9 вересня, 2020

Біологічна терапія в період пандемії COVID‑19: припинити чи продовжити?

Пандемія COVID‑19 стала глобальним викликом для особливо вразливих категорій населення із хронічними захворюваннями, зокрема ревматичними. Виникло серйозне занепокоєння щодо застосування протизапальних та біологічних хворобомодифікувальних препаратів (ХМП), які допомагають підтримувати ремісію, але потенційно можуть обтяжувати перебіг інфекції. Пацієнтів насамперед цікавить, чи підвищується ризик інфікування та тяжкого перебігу COVID‑19, а також чи потрібно їм припиняти терапію біологічними засобами?

На ці запитання впродовж останніх місяців намагаються відповісти провідні профільні асоціації світу. Європейська протиревматична ліга (EULAR) та Європейське товариство педіатричної ревматології (PRES) нещодавно опублікували попередні рекомендації, в яких пропонують пацієнтам обговорити зміни в лікуванні зі своїми ревматологами. Американська колегія ревматології (ACR) та Національний інститут вдосконалення клінічної практики Великої Британії (NICE) вважають, що слід тимчасово припинити терапію біологічними ХМП, якщо захворювання COVID‑19 підтверджене або під підозрою. Зазначені рекомендації здебільшого базуються на експертній думці, оскільки епідеміологічна інформація щодо ризиків, пов’язаних із терапією ревматичних хвороб у контексті COVID‑19, є дуже обмеженою.

Популяційні дослідження

За повідомленнями з Італії, не було виявлено підвищеного ризику захворіти на COVID‑19 в когорті 320 дорослих пацієнтів ревматологічного профілю та 123 осіб із патологіями сполучної тканини (Monti et al., 2020; Favalli et al., 2020). На базі третинного спеціалізованого центру в Іспанії науковці вивчали захворюваність на COVID‑19, а також особливості перебігу інфекції серед 959 дорослих та дітей із ревматичними хворобами, які отримували терапію різними ХМП (Michelena et al., 2020). Наразі це найбільше дослідження, присвячене питанню безпеки протиревматичної терапії під час епідемії. Так, у проаналізованій когорті було зареєстровано 11 підтверджених випадків інфікування SARS-CoV‑2 з-поміж дорослих і жодного – серед дітей. Захворюваність у цих пацієнтів була майже такою самою, як у загальній популяції – 0,48 та 0,58% відповідно. Автори дійшли висновку, що дорослі та діти, які лікуються біологічними препаратами, не мають підвищеного ризику захворіти на COVID‑19 або тяжчого перебігу інфекції порівняно із загальною популяцією.

Рекомендації АСR

У квітні були опубліковані рекомендації ACR для лікарів стосовно ведення дорослих ревматологічних пацієнтів під час епідемії COVID‑19 (Mikuls et al., 2020). Експерти зазначили, що біологічні препарати та інгібітори янус-кіназ (JAK) асоціювалися з підвищеним ризиком розвитку серйозних інфекцій порівняно із традиційними (синтетичними) ХМП за даними низки клінічних досліджень. Проте більшість повідомлень стосувалася ризику бактеріальних та опортуністичних інфекцій. Менше уваги приділялося вірусним і, зокрема, респіраторним вірусним інфекціям. Єдине, що було доведено, – це підвищення вірогідності виникнення оперізувального герпесу на тлі лікування інгібіторами JAK.

Дослідження, які проводили переважно за участю хворих на ревматоїдний артрит, показали, що зниження дози або припинення терапії біологічними препаратами та інгібіторами JAK призводило до загострення ревматичної патології у більшості випадків. Це важливо, оскільки фонове запалення чи активність захворювання розглядали також як фактори ризику інфекції, який надалі може зростати ще більше внаслідок «рятівного» лікування глюкокортикоїдами. Хоча біологічна терапія підвищує частоту госпіталізацій через серйозні інфекційні ускладнення, принаймні в одному когортному дослідженні в осіб із ревматоїдним артритом ризик розвитку сепсису та летального наслідку був суттєво нижчим, якщо на момент появи інфекції пацієнти отримували біологічні препарати порівняно з тими, хто лікувався синтетичними ХМП.

Ці дані лягли в основу рекомендації продовжувати терапію імуносупресорами, як-от такролімус, циклоспорин А, мікофенолату мофетил або азатіоприн, біологічними препаратами та інгібіторами JAK у пацієнтів зі стабільним перебігом ревматичних захворювань за відсутності підозри на COVID‑19 чи явної загрози інфікування вірусом SARS-CoV‑2. Для осіб із запальними артритами, в яких оптимальна терапія синтетичними ХМП виявилася неефективною, або тих, хто застосовував інгібітор IL‑6 і стикнувся з нестачею медикаменту (ці препарати наразі використовуються поза показаннями для терапії тяжких випадків COVID‑19 – прим. ред.), робоча група рекомендує розглянути можливість призначення біологічних засобів, хоча лишається невизначеність щодо безпеки інгібіторів JAK у такій ситуації.

З огляду на відсутність доказів безпеки, робоча група АСR вважає, що слід тимчасово припинити терапію всіма біологічними препаратами, імуносупресорами та інгібіторами JAK у випадках документованого або підозрюваного COVID‑19, а також у пацієнтів, які мали підтверджений контакт з інфікованими особами. Щодо тривалості перерви в лікуванні чітких рекомендацій надано не було через брак даних. В окремих випадках можна продовжити терапію інгібітором IL‑6 у хворих з інфекцією SARS-CoV‑2 або тих, хто контактував з інфікованими особами, хоча повного консенсусу в цьому питанні не досягнуто. Рішення щодо продовження чи відміни інгібіторів IL‑6 варто приймати з урахуванням думки пацієнта; доцільно вивчити це питання в межах клінічних досліджень.

Рекомендації NICE та BSR

У настановах NICE (2020) та рекомендаціях Британського товариства ревматологів (BSR, 2020) розглянуто особливості діагностики та лікування деяких автоімунних і запальних захворювань сполучної тканини в умовах пандемії COVID‑19. Враховано ризики, пов’язані з використанням імуносупресорів та препаратів базисної терапії. Рекомендовано обговорювати з кожним пацієнтом потенційні переваги лікування ревматичного захворювання порівняно з вірогідним ризиком інфікування і тяжчого перебігу інфекції через вплив ліків з імуносупресивною дією. Слід розглянути можливість внесення змін у терапевтичний режим (дози, шлях і частота введення), які могли б зменшити кількість візитів або час перебування в лікувальному закладі під час пандемії, а також навчання пацієнтів проводити лікування в домашніх умовах. За потреби розпочати терапію ХМП доцільно віддавати перевагу засобам із коротшим періодом напіввиведення. Наприклад, якщо прийнятно за показаннями, варто обирати сульфасалазин та/або гідроксихлорохін замість метотрексату і лефлуноміду.

Стосовно біологічної терапії, британські експерти зауважують, що ризик інфекційних ускладнень максимальний у перші 4‑6 місяців після її початку. Необхідно переконатися, що пацієнт дійсно потребує такого лікування через високу активність захворювання, усвідомлює і приймає ризики. В іншому ж разі BSR рекомендує відтермінувати початок біологічної терапії на 2‑3 місяці. Серед біологічних препаратів доцільно обирати ті, що мають найкоротший період напіввиведення (наприклад, етанерцепт, інгібітори JAK). Також слід розглянути можливість переведення із внутрішньовенної терапії на підшкірні ін’єкції, а для пацієнтів, які лікуються інфліксимабом, рекомендовано перейти на альтернативний інгібітор фактора некрозу пухлин (TNF-α) із підшкірним шляхом введення. Доцільним може виявитися скорочення підтримувального лікування ритуксимабом до однієї лише пульс-терапії або збільшення проміжків між уведеннями препарату.

Щодо лікування ревматичних захворювань у пацієнтів із підозрюваним або встановленим COVID‑19, надані наступні рекомендації:

слід продовжувати терапію гідроксихлорохіном та сульфасалазином;
не варто раптово припиняти лікування преднізолоном;
потрібно продовжувати застосовувати ін’єкції кортикостероїдів, лише якщо у пацієнта висока активність захворювання і немає альтернативи;
варто тимчасово припинити терапію іншими протиревматичними засобами, що змінюють перебіг захворювання, інгібіторами JAK та біологічними препаратами.

Думка дерматологів

Оскільки біологічні препарати використовують також для лікування псоріазу і псоріатичного артриту, до дискусії долучилися експерти-дерматологи. В березневому випуску Journal of Dermatological Treatment (2020) A. Bashyam і S. Feldman визнають, що наразі немає специфічних даних про особливості перебігу COVID‑19 у пацієнтів, які отримують біологічну терапію. Хоча інструкції до препаратів містять протипоказання до застосування у випадку активних інфекцій, це не означає необхідність припиняти терапію через потенційний ризик інфікування. Крім того, немає конкретних доказів підвищення ризику інфікування при лікуванні інгібіторами TNF-α. Під час спалахів сезонного грипу та, зокрема, типу H1N1 пацієнти, які отримували препарати анти-TNF, мали такий самий ризик заразитися, як і в загальній популяції.

Пневмонія при COVID‑19 характеризується надмірною імунною відповіддю (так званий цитокіновий шторм), що супроводжується підвищенням рівня TNF-α. Гіпотетично, інгібітори TNF-α можуть навіть полегшувати перебіг COVID‑19, як випливає з даних, що були отримані під час спалахів близькосхідного респіраторного синдрому 2003 р. Ураження легень при COVID‑19 принаймні частково пояснюється імунною відповіддю на вірус, тому не слід виключати, що модуляція запалення може мати протекторний вплив.

Підводячи підсумки, автори зазначили, що не варто відміняти біологічну терапію у більшості пацієнтів лише через потенційний ризик інфікування. Рішення слід приймати на підставі доказів, а не під страхом, і доки напевно невідомо, чи підвищують біологічні препарати ризик інфікування або тяжкого перебігу COVID‑19, підстав для превентивного припинення лікування цими ефективними засобами немає.

Схожий коментар опублікований в журналі Американської академії дерматології (AAD), відповідно до якого невідомо, чи роблять біологічні препарати пацієнтів більш сприйнятливими до коронавірусу, але за даними опорних клінічних досліджень при псоріазі в докоронавірусну еру, частота респіраторних інфекцій була зіставною у групах біологічної терапії та плацебо. З іншого боку, при відновленні біологічної терапії після перерви можна не отримати відповіді, та організм навіть може виробити антитіла проти препарату. Всі ці фактори необхідно враховувати, приймаючи разом із пацієнтом рішення про припинення чи продовження лікування (Lebwohl et al., 2020).

Голімумаб та інфекції: про що попереджає інструкція

Компанія «Янссен» – один із провідних розробників біологічних засобів. В Україні представлені такі продукти компанії, як Стелара^®(устекінумаб), Сімпоні^®(голімумаб) та Ремикейд^® (інфліксимаб). В інструкціях для медичного застосування зазначених препаратів враховано небезпеку, пов’язану з інфекціями.

Так, відповідно до інструкції для медичного застосування Сімпоні^®, препарат протипоказаний при туберкульозі в активній формі або інших тяжких інфекціях, таких як сепсис та опортуністичні інфекції, а також помірній або тяжкій серцевій недостатності класу ІІІ/ІV за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA). На додачу, пацієнтів потрібно ретельно обстежувати на інфекції, включно з туберкульозом, до, під час та після лікування препаратом. Оскільки виведення голімумабу може тривати до п’ятьох місяців, моніторинг необхідно продовжувати протягом цього періоду. Подальше лікування Сімпоні^® потрібно зупинити у разі розвитку серйозної інфекції або сепсису.

Висновки

З огляду на відсутність доказів шкідливого впливу та потенційну загрозу втрати ремісії ревматичних захворювань, припиняти терапію голімумабом чи іншими біологічними препаратами за відсутності у пацієнта ознак інфекції не варто. Хворим, які отримують біологічну терапію, слід ретельно дотримуватися заходів профілактики інфікування, як-от носіння індивідуальних засобів захисту, соціальна дистанція, часте миття рук, використання дезінфекторів, скорочення візитів до медзакладів.

Підготував Сергій Романюк

CP-166253

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (70) 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (70) 2020 р.