11 липня, 2016
Застосування цефалоспоринів III-IV покоління у сучасних умовах та засади раціональної антибіотикотерапії: особливості та труднощі у виборі відповідного препарату
Перед практикуючими лікарями постійно виникає дилема, як швидко і ефективно із помірними економічними затратами подолати інфекцію. Тому для досягнення зазначених вимог на перші ролі виходить застосування комбінацій антибіотиків і оптимальних режимів лікування. Перші відкриття антибіотиків рішуче змінили засоби боротьби з інфекційними захворюваннями та стали однією з основних причин демографічного вибуху на планеті у другій половині минулого сторіччя. «Коли з’явилися перші антибіотики, здавалось, що відбудеться диво – людство буде врятовано від інфекцій, – зазначав у своєму виступі на п’ятій міжнародній конференції «Антимікробна терапія» (2002) президент Міжнародного товариства хіміотерапії професор Ж.-К. Пешере, – але дуже швидко стало зрозумілим, що людина не зможе боротися з мікробами, а має намагатися пристосовуватися до співіснування з ними». І тепер сучасні стандартні антибіотики навіть у комбінації повністю не вирішують поставлених завдань. Препарати резерву з огляду на ризик розвитку резистентності в клініці і високу ціну мають обмежене застосування.
В останні роки основну проблему лікування інфекції становить зростання резистентності основних збудників до різних антибактеріальних середників, у тому числі до популярних у нашій країні цефалоспоринів, які є основою лікування тяжких інфекцій, спричинених грампозитивною і грамнегативною флорою. Дійсно, вже через десять років після впровадження антибіотиків у клінічну практику почали з’являтися поодинокі повідомлення про розвиток зниження чутливості до них мікроорганізмів. Досягнута у 50-60-х рр. ХХ сторіччя можливість вивчення білкового синтезу у безклітинних структурах стала основою розкриття феномену резистентності до антибіотиків на рівні їх ферментативної інактивації та мішеней їх дії. З часом стали відомі й інші причини виникнення антибіотикорезистентності [3]. Проте нерідко основа розповсюдження стійкості серед мікроорганізмів міститься в діях самих лікарів. Відомо, що майже у половині випадків антибіотики використовуються необґрунтовано. Певною мірою це пов’язують із недостатньою обізнаністю фахівців, а в окремих ситуаціях – із залученням до призначення лікування фельдшерів та фармацевтів. У нас, зазвичай, антибіотики призначає лікар, проте у питаннях самолікування ми, на жаль, непереможні. Часто пацієнти попри призначення лікаря продовжують приймати застарілі препарати тільки тому, що вони «вже колись їм допомогли, або вони є в домашній аптечці». Розвиваючи думку про необґрунтованість призначення антибіотиків самими лікарями, слід зазначити, що у низці випадків вони використовуються для лікування небактеріальних інфекцій, призначаються у надто малих дозах або тривалість їх застосування є недостатньою для ерадикації бактеріального збудника хвороби.
Окреме місце в цій проблемі займає антибіотикотерапія (АБТ) хірургічних інфекцій. Хірургічні інфекції (ХІ) – висока інцидентність і актуальні показники летальності – складна проблема практичної хірургії. Отже, проведення антибактеріальної терапії на сучасному етапі вимагає від лікаря не тільки глибокого знання механізмів дії антибактеріальних препаратів, але й інших супутніх чинників їх застосування. Вважається, що при виборі антимікробного препарату необхідно брати до уваги дві принципові складові: 1) стан пацієнта; 2) збудник інфекції.
Стосовно хірургічної інфекції до основних чинників ризику смертності і труднощів лікування пацієнтів належать: високі показники за шкалою APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II); похилий вік; розлади живлення; доопераційна органна дисфункція (гіпоальбумінемія, гіпохолестеринемія); захворювання печінки; онкологія; захворювання нирок; гормональна терапія і неефективна операція. Додатковою складовою стає мультирезистентність збудників ХІ і стратегічно різні підходи до застосування антибактеріальної терапії [12].
Тобто засади стандартизації полягають у максимально ранній адекватній АБТ, яка вірогідно зменшує летальність хворих при тяжких формах ХІ за умови домінування фактора ефективності над фактором вартості з оцінкою ефективності через 48 год. Щодо адекватності АБТ, то виникають наступні запитання. Як вибрати адекватну АБТ? Ескалаційна чи деескалаційна АБТ? Які антибіотики застосовувати?
Незважаючи на значні успіхи клінічної мікробіології, етіотропна терапія, принаймні на початковому етапі, залишається емпіричною. Емпіричний вибір одного або декількох антибіотиків є результатом комплексної оцінки вищенаведених чинників. Кінцевий вибір визначається мікробіологічними, фармакокінетичними та токсичними властивостями антимікробного засобу. Режими дозування, спосіб введення препарату та тривалість лікування залежать від локалізації, типу і тяжкості інфекційного процесу та причини виникнення хірургічної патології [7].
Припущення про той чи інший збудник ХІ
- локалізація первинного вогнища;
- тип перитоніту;
- причина виникнення хірургічної патології.
Початок АБТ
Як уже зазначалось, емпіричне призначення антибактеріального препарату базується на припущенні щодо ймовірного збудника та його чутливості. При призначенні емпіричної терапії слід дотримуватися наступних правил: а) не застосовувати антибіотики для лікування інфекцій небактеріального ґенезу; б) бажано перед початком терапії отримати зразки для мікробіологічного дослідження; емпіричне призначення антибіотиків при гарячках нез’ясованого ґенезу може призвести до подальших труднощів у встановленні діагнозу. Вибирати антибіотик з урахуванням даних про рівень локальної резистентності збудників. Визначати дозу антибіотика слід з урахуванням віку, маси тіла, функції нирок, локалізації та тяжкості інфекції. Призначення «стандартно рекомендованої» дози при тяжких інфекціях може призвести до неефективності лікування. При застосуванні препаратів з вузькою терапевтичною дією (наприклад, аміноглікозидів) слід уникати надвисоких доз і контролювати концентрації препарату в плазмі. Визначати оптимальний шлях введення препарату. Загрозливі для життя стани потребують парентерального шляху введення. При виборі тривалості терапії слід брати до уваги наступні складові: тип інфекції, локалізацію вогнища, терапевтичну ефективність, супутні захворювання тощо. Тривалі курси АБТ спричиняють виникнення резистентних штамів та збільшують вірогідність появи побічних реакцій в організмі пацієнта. Необхідно враховувати, що при застосуванні антимікробних препаратів, особливо широкого спектра дії, можливі селекція полірезистентних штамів мікроорганізмів та розвиток суперінфекції [4, 7, 10].
Стратегія корекції режимів АБТ
Одним із завдань оптимізації АБТ є скорочення її тривалості. Якщо антибіотик призначений вірно, то позитивна динаміка, хоча б щодо окремих показників, помітна вже на 3-тю добу. А через 7-10 днів етіотропну терапію інфекційно-запального процесу можна завершити. Якщо ж позитивної динаміки в кінці 2-ї на початку 3-ї доби немає, то необхідно вирішити питання корекції подальшої терапії. Її слід проводити з урахуванням бактеріологічних даних. Ефективність другого курсу знову оцінюється до 3-ї доби, і за позитивної клінічної відповіді він триває 7-10 днів. При адекватному виборі потреба у третій заміні препаратів виникає рідко. Отже, тривалість раціонального курсу АБТ становить у переважній більшості випадків 10 днів, іноді може бути продовжена до 14 діб за необхідності подальшої заміни препарату. У низці випадків, зокрема у разі синдрому діабетичної стопи і хронічних остеомієлітах, терміни лікування подовжуються (до 21 доби). Виникають ситуації, коли лікар не наважується на 10-ту добу відмінити антибіотик з огляду на існуючі залишкові ознаки інфекції. Чи слід змінювати препарат, який застосовували 10 днів, чи слід довести лікування до одужання тим самим засобом?
У відповідь на це питання в науковій літературі існують розрахунки динаміки розповсюдження субпопуляцій резистентних штамів збудників, якими і треба користуватись у цьому випадку. Проте слід зазначити, що інколи терапія може бути подовжена тим самим препаратом до 14 днів без будь-яких негативних наслідків. Необхідно лише пам’ятати, що подібне подовження лікування (понад 10 діб) не є бажаним для рифампіцину, стрептоміцину та лінкозамідів (лінкоміцин, кліндаміцин), оскільки до зазначених препаратів мікроорганізми набувають стійкості шляхом одноступеневих мутацій.
Розглядаючи питання раціонального застосування антибактеріальних препаратів, доцільно зупинитися на характеристиці окремих найбільш уживаних та перспективних на сьогоднішній день груп засобів.
При порівнянні антибіотиків, що використовуються в Україні та світі, можна зазначити низку відмінностей. У нашій країні зберігає свої позиції традиційне лікування пеніцилінами, які займають майже третину всього продажу антибіотиків – 36%. Після них йдуть аміноглікозиди та сульфаніламіди (разом з триметопримом) – по 15%. І тільки приблизно 7-8% припадає на цефалоспорини, макроліди, тетрацикліни. Останнім часом як на Заході, так і в Україні стрімко зростає об’єм використання фторхінолонів та фунгіцидних засобів. Характерною особливістю останнього десятиріччя є зменшення в антибактеріальній терапії частки тетрациклінів (зменшення на 4,8%).
Так який антибіотик вибрати?
По-перше, препарат має бути ефективним супроти усіх збудників, безпечним при застосуванні, мати мінімальний токсичний вплив на пацієнта, бути економічно доступним/доцільним. По-друге, слід враховувати епідеміологічну адекватність: геосоціальну, державну, регіональну, шпитальну. З огляду на зазначене, основою сучасної АБТ є b-лактамні антибіотики, які займають провідне місце в лікуванні багатьох бактеріальних інфекцій і їх найчастіше призначають для лікування інфекцій в стаціонарі, як позалікарняних, так і госпітальних. До b-лактамних антибіотиків належать пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми. Загальним фрагментом в хімічній структурі b-лактамних антибіотиків є b-лактамне кільце, саме з його наявністю пов’язана їх мікробіологічна активність. Мішенню дії b-лактамних антибіотиків в мікробній клітині є ферменти транс- і карбоксипептидази, які беруть участь у синтезі основного компонента зовнішньої мембрани мікроорганізмів – пептидоглікану. Згадані ферменти в наукових джерелах ще називають «пеніцилінзв’язувальними білками» [2, 3].
Властивостями всіх b-лактамних антибіотиків є швидка бактерицидна дія на мікробну клітину. Водночас індивідуальні характеристики окремих b-лактамів визначаються їх здатністю проникати через клітинну стінку мікроорганізмів, афінністю до пеніцилінзв’язувальних білків, стійкістю до гідролізу β-лактамазами. Препарати істотно відрізняються між собою за рівнем природної антимікробної активності і стійкості, що в кінцевому результаті і визначає особливі показання до застосування в клінічній практиці.
Слід зазначити, що все ж таки найчастіше з b-лактамних антибіотиків для лікування ХІ застосовують групу цефалоспоринів. Всі цефалоспорини є похідними 7-аміноцефоласпоранової кислоти. Розрізняють 4 покоління (генерації) цефалоспоринів, і на сьогодні у світі існує понад 50 середників цієї групи, тому практичним лікарям іноді важко вирішити питання оптимального та адекватного вибору. Класифікація цефалоспоринів базується на їх спектрі антимікробної активності (табл. 1). В клінічній практиці найчастіше застосовуються цефалоспорини I, II та III покоління, а в останнє десятиріччя і препарати цефалоспоринів IV покоління [3, 5, 8].
Логачов і співавт. (2011) провели мікробіологічні дослідження у 704 хворих, яким було виконано оперативне лікування з приводу гнійно-запальних процесів та післяопераційних гнійних ускладнень. Визначали чутливість виділених штамів мікроорганізмів до найчастіше вживаних груп антибіотиків: пеніциліни (ампіцилін, амоксицилін), макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин), цефалоспорини (І покоління – цефалексин, ІІІ покоління – цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, ІV покоління – цефепім), фторхінолони (ІІ покоління – офлоксацин, норфлоксацин, ІІІ покоління – левофлоксацин), аміноглікозиди (ІІ покоління – гентаміцин, ІІІ покоління – амікацин), лінкозаміди (лінкоміцин, кліндаміцин), хлорамфенікол, нітрофурани (фуразолідон) [1].
Проаналізували результати чутливості до цефалоспоринів І-IV покоління 286 штамів стафілокока, виділених у хворих з гнійною патологією м’яких тканин. Згідно з результатами дослідження до цефалексину (цефалоспорин І покоління) 22,0% штамів мікроорганізмів були нечутливими, 18,7% штамів мали помірну чутливість, а чутливими виявилися 59,3% штамів. Щодо цефалоспоринів ІІІ покоління (цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон), відмічався дещо інший рівень активності. Так, до цефотаксиму тільки 19,4% штамів були стійкими, 12,9% мали помірну чутливість, а 67,7% штамів були чутливими до цефотаксиму. До цефтриаксону були чутливим 60,6% штамів, помірна чутливість спостерігалась у 21,1%, а 18,3% штамів виявилися стійкими до препарату. Стосовно цефоперазону, то чутливими були 67,1% досліджених штамів, помірно чутливими – 18,4% штамів і у 14,5% штамів спостерігалася відсутність чутливості. До цефепіму (цефалоспорин ІV покоління) відмічалась висока активність у 58,8% штамів, помірна активність – у 7,6% штамів і відсутність чутливості – у 33,6% штамів. Загалом щодо групи цефалоспоринів автори зазначили відсутність чутливості у 21,0% штамів, наявність помірної чутливості – у 15,9% та високу чутливість – у 63,1% штамів стафілокока як одного з провідних чинників хірургічної інфекції. Вивчення чутливості S. аureus до антибіотиків показало його стійкість до пеніцилінів, аміноглікозидів та макролідів [1].
Нижче проаналізуємо переваги і недоліки різних поколінь цефалоспоринів. Так, цефалоспорини I покоління активні переважно щодо грампозитивних коків (стафілококи, стрептококи, пневмококи). Деякі грамнегативні ентеробактерії (E. coli, P. mirabilis) природно чутливі до цефалоспоринів I покоління. У більшості випадків препарати руйнуються β-лактамазами грамнегативних бактерій, але стабільні до β-лактамаз, які продукуються стафілококами. Ось чому застосування цефалоспоринів I покоління у клініці виправдане при доведеній або ймовірній стафілококовій інфекції (шкіри та м’яких тканин, кісток і суглобів, мастит, сепсис та ендокардит). У цьому випадку вони є альтернативою пеніциліназостійким пеніцилінам (оксацилін тощо).
Цефалоспорини II покоління (цефуроксим, цефамандол) дещо активніші стосовно грамнегативних бактерій порівняно з цефалоспоринами I і стійкіші до дії β-лактамаз, що продукуються H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis (цефуроксим має більшу стабільність, ніж цефамандол). Препарати також зберігають високу активність стосовно грампозитивних бактерій і мають ширший спектр дії. Деякі препарати (цефокситин, цефметазол і цефотетан) активні щодо анаеробних бактерій, у тому числі B. fragilis. До цієї групи входять препарати як для парентерального застосування (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол), так і для прийому per os (цефалексин, цефуроксим аксетил тощо), що є зручним для лікування амбулаторних пацієнтів. Препарати цієї групи мають подібні періоди напіввиведення (50-80 хв), окрім цефотетану (приблизно 4 год); виводяться нирками, не метаболізуються в організмі (крім цефокситину).
Цефалоспорини III покоління переважно активні стосовно грамнегативних мікроорганізмів, стрептококів/пневмококів і невисокоактивні до стафілококів. Цікавою є пропозиція С.В. Яковлева (2007) розділяти цефалоспорини ІІІ на підгрупи відповідно до рівня стійкості до β-лактамаз (табл. 2) [3].
Розрізняють цефалоспорини групи IIIa (цефотаксим, цефтриаксон) і група ІІІβ (цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефтазидим), які мають вищу активність in vitro стосовно грамнегативних бактерій (родина Enterobacteriaceae, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis), ніж цефалоспорини ІІ покоління. Крім того, деякі препарати цієї групи активні щодо синьогнійної палички; за силою дії на P. aeruginosa вони розміщуються у такій послідовності: цефтазидим > цефоперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим. Водночас антистрептококова активність у них є низькою. Всі цефалоспорини III покоління характеризуються вищою стабільністю до β-лактамаз порівняно з цефалоспоринами I-II поколінння, але руйнуються β-лактамазами розширеного спектра (окрім захищених сульбактамом) і хромосомними β-лактамазами класу С (AmpC). На відміну від ранніх цефалоспоринів, препарати ІІІ покоління проникають через гематоенцефалічний бар’єр і як альтернативні засоби можуть використовуватися для лікування інфекцій центральної нервової системи, спричинених грамнегативними бактеріями.
Цефалоспорини IV покоління (цефепім, цефпіром) поєднують високу активність цефалоспоринів I-II покоління стосовно стафілококів і цефалоспоринів III покоління – стосовно грамнегативних мікроорганізмів. На сьогодні цефепім має ширший спектр антимікробної активності серед цефалоспоринових антибіотиків. Цефалоспорини IV покоління в низці випадків проявляють активність до тих штамів Enterobacteriaceae, які є стійкими до цефалоспоринів III покоління. Цефепім повністю стійкий до гідролізу AmpC β-лактамазами і частково стікий до гідролізу плазмідними β-лактамазами розширеного спектра, має високу активність стосовно P. aeruginosa (порівняно з цефтазидимом). Таким чином, цефалоспорини IV покоління характеризуються високою ефективністю щодо грамнегативних бактерій, у тому числі P. аeruginosa, і подібною до цефалоспоринів І-ІІ покоління активністю щодо метицилінчутливих стафілококів. Препарати цієї групи з’явились у клінічній практиці відносно не так давно, їх місце в лікуванні бактеріальних інфекцій потребує подальшого вивчення.
Відповідно до особливостей антимікробної активності клінічне позиціонування цефалоспоринових антибіотиків різних поколінь істотно відрізняється (табл. 3). При лікуванні госпітальних інфекцій (сечовивідних шляхів, при сепсисі та пневмонії) цефалоспорини I покоління доцільно застосовувати лише у комбінації з іншими антибактеріальними препаратами, активними щодо грамнегативних мікроорганізмів (аміноглікозиди, фторхінолони). Препарати цієї групи не є активними стосовно H. influenzae, тому їх призначення недоцільне при інфекціях, що спричиняє цей збудник (зокрема, бронхіт, позагоспітальна пневмонія, синусит, середній отит). Основні показання цефалоспоринів І: інтраопераційна профілактика післяопераційної ранової інфекції (як засіб вибору); стафілококові інфекції різної локалізації (альтернатива оксациліну).
Цефалоспорини ІІ покоління широко застосовуються в клінічній практиці для лікування інфекцій різної локалізації (позагоспітальних – монотерапією, госпітальних – зазвичай у комбінації з аміноглікозидами). Цефуроксим аксетил і цефаклор є препаратами вибору при лікуванні інфекцій дихальних шляхів в амбулаторній практиці: синуситу, середнього отиту, загострення хронічного бронхіту, пневмонії (крім мікоплазмової та хламідійної), як альтернативні засоби застосовуються для лікування тонзиліту/фарингіту, гострих і хронічних інфекцій сечовивідних шляхів, інфекції шкіри і м’яких тканин. Цефуроксим аксетил активніший стосовно H. influenzae, ніж цефаклор, у вищих концентраціях накопичується в бронхах і мокротинні, має триваліший період напіввиведення, у зв’язку з чим на сьогодні вважається оптимальним препаратом серед пероральних цефалоспоринів ІІ покоління. Цефалоспорини ІІ покоління (цефуроксим і цефамандол) застосовуються в лікуванні тяжких інфекцій, в тому числі у новонароджених і дітей перших місяців життя (пневмонія, гострий гематогенний остеомієліт, артрит), а також у комбінації з аміноглікозидами або фторхінолонами для емпіричної терапії госпітальних ХІ різної локалізації і сепсису. Основними показаннями цієї групи є: інфекції, спричинені оксацилінчутливими штамами стафілокока (альтернатива оксациліну і цефазоліну); інтраопераційна профілактика післяопераційної ранової інфекції (як один з основних засобів вибору). За ефективністю дорівнює цефазоліну, в окремих дослідженнях показано перевагу цефуроксиму, особливо у пацієнтів з високим ризиком післяопераційних ускладнень; позалікарняних неускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин; позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у комбінації з метронідазолом або кліндаміцином).
Цефалоспорини ІІІ покоління використовуються для лікування різноманітних тяжких інфекцій, головним чином госпітальних, спричинених грамнегативними мікроорганізмами, в тому числі – полірезистентними штамами (синдром діабетичної стопи, остеомієліт, інтраабдомінальна інфекція, ранова і опікова інфекція, сепсис). Виявлено ефективність деяких препаратів цієї групи (цефтазидим, цефтриаксон) у лікуванні хворих на імунодефіцит, агранулоцитоз, нейтропенію, зокрема, при монотерапії (табл. 3). Цефалоспорини III покоління, група IIIa, застосовують при: тяжких інфекціях, спричинених H. influenzae (сепсис, епіглотит), N. meningitidis (менінгіт), S. pneumoniae (пневмонія, менінгіт), S. viridans (ендокардит); вторинному гнійному менінгіті у дорослих і дітей, у новонароджених – з ампіциліном; позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях – в комбінації з кліндаміцином або метронідазолом; гінекологічних інфекціях (ендометрит, сальпінгіт, абсцеси малої миски) – в комбінації з доксицикліном; ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів (як альтернатива фторхінолонам). Клінічних відмінностей між цефотаксимом і цефтриаксоном не встановлено. Слід лише пам’ятати, що існує значна кількість повідомлень про небезпечне ускладнення, асоційоване із застосуванням цефтриаксону (як найпопулярнішого цефалоспорину ІІІ) – псевдомембранозний коліт.
Цефалоспорини III покоління, група IIIb, призначають за наступної патології: інфекції, спричинені P. аeruginosa; госпітальна пневмонія, яка виникла на ґрунті проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ) (після 5 діб); післяопераційний перитоніт у випадку високого ризику псевдомонадної інфекції; гострий деструктивний панкреатит тощо. Клінічних відмінностей між цефтазидимом і цефоперазоном не встановлено, хоча цефтазидим характеризується вищою природною антипсевдомонадною активністю. При нозокоміальній пневмонії, ймовірно, краще використовувати цефтазидим, при абдомінальних інфекціях – цефоперазон з огляду на особливості фармакокінетики антибіотика, особливо у випадках біліарної патології (70% препарату елімінується печінкою). На відміну від інших цефалоспоринових антибіотиків, цефоперазон/сульбактам характеризується високою активністю проти анаеробних бактерій і застосовується в якості емпіричної терапії: госпітальні інтраабдомінальні інфекції – перитоніт, абсцес, інфікований панкреонекроз, інфекції печінки і жовчовивідних шляхів; сепсис (крім катетерного); вентиляційно-асоційована пневмонія [4].
Основні показання до застосування цефалоспоринів IV покоління (цефепім, цефпіром) – тяжкі госпітальні інфекції, спричинені полірезистентними штамами бактерій. У контрольованих клінічних дослідженнях доведена ефективність цефалоспоринів ІV покоління при емпіричній монотерапії тяжких форм госпітальних інфекцій: пневмонії, сепсису, ускладнених інтраабдомінальних інфекцій і інфекцій сечовивідних шляхів, перитоніту, а також інфекцій у хворих в реанімаційно-анестезіологічних відділеннях, при агранулоцитозі та нейтропенії. Існують роботи з ефективності профілактичного застосування препаратів наведеного покоління цефалоспоринів у хірургічних пацієнтів [8, 9-11]. Так, P. Del Rio і співавт. (2008) провели багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження, в якому порівнювали ефективність профілактичного застосування цефепіму і цефтриаксону у пацієнтів, які перенесли операцію на жовчних шляхах. Двісті дев’ять пацієнтів залучили до дослідження, в якому передопераційно здійснювали внутрішньовенні інфузії 2 г цефепіма (n=107) або 2 г цефтриаксона (n=102). За отриманими результатами автори зазначили, що антимікробна профілактика була успішною у 98,9% пацієнтів в групі цефепіму і відповідно – 97,7% у групі цефтриаксона (р=0,3871). Обидві схеми добре переносилися пацієнтами без будь-яких побічних реакцій, в тому числі при взаємодії з іншими середниками (анестетиками, аналгетиками тощо). Автори дійшили висновку, що разова доза цефепіму виявилася кращою альтернативою щодо інших схем з антибіотикопрофілактики післяопераційних інфекційних ускладнень хірургічного лікування жовчнокам’яної хвороби [6]. Хоча, на нашу думку, застосування цефалоспоринів IV покоління з профілактичною метою не є доцільним з огляду на існування інших поколінь цефалоспоринів, окрім випадків у пацієнтів високого ризику (онкохворі, імуносупресовані тощо). Застосовують наведену групу препаратів при: інфекціях, спричинених P. aeruginosa; госпітальній пневмонії, в тому числі асоційованій з ШВЛ; ускладнених інтраабдомінальних інфекціях – в комбінації з метронідазолом/орнідазолом; інфікованому панкреонекрозі – в комбінації з метронідазолом/орнідазолом [8, 9, 11].
Цікавим моментом адекватної АБТ з отриманням максимального клінічного ефекту є вибір дози препарату у пацієнтів з ожирінням, у яких, як відомо, існує високий ризик виникнення післяопераційних гнійних ускладнень. Адміністрація відповідної дози у наведеної категорії хворих має вирішальне значення. В своїй роботі B.S. Rich і співавт. проаналізували фармакокінетику цефепіму у хворих з індексом маси тіла >40 кг/м2 (методика газорідинної хроматографії) і довели, що у пацієнтів з надлишковою вагою доза цефепіму має становити 2 г кожні 8 год (стандартна рекомендована – 1-2 г кожні 12 год) для отримання адекватної мінімальної інгібуючої концентрації впродовж всього періоду лікування. Водночас автори не відмітили жодних токсичних ознак впродовж дослідження при застосуванні високих доз цефепіму і висловили думку про необхідність подальших досліджень з опрацювання ефективних режимів АБТ у цієї категорії пацієнтів, особливо за наявності тяжких форм ХІ у критичних пацієнтів [5].
Таким чином, у цефалоспоринів від I до IV покоління збільшується активність щодо грамнегативних бактерій і пневмококів і дещо знижується активність відносно стафілококів від I до III покоління; від I до IV покоління збільшується стійкість до дії β-лактамаз грамнегативних бактерій (табл. 2).
Отже, цефалоспорини III-ІV покоління завдяки своїм характеристикам мають наступні властивості: широкий спектр дії до грамнегативних збудників хірургічної інфекцій, в тому числі до ентеробактерій, неферментуючих мікроорганізмів; значуща клінічна дія на інші збудники, як аеробні, так і деякі анаеробні; вплив на важливий механізм резистентності грамнегативної флори до антибіотиків групи b-лактамів – продукцію β-лактамаз, а за необхідності тривале їх застосування супроводжується мінімальним ризиком індукції резистентності збудників; позитивні фармакокінетичні властивості (добре проникнення в тканини і рідини організму, відсутність кумуляції складових при багаторазовому введенні, подвійний шлях виведення у деяких препаратів); мінімальна токсичність і добра переносимість пацієнтами; оптимальне співвідношення вартість/ефективність.
Всі цефалоспорини практично позбавлені активності стосовно ентерококів, малоактивні до грампозитивних анаеробів і слабкоактивні стосовно грамнегативних анаеробів. Наявність на ринку всього спектра вітчизняних цефалоспоринів ІІІ-IV покоління продукції корпорації Arterium (Гепацеф, Цефтум, Гепацеф-комбі, Квадроцеф) дозволяє здійснювати визначену АБТ з меншими витратами.
Перспективи і стратегія лікування АБТ ХІ цефалоспоринами є наступними:
- подальше наукове опрацювання адекватних режимів і схем АБТ ХІ;
- пошук нових шляхів для підвищення клінічної та бактеріологічної ефективності АБТ, особливо за наявності проблемної ХІ.
Висновки
- На підставі даних літератури, власного досвіду можна сформулювати наступні показання до застосування цефалоспоринів III-ІV покоління у хірургічній практиці: неускладнені і ускладнені форми інтраабдомінальної інфекції; вторинний перитоніт внаслідок деструкції органів черевної порожнини, в тому числі панкреато-біліарної зони; хірургічні інфекції шкіри і м’яких тканин (аеробно-анаеробні флегмони, синдром діабетичної стопи, остеомієліт).
- Доведено високу ефективність, широкий спектр антимікробної активності, низький рівень набутої резистентності, сприятливі фармакокінетичні характеристики, оптимальне співвідношення вартість/ефективність і профіль безпеки дозволяють стверджувати, що цефалоспорини III-ІV покоління займають гідне місце у формулярі антибактеріальних засобів для лікування інфекцій у хірургічних хворих.
- Цефалоспорини III-ІV покоління мають кращу антимікробну дію щодо цефалоспоринів І-ІІ покоління, захищених пеніцилінів, істотно розширюють можливості лікування інфекцій в хірургії і на сьогоднішній день є єдиною реальною клінічною альтернативою карбапенемам та іншим новітнім класам антибіотиків.
Література
- Проблеми антибактеріальної терапії в клініці невідкладної хірургії / В.В. Бойко, В.К. Логачов, С.О. Береснєв [і співавт.] // Шпитальна хірургія. – 2011. – № 3. – С. 70-71.
- Яковлев С.В. Когда нужны цефалоспорины четвертого поколения? // Антибиотики и химиотерапия. – 1999, № 11. – С. 4-6.
- Яковлев С.В. Критический анализ b-лактамных антибиотиков для больничного формуляра // РМЖ. – 2007, № 22. – 1643.
- Antibiotic management of complicated intra-abdominal infections in adults: The Asian perspective / A. Kurup, K.-H. Liau, J. Ren [et al.] // Annals of Medicine and Surgery. – 2014; 3: 85-91.
- Cefepime dosing in the morbidly obese patient population / B.S. Rich, R. Keel, V.P. Ho [et al.] // Obes. Surg. – 2012, 22 (3): 465-71.
- Cefepime for prophylaxis of infections in the surgery of cholelithiasis. Results of a multicentric comparative trial / P. Del Rio, M. Vellone, P. Fragapane [et al.] // Acta Biomed. – 2008; 79 (1): 23-7.
- Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal Infection in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America / Dr Joseph S. Solomkin et al. // Complicated Intra-abdominal Infection Guidelines. – Clinical Infectious Diseases. – 2010; 50: 133-64.
- Drago L. The safety of cefepime in the treatment of infection / L. Drago, E. De Vecchi // Expert. Opin. Drug Saf. 2008 Jul; 7(4): 377-87.
- Empiric therapy for secondary peritonitis: a pharmacodynamic analysis of cefepime, ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, levofloxacin, piperacillin/tazobactam, and tigecycline using Monte Carlo simulation / K.J. Eagye, J.L. Kuti, M. Dowzicky [et al.] // Clin. Ther. 2007 May; 29(5): 889-99.
- Mazuski J.E. Antimicrobial treatment for intra-abdominal infections / J.E. Mazuski // Expert. Opin. Pharmacother. – 2007; 8(17): 2933-45.
- Randomized controlled trial comparing ciprofloxacin and cefepime in febrile neutropenic patients with hematological malignancies / T. Yasuda, R. Suzuki, Y. Ishikawa [et al.] // Internat. J of Infect. Dis. – 2013; 17 (6): 385-390.
- Weigelt J.A. Empiric treatment options in the management of complicated intra-abdominal infections / J.A. Weigelt / Cleve Clin J Med. – 2007; 74 (4): 29-37.