8 лютого, 2016
Эффективность и безопасность капецитабина в качестве непрерывной терапии в составе первой линии химиотерапии с использованием оксалиплатина и капецитабина у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка: проспективное наблюдение
Значение непрерывной терапии (поддерживающей терапии) после химиотерапии (ХТ) первой линии было показано при раке легких и колоректальном раке, однако при раке желудка (РЖ) все еще нуждается в изучении. В данном исследовании, проведенном в Китае, оценивали эффективность и безопасность непрерывной комбинированной терапии капецитабином 6 циклов режима XELOX у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка и нейропатией 2 степени или выше. В группе непрерывной терапии медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 11,4 мес по сравнению с 7,1 мес для пациентов, не получивших непрерывной терапии. Многовариантный анализ показал, что для пациентов с распространенной аденокарциномой желудка непрерывная терапия капецитабином является независимым прогностическим фактором. Режим терапии XELOX-X показал эффективность у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка, которые страдали от нейропатии 2 степени или выше.
Во всем мире рак желудка ежегодно диагностируется приблизительно у 1 млн человек, что делает его вторым наиболее распространенным онкологическим заболеванием и третьей ведущей причиной онкологической смертности в Китае. По сравнению с наилучшей поддерживающей терапией/симптоматической терапией, паллиативная ХТ подтвердила свою эффективность в виде увеличения общей выживаемости и улучшения качества жизни у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка. Режим XELOX подтвердил свою безопасность и эффективность у пациентов с аденокарциномой желудка. Согласно руководству Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN), рекомендация по поводу сочетания оксалиплатина с фторпиримидином (5-фторурацил или капецитабин) при метастатическом или местно распространенном РЖ относится к категории доказательности 2В. Основным побочным эффектом, ограничивающим использование оксалиплатина, является дозозависимая периферическая нейропатия. Роль непрерывной терапии при поздних стадиях РЖ по-прежнему недостаточно изучена. Капецитабин является пероральным фторпиримидином, который демонстрирует активность и приемлемую переносимость в исследованиях 3 фазы у больных РЖ как в паллиативной, так и в адъювантной ХТ. «Идеальный» препарат для нерерывной/поддерживающей терапии должен отвечать следующим условиям: (1) безопасность, (2) финансовая доступность, (3) неинвазивный путь доставки в организм и (4) эффективность. Соответствующий всем вышеперечисленным условиям капецитабин является одним из кандидатов для проведения непрерывной терапии. Целью текущего исследования стала оценка эффективности и безопасности капецитабина при проведении непрерывного лечения в составе ХТ первой линии у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка.
Пациенты
В январе 2008 г. и декабре 2009 г. были проспективно отобраны пациенты с аденокарциномой желудка, получавшие в первой линии ХТ режим XELOX.
Пациенты были включены в исследование на основании следующих критериев:
• подтвержденный патологоанатомически и методами медицинской визуализации диагноз распространенной аденокарциномы желудка;
• наличие данных динамического наблюдения;
• 6 циклов XELOX в качестве первой линии ХТ и ответ на нее в виде прекращения прогрессирования заболевания;
• развитие периферической нейропатии 2 степени или выше;
• наличие, по крайней мере, одного измеримого очага поражения диаметром 10 мм с использованием спиральной КТ;
• ожидаемая продолжительность жизни как минимум 3 мес.
Критерии исключения:
• беременность или лактация, или детородный возраст с положительным результатом теста на беременность исходно; у женщин в постменопаузе аменорея должна была продолжаться как минимум 12 мес (чтобы исключить репродуктивность);
• отсутствие целевого поражения;
• отсутствие КТ-исследования;
• предшествующая системная терапия (например, цитотоксическая ХТ или другое злокачественное заболевание в анамнезе за последние 5 лет (исключение составляют: излеченные базальная карцинома кожи и рак шейки матки in situ), а также активная/пассивная иммунотерапия распространенного или метастатического заболевания);
• прогрессирование заболевания во время первой линии ХТ;
• анамнез либо признаки заболеваний центральной нервной системы (например, первичная опухоль головного мозга или любые метастазы в головной мозг) при физикальном обследовании.
Определение стадии опухоли проводилось на основании классификации ТNМ 7-й редакции. В окончательном исследовании приняли участие 286 больных, из них 64 пациента получали капецитабин в качестве непрерывной терапии (группа А) и 222 пациента – без таковой (группа В).
Лечение
Все пациенты, включенные в исследование, получали режим XELOX в первой линии терапии: капецитабин в дозе 2000 мг/м2/день – в течение 2 недель и оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 в виде внутривенной инфузии – в первый день цикла. Комбинированная терапия повторялась каждые 3 недели в течение 6 циклов. После такой терапии у всех пациентов развилась периферическая нейропатия 2-й степени или выше. Далее пациентам предложили принять решение в отношении дальнейшей стратегии: наблюдение или продолжение терапии капецитабином. В результате 64 пациента продолжали получать терапию капецитабином (2000 мг/м2/день в дни с 1 по 14 каждые 3 недели) до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Характеристики пациентов
Исходные характеристики всех пациентов представлены в таблице.
Средний возраст пациентов группы А составил 54 года (диапазон 24-74 года), группы В – также 54 года (диапазон 19-82 года). У 216 (75,5%) больных оценивался статус рецептора эпидермального фактора роста 2 типа (HER2), у 35 (16,2%) пациентов выявлена гиперэкспрессия HER2. Последняя определялась как иммуногистохимический показатель (IHC)++ и положительный результат FISH, либо IHC+++. Поскольку показание для назначения трастузумаба при распространенном РЖ с гиперэкспрессией HER2 было утверждено только в 2010 г., в этом исследовании пациенты с HER2-гиперэкспрессией не получали лечения трастузумабом. Между группами А и В не наблюдалось значительных различий по всем основным клиническим признакам (табл.).
Лечение
В среднем пациенты получили 4 дополнительных цикла терапии капецитабином (от 2-х до 12-ти циклов). Во время первой линии химиотерапии 6 из 64 (9,4%) пациентов (группа А) и 20 из 222 (9,0%) пациентов (группа В) редуцировали дозы. Вследствие побочных явлений, связанных в основном с миелосупрессией, у 21 (32,8%) пациента из группы А и у 79 (35,6%) из группы В лечение было отложено. В фазе непрерывной терапии 5 (7,8%) пациентам из группы А были уменьшены дозы.
Эффективность
В фазе первой линии ХТ у 1 больного достигнут полный ответ (ПО); у 29 пациентов – частичный ответ (ЧО); и у 34 пациентов из группы А – стабилизация заболевания (СЗ). 1 пациент из группы В также достиг ПО, 99 – ЧО и 121 – СЗ. В группах А и В уровень ответа составил 46,9 и 45,0% соответственно. Медиана наблюдения составила 13,5 мес (диапазон 3,5-40,3 мес), медиана ВБП – 11,4 мес (95% ДИ 10,2-12,6 мес) – в группе А и 7,1 мес (95% ДИ 6,1-8,0 мес) – в группе B (рис. 1). Медиана ОВ составила 23,0 мес (95% ДИ 16,5-29,5 мес) – в группе А и 14,7 мес (95% ДИ 13,6-15,7 мес) – в группе B, р<0,001 (рис. 2).
Впоследствии 23 (35,9%) пациента из группы А и 83 (37,4%) пациента из группы B получали последующие линии ХТ, в том числе режимы на основе таксанов или иринотекана.
Обсуждение
В данном исследовании предпринята попытка оценить эффективность и безопасность капецитабина в непрерывной терапии в продолжение режима XELOX у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка. При медиане наблюдения 13,5 мес медиана ВБП составила 11,4 мес, медиана ОВ – 23,0 мес в группе А; достигнутые показатели значительно выше чем в группе B, где они составили соответственно 7,1 и 14,7 мес. Многовариантный анализ подтвердил, что непрерывная терапия капецитабином является независимым прогностическим фактором.
В настоящее время в Китае режим XELOX является стандартом первой линии терапии для пациентов с распространенным РЖ. Обычно рекомендуется, чтобы пациенты получили 8 циклов режима XELOX. Однако, из-за развития нейропатии, связанной с кумулятивной дозой оксалиплатина, большинство пациентов не переносят 8 циклов. До настоящего времени не существовало достаточно данных в пользу применения непрерывной терапии в составе первой линии XT.
Ценность применения непрерывной терапии в составе ХТ в первой линии была подтверждена при лечении пациентов несколькими видами солидных опухолей, особенно при раке легкого и колоректальном раке. Несколько смешанных исследований продемонстрировали, что пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ), достигающие объективного ответа или стабилизации заболевания, вероятно, получают преимущества от некоторых видов поддерживающего лечения.
В качестве кандидатов на роль средств для непрерывной/поддерживающей терапии НМКРЛ рассматривались: (1) один из агентов в ХТ первой линии; (2) новый цитотоксический агент с более низкой токсичностью; (3) таргетные препараты. Особенностями препаратов, подходящих для непрерывного/поддерживающего лечения, являются эффективность, удобство применения и оптимальный профиль безопасности. Нейропатия является одним из наиболее распространенных токсических эффектов оксалиплатина, которые ограничивают его дальнейшее использование. Результаты исследования OPTIMOX2 предоставили важные доказательства того, что непрерывное/поддерживающее лечение является одной из эффективных стратегий снижения выраженности нейропатии, вызванной кумулятивным эффектом оксалиплатина.
Представленное исследование является первой попыткой оценить роль капецитабина в качестве агента для непрерывной терапии в продолжение применения режима XELOX в первой линии. Исследование показало, что непрерывное лечение капецитабином может продлить ВБП и ОВ у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка. Исследование также демонстрирует благоприятный профиль токсичности для непрерывной терапии. Все проявления токсичности были курабельными. Не выявлено какой-либо дополнительной токсичности в фазе «непрерывной терапии» по сравнению с фазой ХТ в первой линии. У большинства пациентов в исследовании отмечались только легкие проявления гематологической токсичности, ни одного случая фебрильной нейтропении отмечено не было. Не отмечено увеличение проявлений гематологической токсичности, связанных с продолжением терапии капецитабином. Большинство негематологических побочных явлений были от легкой до умеренной интенсивности, проявления 3 или 4 степени токсичности встречались у >10% пациентов в фазе первой линии ХТ и в фазе «непрерывной терапии». Наиболее распространенными проявлениями негематологической токсичности 3 или 4 степени были усталость (9,4%), потеря аппетита (6,3%), ладонно-подошвенный синдром (4,7%).
Благоприятный профиль безопасности и переносимости непрерывной терапии капецитабином в продолжение режима XELOX в первой линии предоставляет новые возможности для лечения пациентов с распространенной аденокарциномой желудка (рис. 3). Результаты этого исследования предоставляют важную информацию относительно новых перспектив непрерывного лечения капецитабином у пациентов с раком желудка.
Список литературы находится в редакции.
Источник: TumorBiol. (2014) 35: 4369-4375.
Перевод с англ. Катерины Котенко
Опубликовано при поддержке ООО «Рош Украина»