1 квітня, 2015
Влияет ли выбор системы классификации на выживаемость больных раком желудка?
Ежегодно в мире регистрируется почти 600 тыс. новых случаев рака желудка (РЖ). Лидерами заболеваемости являются Япония, Китай, государства Восточной Европы и Южной Америки. Эта цифра более чем в четыре раза превосходит статистику обнаружения случаев рака поджелудочной железы, регистрируемых ежегодно, – 125 тыс. новых случаев.
Развитие общепринятой системы стадирования РЖ, основанной на постулатах доказательной медицины, является вызовом для системы здравоохранения [6, 7]. Накоплено достаточное количество доказательств того, что локализация опухоли в желудке влияет на прогноз заболевания. Например, рак дистальных отделов желудка ассоциирован с лучшим прогнозом [4]. Несмотря на то что VII редакция классификации злокачественных опухолей (TNM) Международного противоракового союза (UICC) до сих пор не нашла широкого применения в Украине, больные, включенные в данное исследование, были классифицированы именно с учетом этого документа.
Стадирование осуществлялось в соответствии с полученным послеоперационным гистологическим заключением [5]. Проводилось сравнение результатов лечения, полученных при различных системах классификации, групп больных по системе TNM.
Сегодня известно ограниченное количество факторов, которые влияют на продолжительность жизни больных РЖ [8]. Это, прежде всего, стадия заболевания, наличие отдаленных и регионарных метастазов, степень прорастания стенки органа, вид и интенсивность проводимого больному специального лечения, чувствительность опухоли к терапии, приверженность больного лечению, напряженность иммунного ответа, биологические свойства опухоли: скорость деления клеток, наличие тех или иных мутаций и т.д.
Но мысль о том, что система, с помощью которой специалист проклассифицировал того или иного больного, может формально повлиять на продолжительность жизни, является достаточно новой. При этом математический аппарат, с помощью которого производятся измерения выживаемости больных, с течением времени практически не менялся. Таким образом, больные вынуждены мигрировать из одной стадии в другую, подчиняясь постоянно обновляющимся законам классификации. Например, где ранее была установлена II стадия, сегодня мы должны установить III; где ранее не было сомнений в IV стадии, сегодня диктуется классификацией II:
IV стадия: T1N3М0 в соответствии с VI изданием TNM – это прорастание РЖ в подслизистый слой (ПСл) + наличие более 16 метастатически пораженных регионарных лимфатических узлов (16 мЛУ) и отсутствие отдаленных метастазов = то же, что
IIb стадия: T1bN3bМ0 в соответствии с VII изданием TNM – то же: РЖ с поражением ПСл в сочетании с более чем 16 мЛУ, отсутствие отдаленных метастазов.
TNM практически не изменилась, не изменилось местное описание опухоли и количество пораженных лимфатических узлов, изменилась стадия (табл. 1).
Включение этих больных в исследование может ошибочно побудить добиваться сравнимой выживаемости II и IV стадии.
Каким стадиям VI редакции соответствуют стадии VII пересмотра международной классификации? Как изменение стадирования повлияло на изменение выживаемости больных по стадиям? Как это отразилось на результатах лечения и статистических показателях работы онкологов?
За последние 10 лет работы онкологические и хирургические стационары пережили переход от IV к V, потом VI и грядущему VII изданию главной онкологической классификации. Мог ли данный факт повлиять на статистику и показатели качества лечения больных РЖ? Ведь процесс занял всего 10-12 лет. Многочисленные исследования в иностранной и отечественной литературе велись, так сказать, в различных системах исчисления, с разными переменными. Например, исследования больных РЖ IV стадии теперь корректно сравнивать не только с IV, но и с IIIa, IIIb, IIIc и даже со IIb стадиями.
Так, Sumin Chae и соавт. [3] изучали эффективность VII классификации по системе TNM в сравнении с пятой/шестой как фактора прогноза при РЖ. Сделан вывод о том, что численность пораженных лимфатических узлов является главным прогностическим фактором. Исследование проводилось с целью оценить рациональность [3] новой VII международной классификации по сравнению с шестой. Проанализировано 295 больных, включенных в исследование на протяжении четырех лет. В соответствии с седьмой редакцией UICC, N-классификации (табл. 2), 5-летняя кумулятивная выживаемость для N0, N1, N2, N3a и N3b составили 89,7; 73,6; 54,9; 23,1 и 5,4% соответственно (p>0,0001).
Используя унивариантный анализ, сделано заключение, что N-классификация седьмой и шестой UICC/AJCC TNM системы стадирования, T-классификация седьмой UICC TNM системы стадирования, размер и локализация опухоли, а также гистология были достоверно ассоциированы с общей выживаемостью для РЖ. В то же время регрессионный мультивариантный анализ по Коксу показал, что седьмая UICC N-классификация являлась независимым прогностическим фактором вместо шестой UICC N-классификации (p>0,0001).
Shiro Kikuchi и соавт. [1] исследовали 609 пациентов с распространенным РЖ, которые перенесли расширенные лимфодиссекции. Оценивалась эффективность VII классификации TNM (табл. 3) в сравнении с VI классификацией как фактора прогноза при РЖ.
Показатели 5-летней выживаемости не выявили отличий: IB 88%, II 74%, IIIA 53%, IIIB 39%, IV 18% (IIIA против IIIB, p=0,1307) по TNM VI редакции; IB 94%, IIA 85%, IIB 71%, IIIA 68%, IIIB 48%, IIIC 23%, IV 13% (IIB против IIIA, p=0,7665; IIIC против IV, p=0,4156) по TNM седьмой и JCGC 14-й редакции; N0 85%, N1 70%, N2 46%, N3 18% и M1 13% (N3 против M1, p=0,8640) по TNM шестой редакции; N0 85%, N1 80%, N2 61%, N3a 46%, N3b 18% и M1 13% (N0 против N1, p=0,2735; N2 против N3a, p=0,0663; N3b против M1, p=0,8640) по седьмой и JCGC 14-й редакции. Сделан вывод о том, что классифицирование больных по TNM седьмой и JCGC 14-й редакции не всегда превосходит TNM VI редакции для определения прогноза после радикального хирургического лечения в распространенной стадии РЖ. Расширенные лимфодиссекции могут быть эффективны для N0-N3a, но никак не для N3b и M1 стадий TNM седьмой редакции и JCGC 14-й редакции.
Kim S.S. и соавт. [2] из университетского колледжа в г. Сеуле провели ретроспективный анализ 266 больных РЖ, прооперированных в 2000-2009 гг., выявили отсутствие отличий в выживаемости больных, классифицированных по VII редакции международной классификации: между стадиями IIA и IIB, IIB и IIIA, IIIA и IIIB (70 vs 71%, p=0,530; 71 vs 80%, p=0,703; 80 vs 75%, p=0,576, соответственно), хотя соответствующие статистические отличия в 5-летней кумулятивной выживаемости были выявлены среди проклассифицированных по VI редакции. При использовании T-стадии VII версии 5-летняя выживаемость не отличалась между T2 и T3 (86 vs 82%, p=0,655). Применение N-стадии показало, что 5-летняя выживаемость не отличалась между N1 и N2, N3a и N3b (79 vs 81%, p=0,506; 41 vs 17%, p=0,895, соответственно). Сформулирован вывод о том, что VII классификация имеет сравнительно худшие прогностические возможности с точки зрения определения прогноза для РЖ в сравнении с VI изданием.
Daniele Marrelli и соавт. [4] проанализировали 2090 случаев у больных с некардиальным РЖ, прооперированных в период 1991-2005 гг. В целях сравнения симулирована оценка всех этих больных по TNM седьмой редакции. Прослежены изменения в распределении больных РЖ по стадиям в VI и VII классификации TNM, во многом благодаря сдвигу большого количества случаев из IB в стадию IIA и из IIIA и IV в стадии IIIB и IIIC. Канцерзависимая 10-летняя выживаемость составила 53±1%. Прослежены достоверные различия в T (T2 vs T3, p<0,001) и N категориях (N1 vs N2, p<0,001). Уровень выживаемости N3a подгруппы (7-15 пораженных лимфатических узлов) был существенно лучше по сравнению с N3b (>15 пораженных лимфоузлов; р<0,001). Стадии IB и IIA VII классификации TNM продемонстрировали аналогичный прогноз, в то время как между другими подгруппами выявлены достоверные отличия. Анализ TNM-категорий внутри стадий VII TNM показал неоднородность уровней выживаемости в стадиях IIB, IIIB и IV. Сделан вывод о том, что седьмая классификация UICC/AJCC TNM для некардиального рака желудка демонстрирует подгруппы больных с неодинаковым прогнозом. Распределение по стадиям и стадийзависимая выживаемость существенно изменились по сравнению с шестой редакцией.
Ниже приведены некоторые отличия VII от VI редакции классификации TNM. IV и V системы классификации здесь не приводятся, чтобы не загромождать работу.
1. Разделение индекса Т1 на Т1а и Т1b стадии прогрессирования первичной опухоли.
2. Разделение фенотипа опухоли Т4 на Т4а и Т4b стадии.
3. Т2а и Т2b индексы теперь отсутствуют, введены IIа и IIb стадии.
4. Цифровые значения индексов Т и N приобрели новые качественные значения, о чем будет сказано ниже.
5. Значения индекса N3 теперь разделены на N3а и N3b.
6. Пересмотру подверглись стадии РЖ, например IV стадия теперь означает исключительно наличие отдаленных метастазов, III стадия разделена на три стадии: IIIa, IIIb, IIIc.
7. Те TNM-сочетания, которые ранее означали одну стадию, теперь показывают другую (о чем ниже будет сказано более подробно), значок ≈ здесь означает формальное равенство этих стадий:
T1 N1 M0 ≈ T1а N2 M0
T1 N1 M0 ≈ T1b N2 M0
T2a N1 M0 ≈ T2 N2 M0
T2b N1 M0 ≈ T3N1M0
T3 N1 M0 ≈ T4a N2 M0
T2b N1 M0 ≈ T3 N2 M0
T3 N1 M0 ≈ T4a N1 M0
T4 N1 M0 ≈ T4b N2 M0
T1 N2 М0 ≈ T1a N3а М0
T1 N2 М0 ≈ T1b N3а М0
T2a N2 M0 ≈ T2 N3а M0
T2b N2 M0 ≈ T3 N3а M0
T3 N2 M0 ≈ T4a N3а M0
T4 N2 M0 ≈ T4b N3а M0
T2b N3 M0 ≈ T3 N3b M0
T3 N3 M0 ≈ T4a N3b M0
Несмотря на то что проводимые аналогии между стадированием в VI и VII пересмотре классификации поначалу покажутся слишком сложными, актуальность состоит в некоторой некорректности сравнения выживаемости в одной и той же стадии. Действительно, внедряется какая-либо новая лечебная опция, сравниваются группы больных с дополнением и без дополнения этой опции. Однако выживаемость больных по ее внедрению сравниваем с выживаемостью группы, стадированной 4-5 лет назад по другой редакции. На первый взгляд кажется, что разницы нет. Но разница, как мы увидим дальше, есть.
Без изменений (правильнее сказать: почти без изменений) остались:
Tis N0 М0 = Tis N0 М0
T1 N0 М0 = T1a N0 М0
T1 N0 М0 = T1b N0 М0
T1 N1 М0 = T1a N1 М0
T1 N1 М0 = T1b N1 М0
T1 N3 М0 = T1a N3b М0
T1 N3 М0 = T1b N3b М0
T2a N1 M0 = T2 N1 M0
T2a N3 M0 = T2 N3b M0
T4 N1 M0 = T4b N1 M0
T4 N3 M0 = T4b N3b M0
Т1а теперь означает, что опухоль прорастает собственную пластинку слизистой или мышечную пластинку слизистой оболочки желудка (не путать с мышечной стенкой желудка). Врастание в подслизистый слой обозначается индексом Т1b. Однако на общем стадировании данный факт все еще не сказывается никак: и то и другое соответствует одной и той же стадии при одинаковой численности пораженных регионарных лимфатических узлов.
I стадия опухоли одинакова и для VI и для VII классификации. Т1 в шестой редакции означает то же, что и Т1 в седьмой редакции, так же как и целиком аналогичны символы N0 и Мо.
NX/VI издание/ → NX/VII издание/
N0, М0/VI издание/ → N0, М0/VII издание/
T1N0М0 соответствует IA стадии вне зависимости от того, прорастает ли опухоль собственную пластинку слизистой или мышечную пластинку слизистой оболочки желудка или врастает в подслизистый слой. То же можно сказать и о трех других стадиях VII пересмотра классификации РЖ, в которых мы находим стадию Т1 роста первичной опухоли.
N1 в шестой редакции означает поражение метастазами 1-6 регионарных лимфатических узлов, в то время как N1 в седьмой редакции – поражение регионарными метастазами 1-2 регионарных лимфатических узлов. Это означает, что T1N1М0/VI/ и T1N1М0/VII/ – уже совсем не одно и то же, и выживаемость двух этих групп будет разной.
Хотя критерии Т1/VI/ и Т1/VII/, как мы уже выяснили, полностью совпадают, индексы N2/VI/ и N2/VII/ – совершенно разные явления. N2/VI/ означает, что имеются метастазы в 7-15 регионарных лимфатических узлах, N2/VII/ – 3-6 регионарных метастазов. T1N2М0/VI/ и T1N2М0/VII/ – совсем не одно и то же. Ориентируясь на вышесказанное, то же можно говорить и о группах рубрики T1N3М0.
Следующим не менее важным отличием является отсутствие разделения индекса Т2 на Т2а и Т2b в VII классификации. Теперь стадия «опухоль прорастает мышечную оболочку» носит название Т2, что соответствовало фенотипу Т2а в VI издании классификации TNM. Т2b/VI/ издание соответствует Т3/VII, это стадия «опухоль инфильтрирует субсерозную оболочку». Индекс Т2 соответствует следующим стадиям классификации UICC TNM:
Но группы больных N1, N2 и N3 будут совершенно разными в различных системах стадирования.
Поэтому сравнение, например, выживаемости больного РЖ со стадией T3N1М0/VI/ и T3N1М0/VII/ будет некорректно, а именно так мы и поступали. Больные, классифицированные по пятой редакции, сравнивались с четвертой, по шестой – с пятой и т.д. Статистический риск смерти уменьшался, описываемое лечебное воздействие признавалось эффективным. В заключении статьи показано, как простой перевод больного из одной классификации в другую смещает соотношение рисков (hazard ratio) в сторону увеличения продолжительности жизни и нарастания силы лечебного воздействия.
Индекс Т4а/VII/ соответствует описанию «опухоль вовлекает серозную оболочку», он соответствовал ранее критерию Т3/VI/. Старый Т4 теперь называется Т4b: «Опухоль вовлекает окружающие структуры».
Даже с чисто умозрительной точки зрения, без изучения выживаемости одной и той же группы больных, стадированных по разным системам, отличия есть. Несоответствия между индексами Т, характеризующими рост первичной опухоли РЖ, представлены на схеме:
Таким образом, со стадированием по критерию Т сначала проблем нет: наблюдается практически полное соответствие между системами. И в той и в другой системе координат есть группы, обозначенные индексами ТХ, Т0 и Тis.
0 стадия TisN0М0/VI изд./ = 0 стадия TisN0М0/VII изд./
Iа стадия T1N0М0/VI изд./ = Iа стадия T1a, bN0М0/VII изд./
Подразделение индекса Т1 на индексы Т1а и Т1b никакой угрозы не несет, так как не изменяет стадию при одном и том же индексе лимфоузлов.
Ib стадия T1N1М0/VI изд.: ПСл + 1-6 мЛУ = Ib стадия T1a, bN1М0/VII изд.: ПСл + 1,2 мЛУ.
То есть, прорастание опухоли в слизистый и подслизистый слои стенки желудка в VI издании классификации всегда означает Iб стадию и соответствует буквенному индексу стадии T1N1М0. Теперь же в VII редакции прорастание опухоли в слизистую и подслизистый слой обозначает также Iб стадию при разном количестве пораженных лимфоузлов (1-2) и может быть объяснено двумя различными индексами T1a и Т1b. Но та же Iб стадия VI издания становится IIа стадией VII:
Ib стадия T1N1M0/VI изд.: Сл, ПСл + 1-6 мЛУ ≈ IIа стадия T1а, bN2M0/VII изд.: Сл, ПСл + 3-6 мЛУ.
Гораздо более сложные взаимоотношения между стадиями происходят далее, с увеличением Т.
IIIа стадия может быть разделена на собственно IIIа и IIIb стадии с различным количеством пораженных лимфатических узлов. В таком случае данный факт никак не повлияет на сравнение выживаемости больных РЖ по стадиям.
IV стадия теперь разделена на IIIс и IIIb стадии с различным количеством пораженных лимфатических узлов. Глубина прорастания стенки при этом никакой роли не играет. И жить больные РЖ одной и той же популяции в IIIb и IIIс стадии начнут столько же, сколько раньше жили в IV. Это существенно изменит статистику специального лечения в этой стадии.
