20 жовтня, 2015
Актуальные аспекты современной иммунопрофилактики: необходимость тонкого баланса между интересами общества и человека
Определение понятия «иммунопрофилактика»
В структуре современных противоэпидемических мероприятий, позволивших достичь ошеломляющего успеха в борьбе с опасными инфекционными заболеваниями, по праву достойное место занимает метод иммунопрофилактики. Как известно, под иммунопрофилактикой подразумевают комплекс мероприятий, направленных на улучшение иммунной защиты организма, проводимых с целью предупреждения развития инфекционных болезней и связанных с ними осложнений. Ранее понятие иммунопрофилактики сужали до случаев применения вакцин и сывороток. По нашему мнению, такой подход является слишком упрощенным и ограниченным, не отражает всех возможностей современной иммунопрофилактики. Последнюю мы рассматриваем как комплекс мероприятий, при которых конечный результат достигается именно посредством воздействия на иммунную систему человека.
Классификация иммунопрофилактических мероприятий
Традиционно различают неспецифическое и специфическое направления профилактических вмешательств, однако, на наш взгляд, правильнее говорить об общей и селективной (избирательной) иммунопрофилактике, исходя из представлений о том, что в основе работы системы иммунитета всегда лежит феномен специфического распознавания.
Суть общей иммунопрофилактики состоит в повышении резистентности к разнообразным факторам, которые потенциально могут нарушить антигенный гомеостаз человеческого организма (мутациям, опухолевой трансформации, преждевременному старению, поступлению токсинов, вторжению микроорганизмов и т. д.). Индукция состояния невосприимчивости к инфекционным агентам – всего лишь одно из основных направлений современной иммунопрофилактики. Общая иммунопрофилактика заключается в использовании физических факторов для повышения сопротивляемости человеческого организма к воздействию разнообразных неблагоприятных факторов (так называемое закаливание). Применение витаминов, микроэлементов, адаптогенов также относится к этому направлению.
У пациентов с иммунодефицитными состояниями под общей иммунопрофилактикой следует понимать использование рационально подобранного иммунотропного лечения, направленного на коррекцию показателей нарушенного звена иммунитета, то есть на предотвращение дальнейших эпизодов уже имеющегося инфекционного синдрома (так называемая вторичная иммунопрофилактика). Причем такие мероприятия нужно осуществлять только в период ремиссии болезни под контролем клинического иммунолога. Под первичной иммунопрофилактикой следует понимать комплекс мероприятий, направленных на предупреждение развития самого иммунодефицитного заболевания. Например, сюда можно отнести вакцинацию против некоторых инфекционных агентов, способных индуцировать приобретенные иммунодефицитные болезни (в частности, вирусов кори и ветряной оспы, которые могут вызывать постинфекционную гипоиммуноглобулинемию).
Важно отметить, что пациентам с иммунодефицитными заболеваниями нецелесообразно, а иногда даже вредно проводить закаливающие процедуры, так как непременным условием достижения положительного результата закаливания является наличие нормальной иммунореактивности организма.
Под селективной (избирательной) иммунопрофилактикой следует понимать комплекс мероприятий по формированию невосприимчивости к какому-либо конкретному фактору. В частности, методами избирательной иммунопрофилактики являются вакцино- и серопрофилактика. При этом вакцинопрофилактика предусматривает формирование устойчивости к патогену путем введения его антигенов с дальнейшей реализацией всех этапов иммунного ответа и формированием иммунной памяти (искусственный активный иммунитет). При серопрофилактике эффект невосприимчивости достигается за счет введения сывороток или иммуноглобулинов, которые содержат готовые иммунные факторы, полученные из крови здоровых доноров (искусственный пассивный иммунитет).
Различают гетеро- и гомологические сыворотки. Первые получены из крови животных, а вторые – из крови людей. Классическим примером гетерологической сыворотки является лошадиная противодифтерийная сыворотка, которая ранее использовалась для экстренной профилактики и лечения дифтерии у людей. Сегодня гетерологические сыворотки практически не используют в связи с высоким риском индукции иммунопатологических реакций (так называемой сывороточной болезни). Гомологические сыворотки менее реактогенны, однако из-за наличия большого количества неиммунных белков эти препараты способны вызывать аллергические реакции. Кроме того, использование этих сывороток сопряжено с высоким риском заражения некоторыми инфекционными агентами, что создает дополнительные требования к качеству таких иммунопрофилактических средств. Свежезамороженная плазма (криопреципитат) также используется в иммунотерапии, так как в ней содержится большое количество гуморальных факторов иммунитета, которые могут восполнить дефицит таких молекул в организме больного. Например, криопреципитат с успехом используют при дефектах системы комплемента, дефиците маннозосвязывающего протеина и фибронектина.
Препараты иммуноглобулинов, напротив, достаточно безопасны как в плане индукции аллергических реакций, так и относительно риска передачи инфекций. Поэтому эти средства должны широко использоваться для экстренной профилактики и лечения инфекционных заболеваний человека. Преимуществом иммуноглобулинов считается быстрота действия (развивается через 1-2 ч после в/м введения), а недостатком – кратковременный иммунопрофилактический эффект (около 1-2 мес), ограниченный периодом существования молекул введенных иммуноглобулинов в организме пациента.
Если препарат специфического иммуноглобулина введен в первые дни инкубационного периода, то такое вмешательство может предотвратить клиническое манифестирование инфекции и обычно не оказывает отрицательного влияния на дальнейшее формирование иммунной памяти к патогену. Если иммуноглобулин использован во второй половине инкубационного периода, то заболевание все же развивается, но протекает намного легче и не приводит к возникновению тяжелых осложнений. В случае распространенных инфекций (корь, краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит) использование специфического иммуноглобулина не обязательно, так как в препарате нормального человеческого иммуноглобулина содержится достаточно высокий титр специфических антител к этим возбудителям. Это в значительной мере облегчает проведение серопрофилактики и серотерапии (рис. 1).
В случае новой или неизвестной инфекционной болезни предотвратить распространение эпидемии можно путем введения иммуноглобулина, полученного из крови выздоровевших от этой инфекции людей. Именно таким образом в средине ХХ ст. была остановлена эпидемия клещевого энцефалита в СССР. Этот метод лечения позволяет с успехом бороться с инфекциями, против возбудителей которых отсутствуют другие эффективные этиотропные средства.
История вопроса
Исторически сложилось так, что иммунология зародилась как таковая именно на почве вакцинации – одного из фундаментальных методов современной иммунопрофилактики. Хотя вариоляция была известна еще в древнем Китае, а о формировании устойчивости к натуральной оспе у больных, перенесших коровью оспу, докладывали еще в середине XVIII ст., до открытия Эдварда Дженнера не было сформировано какой-либо экспериментальной базы для разработки эффективного и одновременно безопасного способа индукции искусственной невосприимчивости к инфекционным болезням. Как известно, в 1796 г. английский врач Э. Дженнер произвел успешную вакцинацию против натуральной оспы при помощи похожего по антигенному составу вируса коровьей оспы, который не представляет серьезной опасности для здоровья человека, однако вызывает синтез перекрестно реагирующих антител. В течение ближайших 2 лет было провакцинировано более 100 тыс. добровольцев, что свидетельствует об ошеломляющем успехе способа, предложенного Э. Дженнером.
Однако основоположником самого метода вакцинации по праву считается Луи Пастер, который построил прочный научный фундамент вакцинопрофилактики. В частности, этому способствовало доказательство этиологической роли микроорганизмов при инфекционных болезнях. Сам Луи Пастер стал создателем вакцин против сибирской язвы и бешенства, благодаря чему удалось существенно ограничить распространенность этих опасных заболеваний. Именно он и предложил термин «вакцина», отдав должное историческому аспекту становления этого метода (от лат. vacca – корова).
В 1890-1892 гг. Э. Беринг и Ш. Китазато сообщили о возможности получения дифтерийного и столбнячного антитоксинов, что заложило основы иммунотерапии. В дальнейшем Р. Пфейффер и В. Колле (1898) открыли новые горизонты вакцинопрофилактики, применив для индукции иммунной невосприимчивости препараты, состоящие из убитых микроорганизмов. Если говорить об
украинских ученых, то следует выделить профессора Р. Вайгля, разработавшего эффективную вакцину против сыпного тифа, широко используемую во время Второй мировой войны.
Типы вакцинных препаратов, их преимущества и недостатки
Для иммунопрофилактики инфекционных болезней разработано 6 типов вакцин.
1. Живые (ослабленные, или аттенуированные) вакцины состоят из жизнеспособных микробов, являющихся возбудителями тех или иных инфекционных болезней человека. Несомненным
преимуществом этих вакцин является сохранение полного антигенного набора патогена, благодаря чему достигается наиболее длительное состояние невосприимчивости по сравнению с результатами использования вакцин других типов. Однако длительность иммунной памяти после применения живых вакцин все же ниже, нежели после перенесенной инфекционной болезни.
Обычно для вакцинации используют штаммы с ослабленной вирулентностью либо лишенные вирулентных свойств, но полностью сохранившие иммуногенные свойства. Примерами живых вакцин являются таковые против туберкулеза (БЦЖ), брюшного тифа, полиомиелита (вакцина Сэбина), желтой лихорадки, кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы.
Благодаря использованию живой вакцины удалось ликвидировать натуральную оспу, что является самым выдающимся достижением современной иммунопрофилактики. Успех кампании вакцинации обеспечили широкий охват населения профилактическими прививками, строгая антропонозность инфекции, антигенная однородность возбудителя и высокая иммуногенность используемой вакцины (рис. 2).
Рис. 2. Вирион вакцинного штамма возбудителя оспы. На рисунке представлен вирион аттенуированного вируса, который использовался для иммунопрофилактики натуральной оспы у людей. На сегодняшний день благодаря успешной программе вакцинации это опасное заболевание ликвидировано, однако дикие штаммы возбудителя содержатся в некоторых научно-исследовательских лабораториях.Несмотря на наиболее выраженный вакцинирующий эффект, использование живых вакцин сопряжено с повышенным риском индукции нарушений здоровья человека. Это наиболее реактогенные вакцины, так как при их применении наблюдается значительное количество осложнений. Транзиторная гипертермия, эпилепсия, энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, рассеянный энцефаломиелит, инфекционная болезнь, вызванная вакцинным штаммом, – вот неполный перечень возможных негативных последствий применения живых вакцин.
С учетом этого при проведении таких иммунопрофилактических мероприятий необходим тщательный отбор пациентов, которым временно или пожизненно противопоказана вакцинация. Прежде всего речь идет о людях, страдающих иммунодефицитными заболеваниями, у которых может развиться инфекционная болезнь, вызванная вакцинным штаммом. Например, генерализованная БЦЖ-инфекция возникает у детей с дефектами клеточного иммунитета (рис. 3), а вакциноассоциированный полиомиелит – у пациентов с гипоиммуноглобулинемией. Вакцинация иммунопрофилактическими препаратами, содержащими живой возбудитель, может стать причиной тяжелой инвалидности или даже смерти пациентов с наследственными (первичными) иммунодефицитными состояниями. Необходимо не только проведение текущего клинического осмотра больного, но и сбор иммунологического анамнеза для выявления скрининговых клинико-анамнестических критериев иммунодефицитных болезней. При наличии таковых следует отложить вакцинацию и назначить пациенту иммунологическое обследование.
Рис. 3. Фагоцитоз вакцинного штамма M. bovis (вакцина БЦЖ). При нарушении фагоцитоза или в условиях недостаточности клеточного звена адаптивного иммунитета, осуществляющего армирование макрофагов, вакцинный штамм M. bovis не уничтожается, а наоборот, активно размножается в восприимчивом организме, приводя к развитию клинически манифестного заболевания – так называемой БЦЖ-инфекции.2. Убитые (инактивированные) вакцины состоят из нежизнеспособных микробов. Для изготовления таких вакцин патогенные микроорганизмы инактивируют либо путем термической обработки, либо с помощью воздействия различных химических агентов (например, формалина). В качестве антигенов можно использовать как цельные тела микроорганизмов (противочумная вакцина, вакцина Солка против полиомиелита), так и отдельные компоненты возбудителя (полисахаридная пневмококковая вакцина) и иммунологически активные фракции (вакцина против гепатита В). При использовании таких вакцин нет угрозы возникновения инфекционных болезней, вызванных вакцинным штаммом, однако частота аутоиммунных и токсических осложнений также высока. Длительность иммунной памяти после введения таких вакцинных препаратов несколько ниже, чем при использовании живых вакцин, но довольно велика.
3. Компонентные, или субъединичные, вакцины состоят из отдельных антигенов микроорганизмов, способных индуцировать защитный иммунитет, то есть эффективную иммунную память на определенный срок.
Существует 3 типа таких вакцин.
Первые состоят из отдельных компонентов морфологических структур патогена (например, полисахариды Streptococcus pneumoniаe, Neisseria meningitidіs и Haemophilus influenzae; HBs-антиген вируса гепатита В и др.).
Вторые представлены анатоксинами – модифицированными токсинами патогенных микроорганизмов, утратившими биологическую активность, но сохранившими иммуногенные свойства (вакцины против дифтерии, столбняка и др.). За счет таких вакцин достигается не противомикробный, а антитоксический иммунитет. Эти препараты можно использовать для профилактики тех инфекционных болезней, при которых основные клинические симптомы связаны именно с биологическими эффектами экзотоксина возбудителя.
И наконец, субъединичные вакцины III типа (конъюгированные) состоят из двух компонентов – антигенов микроорганизма и анатоксина (например, Haemophilus influenzae и дифтерийный анатоксин). При их использовании одновременно формируется как противомикробный, так и антитоксический иммунитет.
Субъединичные вакцины менее реактогенны, нежели живые и инактивированные, хотя и они могут вызывать ряд осложнений, например патологические аутоиммунные реакции. Иммунизирующий эффект таких препаратов гораздо ниже, поскольку формируется невосприимчивость только к одному антигену возбудителя. Иногда вместо иммунизации достигается противоположный результат – формирование иммунной толерантности к вводимому антигену, что может обусловить более тяжелое течение инфекционной болезни при естественном заражении микроорганизмом.
Основная причина формирования толерантности, по-видимому, заключается в недостаточной молекулярной массе, а также в ограниченной биологической активности введенного антигена, который ведет себя как химическое вещество, а не как живой организм. Однако вакцины на основе анатоксинов зарекомендовали себя достаточно хорошо, хотя длительность иммунной памяти при их
использовании сравнительно коротка (например, после введения дифтерийного анатоксина в среднем она достигает 5 лет). По-видимому, анатоксины – наиболее удачные иммунопрофилактические препараты этого типа.
4. Рекомбинантные вакцины получают путем внедрения антигенов патогенного микроорганизма в геном условно-патогенного или даже сапрофитного штамма. Широкое применение таких вакцин
ограничено возможной патогенностью самого носителя для больных с иммунодефицитными заболеваниями.
5. Синтетические олигопептидные вакцины состоят из коротких аминокислотных последовательностей, соответствующих иммуногенным пептидам патогенных микроорганизмов. Созданию таких вакцин способствовало открытие того факта, что Т-хелперы распознают не весь антиген, а только его иммуногенные пептиды, выделенные благодаря активности антигенпрезентирующих клеток. Однако отсутствие фазы внутриклеточного переваривания приводит к утрате иммуногенных свойств олигопептидных вакцин у некоторых пациентов. Кроме того, на сегодняшний день отсутствует полная информация о составе иммуногенных пептидов при различных инфекционных болезнях, что ограничивает применение синтетических олигопептидных вакцин.
6. Антиидиотипические вакцины могут использоваться в том случае, когда нативный антиген не пригоден для введения. Примерами могут служит полисахариды (гаптены, которые самостоятельно не индуцируют иммунный ответ) и липид А (компонент липополисахарида бактерий, то есть очень токсичное вещество). В состав таких препаратов входят антиидиотипические антитела против вариабельных участков специфических к данному антигену антител. Введение таких иммуноглобулинов вызывает продукцию других антиидиотипических антител, которые идентичны по своей специфичности антителам против антигена.
Продолжение следует.