є виявом поєднання муколітичного та проти­запального ефектів [8, 9, 17]. На цьому варто наголосити, оскільки госпіталізація завжди зумовлює збільшення не тільки фінансового навантаження, а й ризику летальності [8, 19].

Рис. 5. Порівняльна характеристика впливу ердостеїну й ацетилцистеїну на ризик госпіталізації пацієнтів із загостренням ХОЗЛ [17]

У досліджені RESTORE доведено вплив ердостеїну на частоту та тривалість загострень ХОЗЛ. Отримані результати дали змогу включити ердостеїн у міжнародні (GOLD, 2019) та національні (адаптована клінічна настанова, заснована на доказах) протоколи лікування ХОЗЛ [19, 20]. RESTORE [14] є проспективним рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням, до якого залучили 467 пацієнтів із ХОЗЛ віком 40-80 років. Ступінь тяжкості захворювання визначено приблизно порівно як GOLD II (помірний) і GOLD III (тяжкий). Базова терапія була такою: 60% пацієнтів приймали інгаляційний М‑холінолітик пролонгованої дії, тоді як 40% використовували комбіноване лікування пролонгованим ­β2-адрено­міметиком з ІКС. Учасники отримували додатково до базової терапії 300 мг ердостеїну 2 рази на день або плацебо впродовж 12 міс. Капсули ердостеїну та плацебо було виготовлено компанією Edmond Pharma ­(Італія). Основною кінцевою точкою дослідження була кількість загострень.

При лікуванні ердостеїном спостерігалося (табл.) зниження частоти всіх загострень на 19,4% (0,91 проти 1,13 загострення на пацієнто^‑1-рік^‑1 для ердостеїну та плацебо відповідно; p=0,01), а помірних загострень – ​на 57,1% (0,23 проти 0,54 загострення на пацієнто^‑1-­рік^‑1 для ердостеїну та плацебо відповідно; співвідношення ризиків 0,429; р=0,002) [14]. Важливо, що зменшення частоти загострень не залежало від того, чи використовували пацієнти ІКС. Найімовірніше, це можна пояснити плейотропними ефектами ердостеїну, а саме протизапальною дією.

­

Ермуцин добре комбінується з антибіотиками. Ця молекула здатна знижувати адгезивну здатність грампозитивних і грамнегативних бактерій до епітелію дихальних шляхів, що зменшує їх бактеріальну колонізацію та ризик бактеріальної суперінфекції [8]. Антибіотик впливає на етіологію запалення, знищуючи бактерії, а ердостеїн – ​на його патогенез за рахунок блокади медіаторів запалення та модифікації евакуації слизу з дихальних шляхів. До того ж ердостеїн підвищує концентрацію амоксициліну в бронхіальному секреті [8]. Отже, ­клінічний ефект ­комбінації антибіотика й ­Ермуцину буде вищим, аніж у разі монотерапії антибіотиком (рис. 6) [9].

Рис. 6. Вплив комбінованої терапії Ермуцин + антибіотик і монотерапії антибіотиком на динаміку клінічних симптомів у разі загострення ХОЗЛ [9]

В умовах пандемії коронавірусу окремо потрібно зауважити, що ефекти регуляції цитокінового каскаду завдяки інгібуванню синтезу IЛ‑6 та ІЛ‑8 і перекисного окислення ліпідів, потенціювання антибіотикотерапії [8] надають можливості використання муколітика ердостеїну при СOVID‑19 і вторинних бактеріальних ускладненнях із боку органів дихання.

З огляду на вищезазначені факти можна констатувати, що ­Ермуцин має низку цінних для лікарів переваг перед іншими муколітиками. На відміну від ацетилцистеїну, його можна приймати разом з антибіотиками. Приймаючи ацетилцистеїн, згідно з інструкцією, необхідно дотримуватися 2-годинного інтервалу. Якщо це правило порушується, то мають місце відразу дві невдачі: не спрацьовує муколітик та інактивується антибіотик. Зважаючи на низький рівень дисципліни хворих, такий розвиток подій є цілком імовірним. Окрім того, ердостеїн порівняно з ацетилцистеїном достовірно зменшує ризик госпіталізації пацієнтів із тяжким бронхітом.

На відміну від амброксолу, ­Ермуцин включений у протоколи GOLD (2019) і національні адаптовані клінічні настанови з лікування ХОЗЛ. Той факт, що ­Ермуцин рекомендовано для лікування такого тяжкого захворювання, як ХОЗЛ, у ролі базової терапії поряд із бронхолітиками й ІКС, безперечно, свідчить про його високу клінічну ефективність.

Порівнюючи ­Ермуцин із генеричними засобами, слід зазначити, що генерик і оригінальний препарат явно відрізняються один від одного й однакова назва субстанції ще не гарантує однаковий клінічний ефект. Відмінності між генериком і оригінальним препаратом спостерігаються ще на етапі створення. Процес створення оригінального засобу тривалий і дорогий – ​від синтезу молекули до кількох етапів доклінічних і клінічних досліджень, після котрих препарат проходить реєстрацію. Дослідження оригінального лікарського засобу з дотриманням правил GCP тривають і після реєстрації.

У процесі створення генериків відсутні три етапи клінічних досліджень, перед реєстрацією проводиться тільки дослідження біоеквівалентності. До того ж допускається різниця у 20% щодо швидкості та ступеня всмоктування між оригінальним препаратом і генериком при проведенні аналізу біоеквівалентності. Отже, наявність останньої – ​лише припущення, що генерик виявиться таким самим, як і оригінальний засіб, а це не гарантує терапевтичної еквівалентності та безпеки препарату [12]. Призначаючи ­Ермуцин, лікар може бути впевнений у тому, що заявлений ефект буде досягнутий, тому що рекомендує оригінальний препарат, саме той, з яким проводилися клінічні дослідження [10].

Для лікування кашлю при гострих інфекціях нижніх дихальних шляхів, загостреннях ХОЗЛ і хронічного бронхіту ­Ермуцин призначається по 1 капсулі (300 мг) 2 рази на день до 10 днів [8], а для запобігання загостренням у пацієнтів із ХОЗЛ – ​по 1 капсулі (300 мг) 2 рази на день протягом 12 міс [14].

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.