22 липня, 2020
Рекомендації NCCN для підвищення обізнаності хворих на меланому
Національна онкологічна мережа США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) розробила рекомендації для пацієнтів з меланомою у форматі брошури, у якій хворий може знайти відповіді на найпоширеніші запитання. Основною метою проєкту є покращення догляду за онкологічними пацієнтами та забезпечення високого рівня якості їх життя. Ці рекомендації базуються на практичних настановах NCCN та містять найактуальнішу інформацію, яка відповідає останнім оновленим даним. Брошура складається з шести розділів, у яких описано основні характеристики меланоми, сучасні методи діагностики, принципи стадіювання захворювання, види лікування меланоми, доступні терапевтичні опції, а також поради, що допоможуть обрати оптимальне лікування у кожному конкретному випадку. Пропонуємо читачам ознайомитися з фрагментами цих рекомендацій для пацієнтів з меланомою, які стосуються доступних методів лікування захворювання та алгоритму ведення хворих із метастатичною меланомою.
Хірургічне лікування меланоми
Як правило, початковим етапом ведення пацієнта з меланомою шкіри є хірургічне лікування. Майже у всіх випадках після проведення біопсії шкіри проводиться оперативне втручання. Для меланоми з низьким ризиком поширення патологічного процесу оперативне втручання з видаленням первинної пухлини може бути єдиним методом лікування. При меланомі проводять різні види операцій, проте основними методами хірургічного лікування є широке висічення пухлини шкіри та дисекція лімфатичних вузлів.
Широке висічення передбачає видалення первинної пухлини та навколишніх тканин, які оточують новоутворення (хірургічний край). Навіть у разі коли після діагностичної біопсії було видалено первинну пухлину, проводиться більш широке висічення для видалення сусідніх лімфатичних проток. Відстань від краю пухлини до лінії висічення зазвичай залежить від глибини ураження. Після операції патоморфолог вивчає тканини хірургічного краю: у разі виявлення ракових клітин може знадобитися подальше лікування.
Залежно від характеристик первинної пухлини існує ризик мікроскопічного поширення ракових клітин у регіонарні лімфатичні вузли. Таке ураження неможливо виявити за допомогою візуалізаційних методів дослідження. При високому ризику мікроскопічного поширення онколог може рекомендувати проведення додаткового обстеження – біопсію сторожового лімфатичного вузла.
У разі підтвердження поширення ракових клітин лімфатичним басейном проводиться дисекція усіх лімфатичних вузлів лімфатичного басейну.
Проте більшість пацієнтів з меланомою отримують комбіноване лікування із застосуванням кількох методів.
Імунотерапія
Імунотерапія (біологічна терапія) – це вид лікування, спрямований на підвищення активності імунної системи, завдяки чому покращується спроможність власної імунної системи виявляти та знищувати ракові клітини. Імунотерапія може використовуватися як ад’ювантне лікування після оперативного втручання або ж як основне лікування, якщо неможливо видалити пухлину хірургічним методом.
Пембролізумаб і ніволумаб – це два найновіших імунотерапевтичних засоби класу інгібіторів PD‑1, які схвалені для лікування меланоми. PD‑1, або білок програмованої клітинної смерті 1, – це білок, який міститься у Т-клітинах і перешкоджає їм атакувати інші клітини людського організму. Пембролізумаб і ніволумаб блокують PD‑1, тим самим підсилюють імунну реакцію проти злоякісних клітин меланоми. Ад’ювантна терапія інгібіторами PD‑1 дає змогу запобігти рецидиву захворювання після проведеного оперативного лікування у пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів.
Іпілімумаб – це моноклональне антитіло, яке використовується для системної терапії меланоми. Високі дози препарату можуть призначатися для ад’ювантної терапії після хірургічного видалення пухлини з лімфатичними вузлами. Такий вид терапії є допоміжним і спрямований на знищення усіх залишкових ракових клітин в організмі після хірургічного видалення пухлини. Нижчі дози іпілімумабу можуть використовуватися у випадках, коли неможливо видалити пухлину хірургічних шляхом, дисемінації процесу з формуванням віддалених вогнищ. Зазвичай препарат комбінують з іншими інгібіторами PD‑1 для покращення імунної реакції при запущених формах меланоми.
Тривалий час для системної терапії меланоми використовують інтерферон-α та інтерлейкін‑2 (ІЛ‑2) – цитокіни, котрі стимулюють імунну систему. Цитокіни – це речовини, які в нормі присутні в організмі людини та забезпечують природний захист від інфекційних захворювань. Для лікування меланоми застосовують штучно синтезовані цитокіни у значно вищій концентрації, ніж вони продукуються організмом людини. Проте високі дози цих препаратів спричиняють серйозні побічні ефекти. Користь такого лікування не завжди переважає можливу шкоду, тому лікарі часто відмовляються від використання інтерферону-α та ІЛ‑2 для лікування меланоми. Ці препарати також можуть застосовуватися для місцевого лікування раку.
Новим видом терапії меланоми є талімоген лагерпарепвек (T-VEC) – лабораторно створений вірус, який здатний інфікувати та знищувати ракові клітини. Засіб вводять лише у метастатичні вогнища, а не в первинну пухлину. Крім прямої руйнівної дії, T-VEC активує власну імунну систему для пошуку та атакування ракових клітин у зоні введення та у віддалених місцях.
Для місцевого лікування раку також застосовують БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin) та крем іміквімод.
Таргетна терапія
Дія таргетних препаратів спрямована на специфічні та унікальні особливості конкретної пухлини, зокрема гени. За останні 6 років Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) схвалило 4 таргетних препарати для лікування метастатичної нерезектабельної меланоми: вемурафеніб, дабрафеніб, траметиніб і кобіметиніб. Усі ці препарати діють на пухлини, які мають мутацію гена BRAF, тому вони ефективні лише у пацієнтів з позитивним BRAF-статусом. Поєднання інгібіторів BRAF (вемурафеніб або дабрафеніб) та інгібіторів МЕК (траметиніб або кобіметиніб) є більш ефективним, ніж використання окремого препарату, тому зазвичай інгібітори BRAF та MEK застосовують одночасно. Застосування дабрафенібу та траметинібу як ад’ювантної терапії може запобігти рецидиву після операції у пацієнтів із ураженням лімфатичних вузлів.
Іматиніб – це препарат для таргетної терапії, спрямований на пухлини, які мають пошкоджений ген c-kit, але ця мутація зустрічається рідше, ніж мутація гена BRAF.
До потенційних методів лікування меланоми шкіри, який перебуває на етапі клінічних випробувань, належить застосування вакцини.
Хіміотерапія
Хіміотерапія – це вид лікування раку, при якому дія препаратів спрямована на руйнування клітин, котрі швидко діляться (як ракові, так і нормальні). Враховуючи різний механізм дії хіміотерапевтичних засобів, для лікування більшості онкологічних пацієнтів використовують комбіновані схеми. Хіміотерапія може бути системною та місцевою, проте вона не є такою ефективною, як сучасні методи імуно- та таргетної терапії. Метою застосування хіміопрепаратів як паліативної допомоги є стабілізація пухлини, коли інші методи лікування неефективні.
Променева терапія
Променева терапія (ПТ) використовує пучок променів високої енергії для руйнування або запобігання появі нових ракових клітин шляхом пошкодження їх генетичного матеріалу. ПТ майже ніколи не застосовують для лікування первинної меланоми, проте вона може бути ефективною для профілактики локального рецидиву після хірургічного видалення уражених лімфатичних вузлів. Однак з появою сучасніших методів лікування запущеної меланоми ПТ застосовується все рідше.
Найчастіше ПТ використовують у складі паліативної допомоги. Метою такого лікування є зменшення вираженості симптомів, таких як біль, особливо при поширені меланоми у кістки. При метастазах у головному мозку може використовуватися стереотаксична радіохірургія (високодозове опромінення, спрямоване на дуже специфічну та невелику ділянку) або опромінення усього головного мозку.
У відібраних пацієнтів з десмопластичною меланомою ад’ювантна ПТ може застосовуватися на ділянку навколо первинної пухлини після операції з широкого висічення меланоми за наявності таких факторів: десмопластична меланома, видалена з вузьким хірургічним краєм, локальний рецидив або екстенсивний нейротропізм (периневральна інвазія).
Ад’ювантну ПТ також іноді можна застосовувати при регіонарній меланомі, якщо є імовірність рецидиву раку в ділянки видалених регіонарних лімфатичних вузлів (ділянки вузлових басейнів). Ад’ювантну ПТ можна розглядати як можливий варіант лікування для відібраної групи пацієнтів після операції на лімфатичному вузлі, виходячи з певних особливостей метастазів у лімфатичному вузлі.
У розділі 5 рекомендацій NCCN для пацієнтів представлений алгоритм ведення хворих із різними стадіями меланоми, можливі терапевтичні опції залежно від стадії патологічного процесу. Ця інформація подана у зручному для сприйняття форматі, що дозволяє пацієнту бути обізнаним стосовно сучасних і доступних методів лікування.
Метастатична меланома
Наступні рекомендації стосуються діагностики та лікування меланоми з віддаленими метастазами при першому виявленні (меланома IV стадії), також рецидивом віддалених метастазів.
Діагностика. Першим кроком ведення пацієнта є підтвердження хоча б одного метастатичного вогнища за допомогою біопсії (тонкоголкової аспіраційної, інцизійної, ексцизійної, core-біопсії). Якщо пацієнт розглядає можливість участі у клінічному дослідженні чи проведення таргетного лікування, лікар також може запропонувати взяття іншого зразка матеріалу для генетичного тестування. Також рекомендоване визначення рівня лактатдегідрогенази (для оцінювання прогнозу захворювання). Лікар може призначити інші лабораторні та генетичні тести, зокрема для визначення мутації гена BRAF. Візуалізаційні методи обстеження рекомендуються для базового стадіювання, оцінювання специфічних симптомів та ознак захворювання. Візуалізаційні методи дослідження включають комп’ютерну томографію органів грудної клітки, черевної порожнини й таза, позитронну емісійну та/або магнітно-резонансну томографію головного мозку.
Лікування. Доступні терапевтичні опції залежать від того, чи можна повністю видалити пухлину хірургічним шляхом. При обмеженій (резектабельній) метастатичній хворобі (МХ) виявляють одне або декілька метастатичних вогнищ, які можна видалити хірургічним шляхом. При поширеній (нерезектабельній) МХ патологічний процес поширюється по організму із формуванням багатьох вогнищ. У разі обмеженої МХ першою опцією є хірургічне видалення пухлинних вогнищ, якщо це можливо. Подальша тактика залежить від того, чи вдалося повністю видалити пухлину. За відсутності ознак хвороби переходять на етап спостереження або прийом ніволумабу. Якщо проведення оперативного втручання неможливе, пацієнт отримує системну терапію.
Після визначеного періоду спостереження чи системної терапії проводять візуалізаційні обстеження для виявлення нових метастатичних вогнищ. За відсутності інших метастазів можливе хірургічне видалення віддаленої пухлини. При виявленні інших метастатичних вогнищ проводиться терапія, як при поширеній МХ. Якщо після системного лікування візуалізаційні тести не показали інших метастатичних вогнищ, можливе хірургічне видалення пухлини. Якщо у ході операції вдалося повністю видалити пухлину, пацієнт знову ж таки переходить на етап спостереження або прийом ніволумабу. Інакше пацієнту призначають системне лікування, як при поширеній МХ.
При виявленні метастазу у головному мозку для запобігання серйозним наслідкам призначають терапію, спрямовану на цю локалізацію патологічного вогнища. Вона може включати хірургічне лікування та/або ПТ. Після впливу на метастази у головному мозку можна перейти до основної лінії терапії поширеної МХ. Є 4 напрями лікування поширеної МХ: системна терапія, місцева імунотерапія у вигляді ін’єкцій T-VEC у метастатичні вогнища, паліативне оперативне лікування та/або ПТ для полегшення симптомів, підтримувальна та паліативна терапія.
Подальші діагностичні тести після проведеного лікування проводять для контролю рецидиву чи поширення раку. Рекомендований щорічний огляд усього шкірного покриву. Також важливо регулярно проводити самообстеження шкіри та лімфатичних вузлів і проходити профілактичні огляди. Візуалізаційні методи обстеження (комп’ютерна томографія органів грудної клітки, черевної порожнини, таза, магнітно-резонансна томографія головного мозку, позитронна емісійна томографія, для виявлення поширення раку у легені можлива рентгенографія органів грудної клітки) призначаються для контролю специфічних симптомів чи ознак раку, скринінгу рецидиву чи метастазування раку за відсутності симптомів. Частота використання візуалізаційних досліджень залежить від початкової стадії меланоми чи об’єму МХ (проводяться через кожні 3-12 міс). Тривалість візуалізаційного моніторингу становить 3-5 років після лікування. Якщо протягом цього періоду не було рецидивів захворювання та симптомів раку, подальше проведення рутинних інструментальних обстежень не рекомендоване. Рутинне дослідження крові у таких пацієнтів не рекомендоване.
Системна імунотерапія при метастатичній нерезектабельній меланомі може проводитися в режимі монотерапії чи комбінованої терапії (табл.).
Коли досягнення відповіді на лікування одним імунотерапевтичним препаратом потребує багато часу, перевагу можна надавати таргетній терапії (зокрема за наявності симптомів чи швидкого прогресування хвороби, погіршення стану пацієнта).
Імуно- й таргетна терапія спричиняють виникнення різних побічних ефектів. При виборі схеми лікування у кожному конкретному випадку лікар враховує багато факторів: загальний стан здоров’я, історію хвороби, поточні проблеми зі здоров’ям, прийом інших лікарських засобів, здатність приймати препарати відповідно до інструкції.
Після призначення системної терапії лікар проводить моніторинг її ефективності. Про прогресування раку свідчать подальший ріст і поширення пухлини, погіршення стану пацієнта. Максимальною реакцією на терапію вважається припинення росту пухлини чи покращення стану пацієнта.
У разі відсутності відповіді на першу лінію терапії або прогресування захворювання рекомендований перехід на другу лінію терапії.
Якщо хвороба прогресує незабаром після завершення першої лінії терапії, хворому можуть бути призначені інші лікарські засоби. У разі активації хвороби через 3 міс після завершення першої лінії терапії хворому можна призначати той самий препарат, що й раніше. Імунотерапія може проводитися в режимі монотерапії або комбінованої терапії. За наявності мутації BRAF можна призначати таргетну терапію дабрафеніб + траметиніб, вемурафеніб + кобіметиніб. При меланомі з мутацією гена c-kit призначають іматиніб.
За тяжкого стану пацієнта, що унеможливлює виконання щоденних справ, рекомендоване призначення адекватної підтримувальної допомоги, спрямованої на полегшення симптомів, спричинених самою пухлиною або побічною дією лікарських препаратів. Метою такої допомоги є покращення якості життя пацієнта, а не безпосереднє лікування раку.
Експерти NCCN також рекомендують брати участь у клінічних дослідженнях при будь-якій стадії захворювання.
На основі матеріалів National Comprehensive Cancer Network, Inc. Based on the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Melanoma (Version 1.2018).
Підготувала Ілона Цюпа
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.