Школа ендокринологічних інновацій

Стаття в форматі PDF

13 лютого в Києві, у рамках науково-практичного проекту «Клуб ендокринологічних новацій», відбулося чергове засідання, присвячене мультидисциплінарному підходу до ведення пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). У заході взяли участь провідні вітчизняні ендокринологи та лікарі інших спеціальностей, а також відомий ізраїльський ендокринолог.

Проблемі предіабету та метформіну як золотому стандарту в лікуванні ЦД присвятила свій виступ завідувачка кафедри ендокринології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Юлія Ігорівна ­Комісаренко.

Загальновідомо, що поширеність ЦД в усьому світі продовжує зростати, зокрема в Індії та Китаї вона збільшилася на 10%. Світова медицина прогнозує, що до 2045 року майже 600 млн осіб матимуть діагноз ­«цукровий діабет 2 типу» та стільки ж людей страждатиме на предіабет. Перед країнами з високим рівнем доходів постають серйозні питання щодо проблем, пов’язаних із віком, статтю, расою та наявністю супутніх патологій. У США 88 млн дорослого населення мають предіабет. Водночас понад 80% навіть не знають про його наявність, адже при предіабеті рівень цукру в крові хоча й вище норми, але недостатньо високий, щоб встановити діагноз «ЦД 2 типу».

Класифікація ЦД і предіабет відображають природне прогресування від нормоглікемії до ЦД 2 типу. Для таких людей характерне коливання між різними глікемічними станами, і це необхідно враховувати при проведенні досліджень. Різні методи можуть бути використані в якості діагностичного тесту для ЦД і предіабету.

Характерні чинники ризику розвитку предіабету:

• Дорослі з надмірною масою тіла (індекс маси тіла – ​ІМТ) >25 кг/м²).
• Наявність додаткових факторів ризику:

- спадкова схильність;
- гіподинамія;
- артеріальна гіпертензія (артеріальний тиск ≥140/90 мм рт. ст.), серцево-­судинні захворювання;
- рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності <0,90 ммоль/л і/або тиреоглобулін >2,82 ммоль/л;
- жінки, які народили дітей вагою понад 4 кг, або з гестаційним діабетом в анамнезі;
- синдром полікістозних яєчників;
- інсулінорезистентність (ожиріння, acantosis nigricans);
- належність до етнічних популяцій з ризиком розвитку ЦД (афроамериканці, жителі Тихоокеанських островів).

• Особи віком >45 років за відсутності вказаних факторів ризику.

Діагностичні критерії для діабету

Діабет може бути діагностований на основі критеріїв рівня глюкози в плазмі натще (FPG), або рівня глюкози в плазмі крові за 2 год (2-годинний PG) під час орального тесту на толерантність до глюкози (OGTT) 75 г, або критеріїв глікозильованого гемоглобіну (НbA_1с).

Американська діабетична асоціація (ADA) визначає предіабет, якщо:

• рівень цукру в крові натще становить 5,6-6,9 ммоль/л;
• рівень глікемії залишається підвищеним навіть через 2 год після проведення глюкозотолерантного тесту і становить 7,8-11,0 ммоль/л.

Слід ураховувати, що при предіабеті рівень НbA_1c становить 5,7-6,4%. При цьому Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) гранічним значенням для констатації предіабету називає 6,1-6,9 ммоль/л (рівень глюкози в крові натще). Таке підвищення цукру в крові значуще підвищує і ризики мікро- та макросудинних ускладнень у разі розвитку відповідних захворювань.

На жаль, щороку 5-10% осіб із предіабетом переходять в категорію хворих на ЦД 2 типу через прогресування захворювання. Однак рання діагностика й профілактика предіабету дають можливість вчасно скорегувати цей стан або уповільнити його прогресування.

Національний інститут діабету, хвороб органів травлення і нирок (NIDDK) США виступив спонсором програми «Профілактика діабету» (DPP) і «Дослідження результатів DPP» (DPPOS). Це наймасштабніше та найтриваліше клінічне дослідження методів запобігання діабету змінило підхід до профілактики ЦД 2 типу в усьому світі. DPP показала, що особи з високим ризиком розвитку діабету 2 типу можуть запобігти захворюванню або відстрочити його, втративши невелику кількість ваги завдяки змінам у способі життя (корегування раціону харчування та збільшення фізичної активності). Було також виявлено, що прийом метформіну не лише безпечно та ефективно лікує діабет і предіабет, але й запобігає подальшому розвитку захворювання.

DPPOS продовжує стежити за більшістю учасників DPP з 2002 року. На сьогодні DPPOS продемонстрував, що учасники, які взяли участь у програмі зміни способу життя DPP або приймають метформін, продовжують стримувати розвиток ЦД 2 типу протягом щонайменше 15 років.

Результати DPP

Приблизно через 3 роки дії програми DPP було встановлено, що ті її учасники, хто змінив спосіб свого життя, знизили ризик розвитку ЦД 2 типу на 58% проти тих, хто приймав плацебо. Програма DPP щодо зміни способу життя була ефективною для всіх пацієнтів, які взяли в ній участь, з різних расових і етнічних груп, а також для чоловіків та жінок. Найбільш позитивною програма виявилася для учасників віком ≥60 років, знижуючи шанси на розвиток ЦД 2 типу на 71%. Приблизно в 5% учасників програми DPP виявляли діабет у ході дослідження проти 11% учасників, які приймали плацебо.

Учасники, які приймали метформін, знизили свої шанси на розвиток ЦД 2 типу на 31% проти осіб із групи плацебо.

Метформін був ефективний для всіх осіб, що брали участь у дослідженні, незалежно від їхньої раси, статі чи етнічних особливостей. Найбільш ефективним метформін був у жінок із гестаційним діабетом в анамнезі, в осіб віком від 25 до 44 років і в тих, у кого ІМТ становив ≥35 кг/м².

Дизайн дослідження DPP

DPP – ​це рандомізоване контрольоване клінічне дослідження, яке проводилося в 27 клінічних центрах США з 1996 по 2001 рік. У дослідженні взяли участь 3234 учасники: 55% із них були кавказцями, 45% – ​з груп меншин із високим ризиком захворювання, зокрема афроамериканці, аборигени Аляски, американські індіанці, азіатські американці, латиноамериканці або жителі Тихоокеанських островів. У дослідження також були включені інші групи з високим ризиком розвитку ЦД 2 типу, у тому числі особи віком ≥60 років, жінки з гестаційним діабетом в анамнезі, особи з ЦД 2 типу в сімейному анамнезі.

Учасників випадковим чином було розподілено в одну з груп:

• група зі зміни способу життя – ​її учасники в рамках інтенсивного навчання намагалися скинути 7% маси тіла і підтримували цю вагу, споживаючи менше жиру й калорій і тренуючись 150 хв на тиждень. Дослідники спілкувалися з учасниками індивідуально: приблизно 16 разів протягом перших 24 тиж, а потім кожні 2 міс робили принаймні один телефонний дзвінок між візитами;
• група метформіну – ​її учасники прий­мали 850 мг метформіну 2 рази на день і отримували стандартні рекомендації з харчування та фізичної активності;
• група плацебо – ​її учасники приймали плацебо двічі на день замість метформіну і отримували стандартні рекомендації з харчування та фізичної активності.

Учасники DPP, в яких розвинувся діабет, залишалися в дослідженні та отримували додаткову допомогу від своїх лікарів, аби зберегти хороший контроль рівня глюкози в крові.

Після закінчення DPP усім учасникам була надана модифікована групова версія програми зміни способу життя DPP.

Результати програми DPPOS

Мета DPPOS – ​стежити за учасниками DPP, щоб з’ясувати, чи спостерігається в них подальша затримка розвитку ЦД 2 типу з часом і наскільки в них менше таких проблем зі здоров’ям, як онкопатологія, серцево-­судинні захворювання, пошкодження нервів, хвороби нирок, очей, асоційованих із віком, а також проблем із фізичними функціями, мисленням або пам’яттю.

Після 10-річного спостереження було встановлено:

• В учасників, які брали участь у програмі зміни способу життя DPP, розвиток діабету затримався на 34%, вони захворіли на діабет приблизно через 4 роки проти учасників групи плацебо. Особи у віці ≥60 років затримали розвиток ЦД на 49%.
• Учасники, які продовжували приймати метформін, мали затримку в розвитку діабету на 18% – ​вони захворіли на діабет через 2 роки проти учасників із групи плацебо.

Було зроблено висновок, що найбільш актуальним лікуванням у пацієнтів із предіабетом і ЦД 2 типу є зміна способу життя та прийом метформіну.

Що таке метформін?

Метформін – ​найпоширеніший препарат з групи бігуанідів, який застосовують при ЦД 2 типу. Приблизно 150 млн хворих на діабет в усьому світі приймають метформін, синтезований з Galega officinalis (галега лікарська, козяча рута, французький бузок), традиційної лікарської рослини, що використовували в середньовічній Європі для поліпшення симптомів ЦД. Метформін і пов’язаний з ним препарат фенформін, виведений з лікування діабету в більшості країн через побічні ефекти лактоацидозу, отримано з галегіну – ​природної речовини галеги лікарської. Галегін ще в 20-ті роки ХХ ст. випробували в якості агента, що знижує рівень глюкози, але з часом виявилося, що галегін занадто токсичний. Приблизно в той же час з’явилися два синтетичних похідних галегіну – ​метформін і фенформін, але в клінічну практику вони не були введені до 1950-х років. Хімічно галегін є похідним ізопрену гуанідину, у той час як метформін і фенформін є бігуанідами, що містять дві пов’язані молекули гуанідину з додатковими замінами. На відміну від більшості сучасних ліків метформін отримано з натуральної речовини (рис. 1). 

Рис. 1. Хімічна будова метформіну й родинних йому речовин

Широко відомий препарат метформіну Глюкофаж має явні переваги щодо метаболізму глюкози та ускладнень, пов’язаних із діабетом. Механізми, які лежать в основі цих переваг, складні й досі не повністю вивчені. Фізіологічно було показано, що метформін знижує вироблення глюкози в печінці, але не всі його ефекти можуть бути пояснені цим механізмом, і все більше з’являється доказів ключової ролі кишечнику. На молекулярному рівні результати варіюють залежно від використовуваних доз метформіну й тривалості лікування. Було показано, що метформін діє як через АМФ-активатор протеїнкінази (АМФК), так і через АМФК-незалежні механізми. Він пригнічує мітохондріальне дихання, а також, можливо, мітохондріальну гліцерофосфатдегідрогеназу. Відомий механізм дії метформіну за участю лізосоми.

Основні механізми дії метформіну:

• Знижує рівень глюкози в плазмі натще та постпрандіальної глікемії (ППГ).
• Контролює рівень глікемії, підсилюючи дію інсуліну в печінці та скелетному м’язі.
• Один із небагатьох ефективних цукрознижувальних препаратів, здатних знижувати ризик серцево-судинної захворюваності та смертність у пацієнтів із ЦД (рис. 2).

Рис. 2. Механізм дії метформіну

Терапевтичний потенціал

З’являється все більше даних, які демонструють ефективність препарату в терапії багатьох захворювань, зокрема раку та кардіо­васкулярної патології.

Важливим є той факт, що ще Британське проспективне дослідження ЦД (United Kingdom Prospective Diabetes Study – ​UKPDS), яке тривало впродовж 30 років, тільки для підгрупи метформіну у хворих на ЦД 2 типу та з ожирінням показало зниження ризику інфаркту міокарда на 39% порівняно з пацієнтами на дієтотерапії; а ризик усіх серцево-­судинних випадків знижувався на 30%.

Крім того, є докази, що метформін уповільнює старіння та модулює мікробіоту кишечнику, що, як відомо, має велике значення для підтримки здоров’я людини.

Варіабельність глікемії – ​показник якості глікемічного контролю, який сприяє зниженню кардіоваскулярних подій та смерті.

Дослідження терапевтичного потенціалу метформіну

J. Kumar та співавт. (2014) продемонстрували можливість метформіну знижувати рівень глюкози в плазмі натще та ППГ на 25% у 90% пацієнтів.

N. Papanos та співавт. (2012) показали достовірно кращі результати в пацієнтів, які отримували метформін, у зниженні кількості нових випадків хронічної серцевої недостатності (ХСН) та виживання пацієнтів із ХСН.

S.H. Chang та співавт. (2014) провели аналіз даних Національної програми медичного страхування провінції Тайвань із 1999 по 2010 рік. Учені спостерігали за 645 710 пацієнтами з перше виявленим ЦД. У групі учасників, які приймали метформін, зазначалася низька частота фібриляції передсердь.

S. Moon та співавт. у 2017 р. встановили, що метформін захищає β-клітини від апоптозу в умовах глюкотоксичності внаслідок втручання в синтез реактивних метаболітів кисню, а також інгібування CD36, від яких залежить опосередкований приплив вільних жирних кислот.

Серед інших ефектів метформіну: покращення функції ендотелію, вплив на гомео­стаз та профіль ліпідів плазми, зниження оксидативного стресу, глікозилювання білків, збільшення фібринолітичної активності плазми, що лежать в основі стратегії антиатеросклеротичної терапії. У рутинній клінічній практиці ендокринологи починають підбір цукрознижувальної терапії з контролю глікемії натще – ​лікування дає можливість добре контролювати рівень НbA_1с при показниках вище 8,4%. Метформін, як препарат першої лінії, повністю відповідає цим вимогам та призначається для прийому передусім увечері.

Проте важливо розширити глікемічний контроль на всі показники впродовж доби, і в цьому плані перевага за пролонгованою формою метформіну (­Глюкофаж XR), яку створено на основі нової технології дифузної системи GelShield Diffusion System – ​вона забезпечує довготривале та рівномірне вивільнення препарату, зменшення гастроінтестинальних побічних ефектів. Після перорального прийому таблетки пролонгованої дії всмоктування метформіну загальмовано, якщо порівняти з таблеткою зі звичайним вивільненням. Так, час його досягнення максимальної концентрації (TCmax) у першому випадку становить 7 год проти 2,5 год для таблетки зі звичайним вивільненням. Після одноразового прийому всередину 2000 мг метформіну у формі таблеток пролонгованої дії площа під кривою «концентрація/час» (AUC) аналогічна тій, що спостерігається після прийому 1000 мг метформіну у формі таблеток зі звичайним вивільненням двічі на добу. Коливання максимальної концентрації метформіну (Cmax) і AUC в окремих пацієнтів у разі прийому метформіну у формі таблеток пролонгованої дії порівнянна з показниками на тлі прийому таблеток зі звичайним профілем вивільнення. Всмоктування метформіну з таблеток пролонгованого вивільнення не змінюється від прийому їжі.

Спосіб застосування та дози

Препарат Глюкофаж XR пролонгованої дії призначають всередину. Таблетки ковтають, не розжовуючи, під час вечері (1 раз у день) або сніданку та ввечері (двічі на день). Таблетки треба приймати тільки під час їжі.

Доза препарату визначається шляхом титрування від мінімальної до ефективної лікувальної (максимальної) протягом 10-15 днів залежно від цільових значень глікемії. Можливе проведення як монотерапії, так і комбінованої терапії з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами.

Звичайна початкова доза Глюкофаж XR 500 мг: 1 таблетка 1 раз на день під час вечері. При переході з метформіну зі звичайним вивільненням активного компонента на препарат Глюкофаж XR початкова доза таблетки пролонгованої дії має дорівнювати добовій дозі метформіну зі звичайним вивільненням активного компонента. Максимальна добова доза пролонгованої дії становить 2000 мг 1 раз на день під час вечері.

Указана форма препарату подовженої дії призначена для подолання таких побічних дій, як розлади функції шлунково-кишкового тракту, спрощення схеми прийому препарату для осіб похилого віку, для підвищення комплаєнсу і збереження ефективності проведеного лікування. Препарат ­Глюкофаж XR з успіхом застосовується в Європі і включений в якості стартової терапії в клінічні рекомендації низки європейських країн. Препарат пройшов випробування в міжнародних багатоцентрових дослідженнях і довів свою ефективність і безпеку.

Підготувала Юлія Золотухіна

UA-GLUC-PUB-052020-036

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (50), 2020 р.