Сучасні методи лікування раку передміхурової залози: доказовий підхід у веденні пацієнтів

25.07.2020

Із кожним роком захворюваність на рак передміхурової залози (РПЗ) зростає. Це пов’язано не лише зі збільшенням фактичної кількості хворих у світі, а й з удосконаленням сучасних методів діагностики та широким впровадженням скринінгових програм. Щороку проводяться акції для привернення уваги суспільства до основних симптомів онкологічних захворювань сечостатевого тракту у чоловіків. Наймасштабнішим таким заходом є Movember, який проходить кожного листопада. Проте для онкологічних захворювань не характерна сезонність. Тому лекції та конференції на цю тематику проводяться постійно. Так, 18 червня відбувся вебінар на тему «Рак передміхурової залози: що нового?». Його слухачі мали змогу дізнатися про найсучасніші світові рекомендації стосовно діагностики та лікування РПЗ, а також перевірити свої знання після доповідей за допомогою тестів. Вебінар увійшов до програми безперервного професійного розвитку та став надзвичайно корисним для сімейних лікарів, урологів, хіміотерапевтів, фахівців променевої діагностики.

Доповідь на тему «Епідеміологія, захворюваність та основні принципи лікування раку передміхурової залози» представив старший науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Олександр Едуардович Стаховський.

— Особливістю епідеміології РПЗ в Україні є пізнє звернення пацієнтів за медичною допомогою. Так, локалізовану форму захворювання діагностують в 43% випадків (для порівняння, у США цей показник становить 79%), а метастатичну – ​в 21% (у США – ​в 5%). За даними Національного канцер-реєстру України, рівень смертності від РПЗ через 1 рік після встановлення діагнозу дорівнює 16,5%. Водночас у США рівень 5-річної виживаності пацієнтів з IV стадією захворювання становить 30%. Вища смертність у нашій країні зумовлена тим, що РПЗ у пізніх стадіях діагностують набагато частіше, ніж у країнах із більш розвинутими медичними системами. Це пов’язано з відсутністю культури планових профілактичних оглядів, більшість пацієнтів звертаються до спеціалістів уже за наявності вираженої симптоматики. Особливістю РПЗ є те, що він може тривалий час мати безсимптомний перебіг. Поява болю, як правило, асоціюється з метастазуванням раку у кістки. Методи ранньої діагностики РПЗ, які можна використовувати під час планових профілактичних оглядів згідно з рекомендаціями Європейської асоціації урологів (European Association of Urology, EAU, 2020), – ​визначення сироваткового рівня простатичного специфічного антигену (ПСА), пальцеве ректальне обстеження, трансректальне ультразвукове дослідження (УЗД), біопсія передміхурової залози під контролем УЗД, магнітно-резонансна томографія (МРТ), спіральна комп’ютерна томографія, сканування кісток скелета – ​не є скринінговими методами при РПЗ.

Згідно з рекомендаціями EAU (2018) рівень ризику при РПЗ ділиться на 5 ступенів: дуже низький, низький, середній, високий і дуже високий. До дуже низького ступеня належить новоутворення у стадії Т1с за класифікацією TNM, рівнем патогістологічної диференціації за шкалою Глісона ≤6 та ПСА <10 нг/мл. Низький ризик включає стадію Т1-Т2а, рівень патогістологічної диференціації за шкалою Глісона <6, ПСА <10 нг/мл. Стратегія лікування у цих двох випадках передбачає спостереження та фокальну терапію. Середній ризик визначається стадією Т2b‑2с, або рівнем патогістологічної диференціації 7 за шкалою Глісона, або ПСА 10-20 нг/мл. Високий ризик встановлюється при Т3-Т3a, або при показнику за шкалою Глісона 8, або рівні ПСА >20 нг/мг. Дуже високий ризик характеризується стадією Т3b-Т4 за наявності будь-якого показника за шкалою Глісона чи рівня ПСА. Для цих трьох ступенів згідно з настановами EAU (2020) тактика лікування передбачає хірургічне втручання, гормоно- та радіотерапію.

В Україні активно впроваджуються найсучасніші методи діагностики та лікування пацієнтів з РПЗ згідно з міжнародними протоколами. Зокрема, вже застосовуються мультипараметрична МРТ з описом вогнищ у передміхуровій залозі за системою PIRADS та нові режими гіпофракціонування при проведенні променевої терапії. Медикаментозне лікування передбачає використання нових агентів, таких як даролутамід, а також доцетакселу у поєднанні з гормональною терапією в першій лінії лікування метастатичного РПЗ.

Головними стандартами терапії згідно з рекомендаціями EAU (2020) при локалізованих формах РПЗ є радикальне лікування (операція або променева терапія), при метастатичному раку – системне (гормональна та хіміотерапія), при місцево-поширеному – комбінація вищезгаданих методів (оперативне, променеве та системне лікування).

Раніше щодо хворих з РПЗ могла застосовуватись тактика очікувального спостереження – ​відстроченого лікування, або лікування, визначеного симптомами. Цей метод застосовувався до широкого впровадження скринінгу за рівнем ПСА та включав консервативний підхід до лікування аж до появи локального чи системного прогресування. І лише після цього починали паліативну терапію: виконували трансуретральну простатектомію для зниження ступеня обструкції уретри, призначали гормональні препарати та радіотерапію для зменшення кількості та розмірів метастазів. Але на зміну цій тактиці прийшла інша – ​методика активного спостереження. Це новий спосіб консервативного лікування РПЗ. Його мета полягає в активній позиції щодо моніторування пацієнта з періодичними оглядами та визначенням рівня ПСА. Відповідно до нього при прогресуванні захворювання необхідно перейти до активної терапії з лікувальним, а не паліативним наміром (L. Klotz et al., 2007). Критеріями включення пацієнта до протоколу активного спостереження є стадія T1-T2, рівень ПСА ≤10 нг/мл, рівень диференціації за шкалою Глісона <7, ≤3 позитивних стовпчиків, <50% злоякісних клітин у кожному стовпчику. Повторну біопсію слід виконувати через 6 або 12 місяців, проте при різкому підвищенні рівня ПСА це слід зробити раніше. Головний принцип такого лікування – ​прогресування захворювання призводить до ініціації лікування (L. Klotz et al., 2007). Проте проведення активного спостереження в Україні має певні недоліки: відсутність стандартизованого підходу до біопсії передміхурової залози, недостатня кількість кваліфікованих патоморфологів, що можуть достовірно класифікувати агресивність пухлини за шкалою Глісона, та звернення пацієнтів на пізніх стадіях РПЗ.

Основним методом лікування при локалізованому РПЗ є радикальна простатектомія (РПЕ). Її можна проводити відкритим, лапароскопічним чи роботасистованим способом (вибір залежить від навичок хірурга). У численних дослідженнях доведено, що всі три методи є однаково безпечними й ефективними (Coeiho et al., 2010). Пацієнтам з РПЗ високого ризику при локалізованих формах завжди слід проводити РПЕ з обов’язковим патоморфологічним стадіюванням, ад’ювантною радіо- чи гормонотерапією та хіміотерапією (за показаннями). Така тактика ведення залишає можливість призначення сальвадж-терапії із застосуванням заочеревинної лімфодисекції, радіо- та хіміотерапії при прогресуванні захворювання. У рекомендаціях EAU (2020) подано такі критерії відбору пацієнтів для РПЕ: стадія T2b-T3, рівень диференціації за шкалою Глісона 6-10, ПСА ≤20 нг/мл і очікувана виживаність пацієнта більше 10 років.

Вже досить тривалий час гормональна терапія відіграє важливу роль у лікуванні РПЗ. У контексті цього РПЗ поділяють на кастраційно-чутливий (андрогензалежний чи андроген-/гормоночутливий) та кастраційно-резистентний. Останній визначається у разі рівня сироваткового тестостерону <50 нг/мл (або 1,7 нмоль/л), а також коли на фоні гормональної терапії спостерігається біохімічне (підвищення рівня ПСА з інтервалом визначення не менше 1 тижня) та радіологічне (поява двох або більше кісткових вогнищ чи збільшення їх розмірів на остеосцинтиграфії) прогресування. Позитивна відповідь на гормональну терапію досягається у 60‑80% хворих. Але її можна застосовувати лише при місцево-поширеному та метастатичному раку, а також після РПЕ при локалізованих формах. Неоад’ювантне гормональне лікування не покращує виживаності, однак істотно знижує частоту позитивного хірургічного краю та залучення лімфатичних вузлів, що може перешкоджати правильному інтерпретуванню патоморфологічних даних. Терапевтичні підходи до кастраційно-чутливого РПЗ включають: повне пригнічення синтезу андрогенів у всьому організмі (абіратерон, кетоконазол, аміноглютетимід); блокування їх дії (флутамід, ензалутамід, бікалутамід, нілутамід), зниження їх вироблення яєчками (антиандрогенна терапія): орхіектомія, застосування агоністів та антагоністів лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ) та естрогенів. Часто ці препарати використовуються як перша лінія гормональної терапії при РПЗ. Згідно з рекомендаціями EAU (2020), агоністи й антагоністи ЛГРГ (медикаментозна кастрація) і орхіектомія (хірургічна кастрація) мають однакову ефективність і є оптимальними методами гормональної терапії. Проте застосування агоністів ЛГРГ має низку переваг: препарати можна відмінити в будь-який час і використовувати для інтермітуючої терапії, вони характеризуються нижчим ризиком кардіотоксичності, а також вдається уникнути психічних і фізичних незручностей, пов’язаних з орхіектомією. Максимальна андрогенна блокада не забезпечує додаткового ефекту порівняно з кастрацією у пацієнтів з метастазами. Монотерапія антиандрогенами є менш ефективною, ніж медикаментозна чи хірургічна кастрація, і не рекомендована. Її завжди треба призначати перед або разом з агоністами ЛГРГ і продовжувати як мінімум 7  у хворих, що мають ризик розвитку феномену спалаху пухлини.

Активно досліджується доцільність та ефективність застосування хіміотерапії у хворих на РПЗ. Поки що вона не входить у стандарти лікування цього захворювання, проте за останніми даними пацієнти з метастатичною формою, що отримують комбінацію хіміо- та гормональних препаратів, живуть у середньому на 13,6 місяця довше, ніж пацієнти, котрі отримують лише гормональну терапію.

Таким чином, згідно з рекомендаціями EAU (2020) всім пацієнтам з високим ризиком і локалізованим захворюванням рекомендована РПЕ як частина потенційної мультимодальної терапії. Під час оперативного втручання слід виконувати розширену лімфодисекцію. Після цього за показаннями можна проводити променеву терапію в поєднанні з тривалою гормональною терапією. Не рекомендовано використовувати фокальну терапію всієї залози у пацієнтів з високим ризиком і гормональну монотерапію в пацієнтів без симптомів.

Лікар з променевої терапії Всеукраїнського центру радіохірургії КЛ «Феофанія» ДУС (м. Київ), кандидат медичних наук Олена Валеріївна Сафронова представила доповідь на тему «Променева терапія як ефективний метод лікування раку передміхурової залози».

– Основною стратегією лікування РПЗ залишається оперативне втручання з подальшою гормональною терапією. Проте протягом останніх 10 років значно розширились показання до застосування променевих методів у цієї категорії пацієнтів. Зокрема, в осіб похилого віку переважає призначення дистанційної променевої терапії (ДПТ). Цей метод лікування входить у всі клінічні настанови для пацієнтів з різними ступенями ризику як самостійний або у поєднанні з іншими методами.

ДПТ можна використовувати для радикального (дистанційні методики – високотехнологічна ДПТ, стереотаксична радіохірургія – СТР; контактні – високо- чи низькодозова брахітерапія), паліативного та симптоматичного лікування РПЗ. При застосуванні сучасних методик показники виживаності зіставні з такими при оперативному втручанні, до того ж, променева терапія є методом консервативного лікування. Тому у пацієнтів з високим періопераційним ризиком через супутній коморбідний фон (кардіоваскулярний ризик), наявністю тяжкої супутньої патології (гемофілія, інфаркт, інсульт в анамнезі тощо) та у разі відмови від оперативного втручання (страх нетримання сечі, бажання зберегти еректильну функцію) променева терапія є основним методом радикального лікування. Використання високотехнологічної ДПТ (IMRT/VMAT/Rapyd Arc та променевої терапії під контролем зображення – ​Image-Guided Radiation Therapy – ​IGRT) з сумарною вогнищевою дозою (СВД) >76 Гр забезпечує можливість максимальної конформності поля опромінення, кращого дозового покриття та знижує променеве навантаження на здорові прилеглі тканини. Застосування цих методів здатне збільшити 5-річну виживаність пацієнтів з РПЗ на 14% порівняно зі старими методиками конвенційного опромінення.

Вибір оптимальної тактики лікування потребує ретельного обстеження пацієнтів: контроль рівня ПСА та тестостерону в сироватці крові, мультипараметрична МРТ органів малого таза з контрастним підсиленням, комп’ютерна томографія (КТ) або УЗД органів черевної порожнини з доплерографічним дослідженням печінки, КТ органів грудної порожнини, остеосцинтиграфія/дифузно-зважене зображення всього тіла, мультидисциплінарний підхід за участю уролога, хіміотерапевта, лікаря з променевої терапії для вирішення питань комплексного лікування. Сучасні візуалізаційні технології дозволяють чітко окреслити на зображеннях ділянки, які потрібно опромінити, що дозволяє зберегти здорові тканини й уникнути ускладнень. Якщо ДПТ проводиться як радикальне лікування, в зону опромінення мають входити: передміхурова залоза та сім’яні пухирці, а також за показаннями – ​лімфатичні вузли малого таза (загальні, зовнішні та внутрішні здухвинні, пресакральні та обтураторні). При цьому важливим є підбір дози, щоб підвести необхідну дозу на пухлину і максимально пощадити навколишні здорові тканини. Неправильне планування може стати причиною генітоуретральної та гастроінтестинальної токсичності. Щоб уникнути цих ускладнень, слід проводити індивідуальне та якісне планування: робити окреслення як ділянок, які мають бути опромінені, так і здорових прилеглих структур: сечового міхура, цибулини статевого члена, прямої кишки, анального каналу, кишечнику, головок стегнових кісток, шкірної складки, спинного мозку та крижово-клубового зчленування.

Є певні труднощі, які можуть виникнути при ДПТ. До них належить, зокрема, рухливість передміхурової залози, яка може відхилятися в межах 15 мм залежно від заповненості прямої кишки газом чи каловими масами. Це спричиняє ризик недоопромінення передміхурової залози та збільшення дозового навантаження на пряму кишку. Також може відбуватися зміна дозового навантаження на сечовий міхур через його наповненість – ​цей показник вірогідно збільшується, коли сечовий міхур порожній. Тому за 30 хв до кожного сеансу променевої терапії (ПТ) рекомендовано випивати 300 мл рідини. Ці аспекти спричиняють необхідність збільшення відступу при плануванні для урахування можливого руху передміхурової залози. Саме тому важливою є реалізація високотехнологічної IGRT з проведенням КТ конусним пучком перед кожним сеансом опромінення. Ця методика полягає в тому, що перед сеансом опромінення у відповідному положенні та із фіксуючими засобами, які будуть використовуватись під час процедури, на лінійному прискоювачі проводиться низькодозова КТ, після чого можна виконати необхідну корекцію ділянки опромінення в режимі реального часу залежно від наповненості порожнистих органів малого таза.

Тривалість курсу стандартної ПТ за рекомендаціями становить 8 тижнів. Проте все ширше використовується методика гіпофракціонування в режимі середнього фракціонування, яка передбачає опромінення упродовж 5,5 або 4 тижнів. Її суть полягає в тому, що за один сеанс застосовується більша доза опромінення. У дослідженнях вона показала кращі результати лікування порівняно з традиційним фракціонуванням. Причиною цього є те, що під час гіпофракціонування одночасно проходить опромінення передміхурової залози за методикою інтегрованого бусту та лімфатичних вузлів малого таза, створюється кращий розподіл дози та не утворюються гарячі і холодні точки. Недоліком цього методу є дещо вища ймовірність проявів місцевої токсичності.

Одним із передових методів ПТ є СТР, при якій використовується ультрафракціонування, а тривалість всього лікування становить лише 7 фракцій. Результати останніх досліджень показують, що вона за ефективністю та тривалістю виживаності без прогресування зіставна із стандартною ПТ, але водночас має меншу вартість. Показання до використання радіохірургії: локалізований РПЗ низького, середнього та високого ризику без необхідності опромінення лімфатичних вузлів, можливість відступу безпеки 2 мм, об’єм передміхурової залози не більше 60 см3 (за деякими даними 70 см3). Радіохірургію необхідно застосовувати під контролем візуалізації. Дещо неприємними для пацієнта є необхідність встановлення металевих маркерів у передміхурову залозу та ендоректального балона в пряму кишку (щоб зберігати сталість її наповнення), а також катетеризація сечового міхура з уведенням в нього сталої кількості рідини.

До високотехнологічних методів ПТ належить протонна терапія. Принцип її дії полягає в тому, що пучки протонів досягають максимуму на певній глибині, утворюючи пік Бреґґа. Завдяки цьому відбувається кращий розподіл дози – ​вона в декілька разів вища всередині пухлини, ніж на її поверхні. Таким чином, протонна терапія в 2-3 рази зменшує променеве навантаження на здорові прилеглі тканини, чим нівелюється ризик вторинно-індукованого раку прямої кишки та сечового міхура. Виживаність без прогресування для всіх груп ризику після її проведення зіставна з такою стандартних променевих методів. Єдиний недолік протонної терапії – ​висока вартість обладнання та лікування.

Одним із різновидів ПТ при РПЗ є брахітерапія. Вона включає дві методики – ​перманентну (низькодозову, Low Dose Rate, LDR), для якої використовують зерна йоду‑125, паладію‑103 чи цезію‑131, та тимчасову (високодозову, High Dose Rate) з іридієм‑192. Поєднання високодозової брахітерапії з  ДПТ збільшує виживаність без прогресування, але характеризується вищою токсичністю. Таке поєднане лікування показане пацієнтам з РПЗ помірного та високого ризику, які не мали трансуретральної резекції простати в анамнезі, з об’ємом передміхурової залози до 50 см3, довжиною органа >5,5 см, відстанню від залози до стінки прямої кишки >5 мм та з відсутністю вираженої дизурії. При цьому ДПТ та брахітерапію проводять почергово. Тривалість курсу лікування становить 5 тижнів. Недоліками цієї методики є залучення великої кількості медичного персоналу, технічна складність проведення процедури та можливість виникнення таких ускладнень, як кровотеча чи перфорація стінки прямої кишки.

З метою паліативного лікування при метастатичному РПЗ у пацієнтів із чотирма та менше кістковими метастазами для зменшення вираженості симптомів може застосовуватися ПТ на ділянку первинної пухлини (Burdett et al., 2019) з метою запобігання подальшому поширенню процесу. Також можна використовувати радіохірургію, що сприятиме зменшенню як первинного вогнища, так і метастазів в інших органах (J. Thomas et al., 2018).

Після простатектомії ПТ показана за наявності позитивного хірургічного краю, екстракапсулярної інвазії та інвазії в сім’яні пухирці, залучення у злоякісний процес лімфатичних вузлів, некастраційного рівня ПСА та рівня патогістологічної диференціації за шкалою Глісона 8-10 балів. Проведення ад’ювантної ДПТ збільшує 5-річну виживаність. При застосуванні цього методу проводять опромінення ложа видаленої передміхурової залози, зони цистуретрального анастомозу, шийки сечового міхура та парапростатичної клітковини, а також ділянки лімфатичних вузлів малого таза (залежно від гістологічного висновку). СВД при цьому становить 66‑69 Гр і може бути збільшена до лікувальної при підтвердженому місцевому рецидиві. Однак варто зазначити, що додаткове призначення ад’ювантної ДПТ може призвести до пошкодження прямої кишки, виникнення стриктури уретри, нетримання сечі, пізньої генітоуретральної та гастроінтестинальної токсичності, радіоіндукованої пухлини та еректильної дисфункції. За останніми рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (2020), розпочати курс ПТ після простатектомії слід протягом 1 року.

ПТ також застосовують для симптоматичного лікування РПЗ, зокрема, для лікування кісткових метастазів традиційно використовують мультифракційний метод. При цьому доза опромінення становить 8 Гр за 1 фракцію. Така однофракційна ДПТ доцільна при неускладнених кісткових метастазах без загрози патологічного перелому та без компресії спинного мозку чи кінського хвоста з максимальним діаметром 3 см. Також ПТ застосовується при гінекомастії у хворих, які отримують антиандрогенну деприваційну терапію. Зокрема, ДПТ з разовою вогнищевою дозою 6,0 Гр і СВД 12,0 Гр на ділянку ареоли зменшувала прояви больового синдрому у третини пацієнтів. Проте у віддалений період (через 15 років) підвищується ризик розвитку раку грудної залози у чоловіків.

У 2006 р. на конференції RTOG-ASTRO було прийнято нове визначення рецидиву після ДПТ – ​підвищення рівня ПСА на 2 нг/мл відносно найнижчого рівня ПСА після терапії. Цей критерій використовується незалежно від проведення гормонального лікування. У разі рецидиву після ДПТ можна застосовувати сальвадж-простатектомію (проводиться лише в спеціалізованих центрах), фотодинамічну та гормональну терапію. Як методи усунення рецидивів на етапі клінічних досліджень перебувають ре-ірадіація (СТР, LDR), сальвадж-кріотерапія та HIFU.

ПТ – ​одна з галузей онкології, яка має один з найстрімкіших темпів розвитку. Фактично рекомендації з лікування тієї чи іншої патології за допомогою ПТ змінюються щороку. Це пов’язано як з постійним удосконаленням технологій та обладнання, необхідного для опромінення, так і з невтомною працею науковців і лікарів, які досліджують та обраховують оптимальні методики лікування для різних клінічних ситуацій. На сьогодні радіотерапія широко застосовується як радикальний метод та ефективно використовується в програмах паліативного та симптоматичного лікування.

РПЗ – ​це захворювання, яке потребує особливої уваги з боку лікарів. Адже серед чоловіків не прийнято обговорювати проблеми, пов’язані з сечостатевим трактом, а тим більше зразу ж звертатись до фахівців. Це призводить до діагностики захворювання на занедбаних стадіях та погіршення результатів лікування. Протягом останніх років з’явилося багато технологій, які можуть бути використані при РПЗ, значно збільшити тривалість і покращити якість життя хворих. Запорукою цього є активна робота різних фахівців у мультидисциплінарних командах, впровадження в лікарську практику сучасних технологій і міжнародних настанов, а також орієнтований на пацієнта підхід до лікування.

Підготувала Роксоляна Денисюк

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

11.08.2020 Урологія та андрологія Фітотерапія хронічного рецидивуючого бактеріального циститу в жінок репродуктивного та менопаузального віку

Як відомо, запалення сечового міхура зустрічається переважно в жінок. Протягом життя від 20 до 25% жінок страждають на гострий цистит, у 30% із них протягом року відбувається рецидив захворювання, а в 10% випадків спостерігається хронічна рецидивуюча форма. Цистит найчастіше розвивається в жінок активного репродуктивного віку, а також у менопаузальному періоді. До 60% візитів до уролога пов’язані з гострим або рецидивуючим циститом [10, 14]....

05.08.2020 Онкологія та гематологія Ключові аспекти набутої гемофілії

Набута гемофілія (НГ) – це рідкісне порушення гемостазу, що характеризується спонтанною кровотечею за відсутності попереднього анамнезу кровотеч. Особливістю НГ є поява інгібіторів до факторів згортання (найчастіше до VIII фактора). Небезпека цього стану пов’язана передусім із масивною кровотечею, котра може призвести до летального наслідку....

31.07.2020 Урологія та андрологія Застосування пропофолу при малих оперативних втручаннях в урології

У статті представлено результати дослідження, присвяченого застосуванню пропофолу для загальної анестезії при виконанні малих урологічних операцій і маніпуляцій. Встановлено, що пропофол – ефективний і безпечний препарат седативної дії для загального знеболення, який можна успішно застосовувати в урологічних хворих....

31.07.2020 Урологія та андрологія Скрининг низкого уровня тестостерона необходим для раннего выявления и лечения мужчин с высоким риском смертности от COVID-19

Определение уровня тестостерона у мужчин с COVID-19 позволяет спрогнозировать риски тяжелого течения заболевания. Низкий уровень тестостерона сигнализирует о необходимости госпитализации и тщательного наблюдения за состоянием пациента....