Фармакотерапия ЛОР-заболеваний у беременных

Врач любой специальности сталкивается с проблемой выбора безопасной лекарственной терапии при лечении беременных женщин и кормящих матерей. По данным статистики, не менее 5% всех врожденных аномалий связано с приемом лекарственных средств (ЛС). По данным современной отечественной и зарубежной статистики, значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, требующую назначения ряда ЛС. Следствием является тот факт, что до 80% женщин за этот период принимают хотя бы один препарат. В среднем каждая беременная принимает 4 лекарственных вещества, не считая витаминов и препаратов железа. Проникновение препаратов через плаценту зависит от их физико-химических свойств, состояния плаценты и плацентарного кровотока. В связи с этим при возникновении необходимости использования ЛС в процессе лечения следует учитывать, что большинство из них проникают через плацентарный барьер, а скорость их инактивации и выведения у эмбриона и плода недостаточно высока, что повышает опасность неблагоприятного их влияния на плод.

Основным неблагоприятным фактором, влияющим на течение беременности и развитие плода, может быть нежелательное воздействие ЛС, особенно системного действия (например, нестероидных противовоспалительных, антибактериальных, антигистаминных средств, транквилизаторов, местных анестетиков и др.). Во время беременности увеличивается объем циркулирующей крови и клубочковой фильтрации, повышается активность печеночных ферментов, что может повлиять на объем распределения ЛС, их метаболизм и элиминацию, то есть на фармакокинетику, что, в свою очередь, способно изменить их активность и токсичность. Отмечено снижение в период беременности связывания ЛС с белками плазмы крови, в результате концентрация свободной их фракции, циркулирующей в крови, увеличивается, что оказывает влияние на распределение лекарств в системе «беременная-плод». Более низкая концентрация белков плазмы у плода снижает способность их тканей связывать ЛС, увеличивается содержание их свободной фракции и возрастает риск поражения плода.

Лекарственные препараты могут вызывать эмбриотоксическое, эмбриолетальное, тератогенное и фетотоксическое действия
Эмбриотоксический и эмбриолетальный эффекты – повреждение неимплантированного бластоциста, приводящее к гибели эмбриона (эмбриолетальное действие), а при его сохранении – к рождению ребенка с множественными пороками развития (эмбриотоксическое действие).
Тератогенный эффект – структурно-функциональные и биохимические изменения, проявляющиеся аномалиями развития плода.
Фетотоксический эффект – морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем зрелого плода, но, в отличие от тератогенного эффекта, не приводящие к развитию аномалий.
Масштабы и серьезность воздействия ЛС на развитие и жизнеспособность плода в основном определяются следующими факторами: гестационным возрастом плода, активностью препарата и полученной дозой, степенью опасности ЛС для плода, а также наличием предрасполагающих факторов. Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной женщине препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 или старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации ЛС, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока.
Принято выделять критические периоды эмбриогенеза, во время которых воздействие внешнего неблагоприятного фактора наиболее опасно.
1-й критический период (первые 3 нед) – предимплантационный период эмбриогенеза, когда действует закон «все или ничего», поэтому использование ЛС в этот период может приводить либо к гибели зародыша и прерыванию беременности, либо благодаря высокой регенерационной способности эмбрион может продолжать развиваться, но беременность может закончиться рождением ребенка с тяжелыми, нередко множественными пороками. Эмбриотоксические эффекты возможны при применении беременной женщиной салицилатов, антибиотиков, сульфаниламидов и других ЛС.
2-й критический период (начинается после 3-й недели и завершается на 12-16-й неделе внутриутробной жизни) – наиболее опасный срок между 3-й и 8-й неделями гестации; этот период характеризуется интенсивной дифференцировкой тканей эмбриона.
Используемое в это время при лечении беременной женщины ЛС может:
· не оказать видимого воздействия на плод;
· вызвать самопроизвольный выкидыш;
· вызвать грубую сублетальную аномалию развития того органа, который наиболее интенсивно развивался в момент приема матерью лекарства (истинный тератогенный эффект);
· стать причиной не столь значительного, но необратимого обменного или функционального нарушения (скрытая эмбриопатия), которое может проявиться в дальнейшем в течение жизни.
Тератогенный эффект может быть обусловлен не только непосредственным влиянием попавшего в организм эмбриона лекарства, но и теми нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки, которые оно вызвало в организме матери.
3-й критический период (между 18-й и 22-й неделей гестации) – период окончательного формирования плаценты, когда применение ЛС может приводить к повреждению органов, но не вызывать аномалий развития. Фетотоксическое действие – результат влияния лекарств на зрелый плод, сказывающийся на жизнеспособности не только плода, но и новорожденного.
В I триместре беременности следует избегать применения любых ЛС и вакцин, если только их назначение не является важным для сохранения здоровья и жизни матери.
Механизмы неблагоприятного влияния на плод ЛС, полученных от матери во время беременности:
· изменение функциональной активности плаценты (сужение сосудов) с нарушением газообмена и обмена питательными веществами между матерью и плодом;
· нарушение динамики биохимических процессов в материнском организме, влияющее косвенно на физиологическое состояние плода;
· нарушение гормонального, витаминного, углеводного и минерального балансов в организме беременной женщины, негативно влияющее на плод.
Факторы, предрасполагающие к развитию нежелательных эффектов у матери, плода, новорожденного при лечении беременной или кормящей пациентки:
· повторная беременность, особенно у многорожавшей женщины;
· возраст беременной женщины (старше 25 лет);
· отягощенный акушерско-гинекологический анамнез;
· анамнез, отягощенный соматической патологией, особенно заболеваниями органов элиминации (печень, почки, кишечник);
· беременность, протекающая с токсикозом;
· использование препаратов, проникающих через плаценту и в грудное молоко;
· значительная доза препарата;
· особенности нервно-психического статуса пациентки и ее негативное отношение к беременности и предстоящим родам.

В настоящее время существует ряд классификаций по опасности применения препаратов при беременности. Наиболее объективными рекомендациями, определяющими возможность применения ЛС при беременности, являются рекомендации, разработанные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA). Согласно указанным рекомендациям все ЛС делятся на 5 категорий – А, В, С, D и Х.
А – Результаты контролируемых клинических исследований свидетельствуют об отсутствии риска неблагоприятного действия ЛС на плод в I триместре беременности, данные о подобном риске в последующих триместрах отсутствуют.
В – Изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия ЛС на плод, но контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
С – Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие ЛС на плод, но контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако потенциальная польза применения ЛС у беременных может оправдать его использование, несмотря на возможный риск.
D – Имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике. Однако потенциальная польза применения ЛС у беременных может оправдать его использование, несмотря на возможный риск.
Х – Испытания на животных или клинические исследования выявили нарушения развития плода, и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике. При этом риск, связанный с применением ЛС у беременных, превалирует над потенциальной пользой.
Однако простое отнесение ЛС к той или иной группе еще не решает проблемы, если не учитывается срок беременности.
По степени опасности развития тератогенного эффекта ЛС делят на 3 группы (T. Mazzei, 1984).
К 1-й группе веществ, чрезвычайно опасных для развивающегося плода и поэтому абсолютно противопоказанных беременным женщинам, относятся: талидомид, антифолиевые препараты (метотрексат, триметоприм, триметоприм/сульфаметоксазол), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства. Прием последних рекомендуют прекращать не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.
Ко 2-й группе несколько менее опасных для плода средств относят ЛС, назначаемые больным эпилепсией, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, и некоторые другие. Хронически протекающие заболевания, безусловно, являются фактором, предрасполагающим к возникновению тератогенного эффекта, однако велика и потенциальная опасность тератогенного действия ЛС этой группы, к которой принадлежат: противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал, вальпроевая кислота), алкилирующие противоопухолевые препараты (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), пероральные противодиабетические средства, а также этанол и прогестерон.
К 3-й группе отнесены препараты, вызывающие пороки развития при предрасполагающих к этому условиях: I триместр беременности, возраст беременной, высокие дозы препарата и т.д. Эту группу ЛС составляют: салицилаты, антибиотики групп левомицетина и тетрациклина, противотуберкулезные средства, хинин, мелипрамин, фторотан (опасен для работников анестезиологических отделений), антагонисты витамина К, мепробамат, нейролептики, мочегонные средства, пропранолол.
Следовательно, при назначении ЛС беременным следует учитывать следующие факторы:
• Ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как плацентарный барьер пропускает большинство ЛС с молекулярной массой до 1000 Д, а в ряде случаев и более крупные молекулы за счет пиноцитоза; проницаемость плаценты возрастает до 32-35-й недели беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость плаценты. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступление ЛС к плоду, а с другой – снижает их содержание в оттекаемой крови.
• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.
•  Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.
•  Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод.
•  Изменения фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяют необходимость проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.
Длительность действия ЛС у плода (в том числе и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведения.
На концентрацию ЛС в организме плода влияют:
– режим дозирования ЛС – разовая доза, кратность приема, путь введения, длительность лечения;
– функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек беременной и плода, плаценты;
– физико-химические свойства ЛС – молекулярная масса, липофильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение;
– особенности фармакокинетки ЛС в организме плода.
•  Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надежной контрацепции не следует назначать ЛС из категории X.
Осторожность в выборе ЛС следует соблюдать и в период кормления новорожденного ребенка грудью. Переход в грудное молоко лекарств, циркулирующих в крови матери, во многом зависит от их физико-химических свойств и фармакокинетики. Слабые щелочи, например эритромицин, местные анестетики и др., обычно плохо переходят в материнское молоко, а органические кислоты (пенициллин, сульфаниламиды и др.) – легко, в результате их применение кормящей женщиной может стать причиной нежелательных эффектов у ребенка.

Особенности антибактериальной терапии у беременных
По данным исследований, частота назначения антимикробных средств беременным женщинам составляет 12,3%. Большинство антибактериальных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрацией препарата в крови у матери. Вопрос безопасности воздействия антибиотиков разных групп на плод исследован не окончательно.

Пенициллины
Антибиотиками выбора во время беременности являются пенициллины, которые наряду с цефалоспоринами, монобактамами и карбапенемами относятся к группе b-лактамных антибиотиков, обладающих бактерицидными свойствами благодаря разрушению пептидогликана – мукопептида клеточной стенки бактерий. Пенициллины в обычных терапевтических дозах не оказывают токсического воздействия на плод и наиболее безопасны для него. Данные различных исследований подтверждают отсутствие тератогенных, эмбрио- и фетотоксических свойств пенициллинов. Пенициллины, особенно полусинтетические, проникают через плаценту, определяются в амниотической жидкости и тканях плода в терапевтической концентрации, не оказывая при этом токсического воздействия на плод. Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы. Единственной проблемой, которая может возникнуть при лечении пенициллинами, является развитие аллергических реакций у беременных.
Сульбактам и тазобактам являются ингибиторами β-лактамаз, которые используются в комбинации с β-лактамными антибиотиками, такими как ампициллин или цефалоспорины. Клавулановая кислота также является ингибитором β-лактамаз и используется в сочетании с амоксициллином. β-лактамные антибиотики и β-лактамазы проникают через плаценту и могут быть обнаружены в высоких концентрациях у плода. Скорость их выведения из организма выше во время беременности. Нет никаких доказательств тератогенного или других неблагоприятных эффектов на исход беременности после использования β-лактамаз.

Цефалоспорины
Цефалоспорины, как и пенициллины, относятся к категории B по классификации FDA и считаются антибиотиками выбора для лечения беременных. В настоящее время в арсенале врачей 4 поколения цефалоспоринов, при необходимости их назначения следует выбирать те, которые давно используются в клинической практике. Не следует применять цефиксим и цефтибутен из-за отсутствия соответствующих клинических исследований.

Макролиды
Макролиды – антибиотики, ингибирующие синтез бактериальных протеинов и обладающие бактериостатической активностью. Основным преимуществом макролидов является их активность в отношении внутриклеточных возбудителей – микоплазм, хламидий, легионелл, а также уреаплазм, спирохет, риккетсий и других. Макролиды активны также в отношении грамположительных кокков, некоторых анаэробов. Макролиды плохо проникают через плаценту и создают низкие концентрации в системе кровообращения плода. Макролиды могут применяться в качестве альтернативных средств при наличии аллергической реакции на пенициллин. Эритромицин, который всегда считался безопасным и эффективным антибиотиком, остается препаратом выбора среди макролидов при назначении лечения во время беременности. В III триместре беременности отмечается замедление всасывания эритромицина, что приводит к субтерапевтическим концентрациям препарата в плазме крови и снижению эффективности терапии. Во II и III триместрах беременности не следует назначать эритромицин в форме пропионильного эфира (эритромицина эстолат), поскольку данные литературы свидетельствуют о повышении риска поражения печени у женщин, получавших такое лечение во второй половине беременности, при этом нет сведений о нарушении фетального развития. Такие макролиды нового поколения, как кларитромицин, азитромицин, джозамицин и рокситромицин, являются макролидами второго выбора.
Вместе с тем требуется серьезная настороженность при применении кларитромицина, поскольку, по данным некоторых исследователей, у экспериментальных животных, в частности у крыс, в ряде опытов выявлены кардиоваскулярные дефекты.
Использование азитромицина, как показывают результаты экспериментов на животных и клинических исследований, не ассоциировано с повышенным риском врожденных пороков, но данные о безопасности препарата в период беременности лимитированы.
Джозамицин, который используют при хламидийной инфекции у беременных, также не вызывает врожденных аномалий развития, что было продемонстрировано как в лабораторных экспериментах, так и при анализе данных о лечении женщин в период гестации. Однако для абсолютной уверенности опубликованных данных еще недостаточно.
Спирамицин – препарат выбора в лечении токсоплазмоза в течение I триместра гестационного периода.

Аминогликозиды
Аминогликозиды (стрептомицин, амикацин, канамицин, гентамицин) в период беременности назначаются по жизненным показаниям. Среди побочных эффектов препаратов отмечаются повреждение почек у матери, а также поражение VIII пары черепных нервов у матери и плода, различные нарушения в строении костей скелета у плода. Вероятность осложнений наиболее высока при использовании стрептомицина. Применять данные препараты необходимо только по жизненным показаниям.

Тетрациклины
Эта группа препаратов в период беременности не применяется. В I триместре беременности они оказывают неблагоприятное воздействие на развитие мускулатуры плода и угнетают рост его скелета. Во II триместре тетрациклины могут вызвать катаракту, оказывать гепатотоксическое действие. При парентеральном введении препаратов в III триместре тетрациклины могут вызывать острую желтую дистрофию печени и острый панкреатит у беременной.
Рекомендации по применению антимикробных препаратов у беременных женщин и кормящих матерей представлены в таблице.

Список литературы находится в редакции.