24 липня, 2020
Профілактика інвазивних грибкових захворювань у дітей з онкогематологічною патологією
Діти зі злоякісними гематологічними захворюваннями, а також ті, котрі перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), належать до групи високого ризику інфікування широким спектром збудників через їх імуноскомпрометований статус. Зокрема, тяжка нейтропенія чи ураження Т-клітин крові є предикторами активації умовно-патогенної флори та розвитку інвазивних грибкових захворювань (ІГЗ). Останніми десятиліттями основними збудниками ІГЗ були дріжджові гриби, такі як Candida spp., а також Aspergillus spp. та представники родини Mucorales (Zaoutis et al., 2005; Steinbach et al., 2012; Wattier et al., 2015; Pana et al., 2017). ІГЗ пов’язані з високим рівнем захворюваності та смертності. Разом зі значним прогресом у лікуванні раку, підтримувальній терапії дітей після хіміотерапії чи ТГСК істотно збільшилася кількість пацієнтів, які мають високий ризик розвитку ІГЗ (Hale et al., 2010).
Збудники ІГЗ мають здатність до гематогенної дисемінації та формування віддалених вогнищ інфекції. Пацієнтів із тяжким імунодефіцитом і дисемінованим ІГЗ лікувати вкрай складно. Тому своєчасне виявлення та лікування ІГЗ мають велике значення для зниження захворюваності та покращення виживаності таких пацієнтів.
Епідеміологія ІГЗ
Незважаючи на низьку частоту виявлення ІГЗ у хворих на гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), грибкові збудники мають неабияке значення у смертності дітей, пов’язаній з інфекцією: за деякими даними вона сягає 20% (O’Connor et al., 2014). Частота ІГЗ у пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) є вищою і становить приблизно 12-20% (Sung et al., 2007a; Johnston et al., 2013), а частка ІГЗ у структурі смертності, пов’язаної з інфекцією, сягає 60% (Sung et al., 2007a).
У більшості досліджень щодо алогенної ТГСК виявлено, що частота ІГЗ у таких хворих коливається в межах 12-16% (Hovi et al., 2000; Dvorak et al., 2005; Hol et al., 2014; Simms-Waldrip et al., 2015; Gomez et al., 2018). Більшість випадків ІГЗ (42-54%) фіксують протягом перших 30 днів після ТГСК. Інші епізоди ІГЗ виявляють через >100 днів після ТГСК, коли у пацієнта розвивається хвороба трансплантат проти хазяїна з дисфункцією Т-клітин (Hovi et al., 2000; Castagnola et al., 2006; Cesaro et al., 2017; Hazar et al., 2019).
Клінічні прояви ІГЗ
ІГЗ слід запідозрити у будь-якої імуноскомпрометованої дитини з тривалою лихоманкою (Musial et al., 1988; Mor et al., 2011). Для пацієнтів з ІГЗ характерна персистуюча лихоманка, незважаючи на застосування антибактеріальних препаратів широкого спектра дії. Клінічна картина ІГЗ є поліморфною та залежить як від особливостей організму, так і від способу інфікування (рис.).
Інвазивний кандидоз
Інвазивний кандидоз слід розглядати як можливий діагноз у всіх імуноскомпрометованих дітей з лихоманкою чи підозрою на наявність сепсису (King et al., 2017). Як правило, під інвазивним кандидозом розуміють три патологічних стани: кандидемія, фунгемія з дисемінацією та гепатолієнальний кандидоз. Найчастіше інвазивний кандидоз виявляють шляхом посіву крові (Steinbach et al., 2012). У хворих із нейтропенією гриби потрапляють у кровоносне русло через дисфункцію слизового бар’єра шлунково-кишкового тракту (ШКТ; Nucci, Anaissie, 2001). Також можливе інфікування через центральний венозний катетер. На відміну від цвілевих грибів, для Candida spp. не характерний інгаляційний шлях зараження з ураженням дихальних шляхів. Проте можлива колонізація верхніх дихальних шляхів Candida spp., тому їх часто виявляють у мокротинні та у нижніх дихальних шляхах. При дисемінації грибкової інфекції можливе ураження будь-якого органа (головного мозку, очей, легень, печінки, селезінки, нирок). При поширенні Candida spp. можливий розвиток менінгіту, менінгоенцефаліту, формування абсцесів у головному мозку. Ураження центральної нервової системи може проявлятися головним болем, психічними розладами, судомами (McCarthy et al., 2017). Кандидоз очей супроводжується розвитком хоріоретиніту або ендофтальміту, що може призвести до втрати зору (Fierro et al., 2013). Згідно з останніми рекомендаціями Інституту інфекційних захворювань США (IDSA), усім пацієнтам з кандидемією слід проводити обстеження очей. Імуноскомпрометовані хворі мають вищий ризик дисемінації грибкової інфекції, тому вони мають проходити обстеження на наявність віддалених вогнищ інфекції. Пацієнти з дисемінованим кандидозом потребують більш тривалого лікування, ніж з кандидемією (Pappas et al., 2016). Гепатолієнальний кандидоз (хронічний дисемінований кандидоз) характеризується вогнищевим ураженням печінки та селезінки, проявляється тривалою лихоманкою навіть після нормалізації рівня нейтрофілів крові (Rammaert et al., 2012). Часто у культурі крові таких пацієнтів не виявляють жодних патологічних змін та інших проявів гострого захворювання, а діагноз встановлюють на основі висновку рентгенографічного дослідження.
Інвазивний аспергільоз
Найпоширенішим шляхом зараження аспергілами є інгаляційний, відповідно, основна локалізація грибкової інфекції – дихальні шляхи (Musial et al., 1988). При інвазивному аспергільозі (ІА) можуть уражатися як верхні, так і нижні дихальні шляхи. Ураження легень може супроводжуватися такими неспецифічними симптомами, як кашель, задишка, біль у грудях, або ж мати безсимптомний перебіг. В останньому випадку захворювання може бути виявлено випадково при використанні візуалізаційних методів (Burgos et al., 2008; King et al., 2017). Риносинусит при ІА може проявлятися болем у ділянці обличчя, онімінням, набряком, болем очей (нагадує періорбітальний целюліт).
Ще однією поширеною локалізацією первинної інфекції при ІА є шкіра. Часто в анамнезі таких пацієнтів виявляють травму чи наявність оклюзійної пов’язки на місці інфікування (Smith et al., 2018). Зазвичай шкірний аспергільоз проявляється поодинокими геморагічними або некротичними виразками, хоча можливі й інші клінічні ознаки інфекції. Особливістю Aspergillus spp. є ангіоінвазія, яка згодом призводить до дисемінації патологічного процесу. У дітей з порушенням імунітету можливе поширення інфекції у головний мозок і розвиток абсцесів, менінгоенцефаліту, васкуліту. При дисемінованому ІА можуть уражатися очі, ШКТ, клапани серця, печінка, нирки та кістки. Дифузне ураження шкіри також може свідчити про дисемінацію інфекції (Muller et al., 2002).
Мукормікоз
Клінічна картина мукормікозу дуже схожа до такої аспергільозу, тому на практиці їх рідко розрізняють (Groll et al., 2014). Найчастіше захворювання проявляється ураженням легень, розвитком риносинуситу, хоча зустрічаються і шкірні прояви. Мукормікоз ШКТ проявляється збільшенням розмірів органів черевної порожнини. При дисемінованому процесі клінічна картина варіює залежно від залучених органів.
Діти, які належать до групи ризику ІГЗ
Діти, які отримують протипухлинне лікування або перенесли ТГСК, належать до групи високого ризику розвитку ІГЗ. Підвищена чутливість до грибкової інфекції зумовлена порушенням природних захисних бар’єрів, розладом клітинного імунітету внаслідок глибокої та стійкої нейтропенії (табл. 1) [29, 30]. Дітям, які мають ризик розвитку ІГЗ >10% (табл. 2), рекомендована профілактика ІГЗ [29, 31, 32]. При виборі стратегії профілактики враховують такі фактори: локальна епідеміологія, наявність супутнього захворювання чи проведення специфічного лікування. З появою нових методів лікування раку, таких як застосування інгібіторів тирозинкінази, імунотерапія, кількість пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку ІГЗ збільшилася [34].
Гострий лейкоз
Діти з гострим лейкозом високого ризику зазнають глибокої та тривалої імуносупресії, особливо мієлосупресії, що зумовлює високий ризик розвитку інфекції, спричиненої умовно-патогенною флорою (Castagnola et al., 2006; Sung et al., 2009). Так, тяжка нейтропенія перед початком хіміотерапії асоційована з ІГЗ (Fisher et al., 2018). У ході багатоцентрового ретроспективного дослідження виявлено, що діти з ГМЛ та абсолютною кількістю нейтрофілів ≤500 клітин/мкл перед початком хіміотерапії мають у 3 рази вищий ризик виникнення ІГЗ. Тривала нейтропенія також пов’язана з вищим ризиком розвитку ІГЗ (Johnston et al., 2013).
Алогенна ТГСК
У реципієнтів гемопоетичних стовбурових клітин спостерігають кілька етапів дисфункції імунної системи, які пов’язані з ризиком розвитку ІГЗ: до приживлення субстрату, після приживлення субстрату та хвороба трансплантата проти хазяїна (ХТПХ). На ризик розвитку ІГЗ також впливають фактори, пов’язані з реципієнтом, та застосування лікарських засобів під час проведення ТГСК.
- Етап до приживлення субстрату. Основним фактором ризику виникнення ІГЗ на цьому етапі є тривала та глибока нейтропенія. Очікувана тривалість нейтропенії після проведення кондиціонування залежить від ряду факторів, включаючи джерело та дозу стовбурових клітин.
- Етап після приживлення субстрату. Ризик розвитку ІГЗ пов’язаний із дисфункцією Т-клітинної ланки імунітету, що спостерігається протягом кількох місяців після ТГСК. Такі пацієнти часто отримують імуносупресивну терапію (з метою профілактики ХТПХ) або зазнають виснаження алотрансплантатів, що у свою чергу можуть пролонгувати Т-клітинну дисфункцію.
- ХТПХ. Ризик виникнення ІГЗ пов’язаний з Т-клітинною дисфункцією та потребою проведення імуносупресивної терапії (Barnes, Marr, 2007).
До факторів ризику розвитку ІГЗ також належать застосування високих доз глюкокостикостероїдів (Hovi et al., 2000; Dvorak et al., 2005; Kobayashi et al., 2007; Hol et al., 2014) та тривала (понад 10 днів) гормональна терапія (Dvorak et al., 2005).
Аутологічна ТГСК
Аутологічна ТГСК застосовується у дітей, хворих на рак, зокрема з нейробластомою, іншими пухлинами нервової системи та лімфомою. Вона дає можливість проводити високодозову хіміотерапію, забезпечуючи посилене проникнення лікарських засобів усередину пухлини. У пацієнтів, які перенесли аутологічну ТГСК, спостерігається глибока нейтропенія. На відміну від алогенної ТГСК, при аутологічній ТГСК процес приживлення відбувається швидше (як правило, менше ніж за 14 днів) та відсутній ризик розвитку ХТПХ, тому ризик ІГЗ є нижчим.
Діагностика
Для ефективного лікування та контролю ІГЗ в імуноскомпрометованих осіб важливо своєчасно розпізнати симптоми та діагностувати хворобу. Складність діагностики ІГЗ пов’язана з тим, що у пацієнта можуть бути симптоми, характерні для іншого супутнього захворювання. Діагностика ІГЗ базується на результатах гістопатологічного та культурального дослідження. Також використовують візуалізаційні методи дослідження, офтальмологічне обстеження та визначають біомаркери сироватки крові. Посів крові може бути корисним для ідентифікації дріжджових грибів, таких як Candida spp. та Trichosporon spp., проте цей метод є малоінформативним для виявлення інвазивних цвілевих грибів, за винятком Fusarium spp. (Campigotto et al., 2016).
Профілактика ІГЗ
У навколишньому середовищі (як на відкритому повітрі, так і в приміщенні лікарень) спори грибів, рослин можуть перебувати у вигляді аерозольних часток, що пов’язано з поширенням і розвитком ІГЗ (Pagano et al., 2017). У цьому аспекті створення безпечного середовища за допомогою високоефективної фільтрації твердих часток (HEPA) чи ламінарного повітряного потоку зменшує вплив спор грибів на організм людини (Hahn et al., 2002). Так, при будівництві та реконструкції медичних закладів повітря забруднюється пилом і спорами грибів. З метою профілактики інфекції потрібно спрямувати зусилля на зменшення кількості спор грибів у повітрі та забезпечити належний епіднагляд за ІГЗ, пов’язаними із будівельними роботами (Kanamori et al., 2015).
Первинна профілактика ІГЗ
У таблиці 3 представлені узагальнені рекомендації щодо профілактики ІГЗ залежно від групи ризику.
У таблиці 4 представлені протигрибкові засоби, які застосовують для профілактики ІГЗ. Найефективнішими агентами для профілактики грибкової інфекції є азоли, які проявляють активність проти цвілевих грибів у пацієнтів групи високого ризику: ітраконазол, посаконазол (для дітей віком від 13 років) та вориконазол (для дітей віком від 2 років). У разі непереносимості чи наявності протипоказань до їх застосування використовують альтернативні терапевтичні опції, до яких належать ліпосомальний амфотерицин В, мікафунгін і препарати з меншою силою доказів – аерозольний ліпосомальний амфотерицин В і каспофунгін. У разі відсутності ХТПХ профілактику ІГЗ можна проводити після приживлення субстрату до припинення імуносупресії та наявності ознак відновлення імунітету. При наявності ХТПХ, що потребує проведення потужної імуносупресивної терапії, рекомендована профілактика ІА та інших імовірних ІГЗ [31, 34, 35].
Вторинна профілактика ІГЗ
ІГЗ, спричинені цвілевими грибами, характеризуються високим ризиком рецидиву (30-50%). Незважаючи на дефіцит даних серед педіатричних пацієнтів, дітям, які перенесли ІГЗ, рекомендована вторинна профілактика ІГЗ або продовження протигрибкового лікування після епізоду ІГЗ (A.H. Groll et al., 2014). Препарат вибору має бути активним проти збудника попереднього грибкового захворювання. Вторинну профілактику ІГЗ слід проводити доти, доки у дитини присутня нейтропенія чи імуносупресія (рання фаза алогенної ТГСК, хіміотерапія, яка призводить до тяжкої нейтропенії, гостра ХТПХ 2 ступеня, екстенсивна хронічна ХТПХ, терапія, яка супроводжується пригніченням Т-клітинного імунітету, включаючи лікування стероїдами). Сьогодні недостатньо доказів щодо мінімальної тривалості терапії до продовження протипухлинного лікування за режимом кондиціонування алогенної ТГСК (A.H. Groll et al., 2014; A.J. Ullmann et al., 2018).
Моніторинг біомаркерів грибкової інфекції
Визначення рівня сироваткового галактоманану не проводиться у новонароджених та дітей з низьким ризиком розвитку ІА, як скринінгове дослідження у пацієнтів без симптомів, яким проводилася профілактика ІГЗ. У низці досліджень продемонстровано, що цей тест має низьке прогностичне значення. Визначення рівня сироваткового галактоманану може бути корисним за наявності клінічної підозри ІГЗ під час профілактики захворювання.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Ілона Цюпа
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.