Реальна ефективність бригатинібу у пацієнтів з ALK+ метастатичним недрібноклітинним раком легені, які раніше вже отримували лікування

31.10.2021

Стаття у форматі PDF

Результати дослідження UVEA-Brig

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) становить приблизно 85% усіх випадків діагностованого раку легені [1]. Це одне із найпоширеніших онкологічних захворювань, основним фактором ризику розвитку якого, як відомо, є куріння. НДРЛ включає такі основні гістологічні форми, як аденокарцинома, плоскоклітинний рак і великоклітинний (недиференційований) рак. Підходи до лікування НДРЛ залежать від його стадії, гістологічного типу та загального стану пацієнта. Протягом останнього десятиріччя у хворих на метастатичний НДРЛ все ширше застосовують інноваційні засоби таргетної терапії, які дозволяють прицільно впливати на пухлини з певними молекулярно-генетичними характеристиками. Саме використання таргетної терапії наразі вважається найбільш персоналізованим і перспективним напрямом онкології.

Приблизно у 3-5% пацієнтів з НДРЛ спостерігаються перебудови гена кінази анапластичної лімфоми (ALK) [2, 3]. Незважаючи на те що цей відсоток на перший погляд видається відносно невеликим, визначення наявності транслокації гена ALK насправді є надзвичайно важливим, оскільки у пацієнтів із цією мутацією найефективнішим буде саме застосування таких таргетних препаратів, як інгібітори ALK. Слід зазначити, що прогноз у пацієнтів з ALK+ поширеним НДРЛ традиційно вважається несприятливим: наприклад, у дослідженні III фази частота об’єктивної відповіді у пацієнтів з ALK+ НДРЛ, котрі отримували хіміотерапію, складала 45% (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​37-53), а медіана виживаності без прогресування (ВБП) – ​лише 7,0 міс (95% ДІ 6,8-8,2) [4]. Більше того, пацієнти з ALK+ НДРЛ становлять групу високого ризику метастазування у центральну нервову систему (ЦНС): повідомляється, що частота виявлення у них метастазів у ЦНС протягом перебігу захворювання складає 60-90% [5, 6].

Проте нові підходи до лікування ALK+ НДРЛ продовжують швидко розвиватися, і на цьому шляху вже є вагомі досягнення. Кризотиніб – ​інгібітор ALK першого покоління – ​став першим препаратом, який був схвалений саме для лікування цієї популяції пацієнтів і продемонстрував здатність достовірно покращувати частоту досягнення відповіді та ВБП порівняно із хіміотерапією [7, 8]. Однак у більшості пацієнтів, які отримують кризотиніб, на жаль, розвивається резистентність до нього, а його обмежена здатність проникати в головний мозок означає, що у багатьох пацієнтів відзначається прогресування захворювання з формуванням метастазів у головному мозку [9-12].

Тому згодом було розроблено та схвалено низку більш потужних інгібіторів ALK другого покоління, які характеризуються кращим проникненням у ЦНС, до них належать церитиніб, алектиніб і бригатиніб [10, 13-16]. При ALK+ НДРЛ ці препарати рекомендовані для застосування у першій та/або другій лінії [17]. П’ятий за рахунком інгібітор ALK – ​лорлатиніб – показаний для використання у пацієнтів, у яких відзначається прогресування захворювання після лікування інгібіторами ALK другого покоління [17]. Також повідомляється про його вищу ефективність порівняно із кризотинібом у разі застосування у першій лінії терапії [18]. Однак профіль переносимості лорлатинібу відрізняється від такого інших інгібіторів ALK [19, 20]. Шостий інгібітор ALK – ​енсартиніб – ​також нещодавно засвідчив свою вищу ефективність порівняно з кризотинібом у пацієнтів з поширеним ALK+ НДРЛ, які раніше не отримували лікування інгібіторами ALK [21].

Послідовне призначення інгібіторів ALK істотно вплинуло на результати лікування пацієнтів з ALK+ метастатичним НДРЛ: у ретроспективних дослідженнях із застосуванням спочатку кризотинібу як препарату першої лінії, а потім щонайменше ще одного іншого інгібітору ALK було зафіксовано досягнення медіани загальної виживаності (ЗВ) до 89 міс [22-24].

Інгібітор ALK другого покоління бригатиніб є високоселективним потужним лікарським засобом, який проявляє активність проти пухлин із широким спектром мутацій ALK та онкогенними мутаціями (злиттями) гена ROS1 [25]. Він також продемонстрував активність проти ширшого спектра мутацій резистентності, ніж кризотиніб та деякі інші інгібітори ALK [25]. У дослідженні II фази ALTA, котре стало основою для схвалення застосування бригатинібу після кризотинібу, у пацієнтів з ALK+ НДРЛ, у яких відзначалося прогресування захворювання на тлі попереднього лікування кризотинібом, частота відповіді становила 56%, медіана ВБП – ​16,7 міс, а медіана ЗВ – ​34,1 міс [26, 27]. У пацієнтів із метастазами у ЦНС частота відповіді з боку внутрішньочерепних метастазів (інтракраніальної відповіді) на лікування бригатинібом дорівнювала 67%, а медіана ВБП на тлі початкового метастатичного ураження ЦНС («інтракраніальної» ВБП) – ​18,4 міс [27]. Подальше дослідження III фази ALTA‑1 продемонструвало, що бригатиніб достовірно покращував результати лікування порівняно з кризотинібом у пацієнтів з ALK+ НДРЛ, які не отримували попередню терапію інгібітором ALK: згідно з висновком комітету з незалежної оцінки у сліпому режимі (BIRC), медіана ВБП склала 24,0 порівняно з 11,0 міс (відношення ризиків – ​ВР – ​0,49; 95% ДІ 0,35-0,68; логрангове значення p <0,0001) [14, 28]. У цьому дослідженні частота інтракраніальної відповіді складала 78% [28]. Сьогодні застосування бригатинібу у режимі монотерапії схвалено для лікування пацієнтів з поширеним ALK+ НДРЛ, які раніше не отримували інгібіторів ALK, а також для тих хворих, яким раніше призначали кризотиніб [26, 29].

У 2016 р. за участі 9 країн Європи була ініційована Глобальна програма розширеного доступу (EAP) до лікування бригатинібом ще до його схвалення Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) [29]. Однак аналіз ефективності бригатинібу не входив у сферу уваги EAP, оскільки збір даних у рамках цієї програми охоплював лише тривалість лікування бригатинібом, про яку повідомлялося як про непрямий показник переносимості й ефективності. Тому для збору детальної інформації про реальну ефективність терапії бригатинібом у пацієнтів, які отримували лікування ним у рамках глобальної програми EAP у Європі, було сплановане спеціальне дослідження UVEA-Brig (Use Via Expanded Access to Brigatinib). За дизайном воно було ретроспективним аналізом відомостей із медичних карт (без препарату порівняння), розробленим для збору клінічних даних про пацієнтів з ALK+ місцево-поширеним та/або метастатичним НДРЛ, які раніше отримували щонайменше один інгібітор ALK і надалі лікувалися бригатинібом. Результати дослідження UVEA-Brig були вперше надруковані міжнародною групою дослідників (S. Popat et al.) на сторінках авторитетного спеціалізованого видання Lung Cancer у липні цього року, і вони, безумовно, становлять значний інтерес для лікарів-онкологів, які займаються веденням пацієнтів з раком легені.

Загалом до дослідження UVEA-Brig було включено 104 дорослі пацієнти з гістологічно або цитологічно підтвердженим місцево-поширеним чи метастатичним НДРЛ з мутацією ALK (у тому числі пацієнти з ураженням головного мозку), що отримували бригатиніб у рамках програми EAP на базі клінічних центрів Італії (n=56; 13 центрів), Норвегії (n=13; 2 центри), Іспанії (n=14; 5 центрів) та Великої Британії (n=21; 4 центри). Додатковими критеріями включення стали непереносимість або резистентність як мінімум до одного попередньо застосовуваного інгібітору ALK та оцінка функціонального статусу ≤3 бали за критеріями Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). Клінічні центри вважалися придатними для участі у дослідженні UVEA-Brig, якщо у них щонайменше два пацієнти отримували лікування бригатинібом у рамках EAP і при цьому не проводилося жодне конкуруюче дослідження. Збір даних розпочато у січні 2018 р., а припинено у вересні 2019 р. Медіана тривалості періоду подальшого спостереження за включеними у дослідження пацієнтами склала 16,5 міс.

Первинна мета дослідження UVEA-Brig полягала в описі клінічної картини захворювання, застосовуваних режимів лікування та клінічних результатів у пацієнтів, які отримували лікування бригатинібом з приводу ALK+ місцево-поширеного або метастатичного НДРЛ у рамках EAP. Вторинні цілі включали опис характеристик пацієнтів, клінічної картини захворювання, застосовуваних режимів лікування та клінічних результатів залежно від того, у якій саме лінії лікування призначали терапію бригатинібом. Були оцінені початкові характеристики пацієнтів, а також схеми лікування до терапії бригатинібом та після її припинення. Оцінки пухлини та клінічних показників лікуючі лікарі здійснювали під час лікування бригатинібом, а також після застосування кожної лінії терапії до та після лікування цим препаратом. Оцінювали такі результати лікування:

  • ЗВ (час від початку лікування бригатинібом до настання смерті пацієнта);
  • ВБП (час від початку лікування бригатинібом до першої констатації факту прогресування захворювання/рецидиву або смерті; дані пацієнтів, у яких не відзначалося прогресування захворювання, або тих пацієнтів, які залишалися живими, були цензуровані на дату останньої оцінки/сканування);
  • тривалість відповіді (ТВ; час від найкращої відповіді на лікування бригатинібом до прогресування захворювання, переривання лікування або смерті);
  • час до припинення лікування (ЧДП; час від початку терапії бригатинібом до її припинення, останнього візиту у рамках періоду подальшого спостереження або смерті, без цензурування даних);
  • тривалість лікування бригатинібом (ТЛ; час від початку терапії бригатинібом до її припинення, останнього візиту у рамках періоду подальшого спостереження або смерті, без цензурування даних);
  • частота переривання лікування через розвиток небажаних явищ (НЯ).

Для відображення характеристик пацієнтів та схем лікування використовували описову статистику. ЗВ, ВБП, ТВ, ЧДП і ТЛ визначали за допомогою аналізу методом Каплана – ​Меєра для кожної лінії терапії бригатинібом. Показники частоти повної відповіді, часткової відповіді, стабілізації перебігу захворювання та прогресування захворювання були розраховані залежно від лінії терапії, у рамках якої було розпочато застосування бригатинібу. Відповідь на терапію визначали як зменшення розмірів пухлини або її зникнення (за можливості здійснювали оцінку із використанням Критеріїв оцінки об’єктивної відповіді при солідних пухлинах – ​RECIST v1.1).

Про дослідження UVEA-Brig

Медіана віку пацієнтів на момент встановлення діагнозу дорівнювала 53 роки (діапазон 29-80 років); 57% становили жінки. Частка пацієнтів з оцінкою функціонального статусу за критеріями ECOG, рівною 1, 2 та 3 бали, складала 41; 10 та 5% відповідно; 63% пацієнтів мали метастази у головному мозку/ЦНС.

До призначення бригатинібу пацієнти отримали до 6 ліній системної терапії (медіана – ​2 лінії). Загалом 41 (39,4%) пацієнт отримав ≥3 попередніх ліній терапії (табл. 1).

Пацієнти отримали до 5 попередніх ліній терапії інгібіторами ALK (медіана – ​1 лінія); у 87 (83,6%) пацієнтів застосували попередню терапію кризотинібом в одній із цих ліній, у 52 (50,0%) – ​церитинібом, у 7 (6,7%) – ​алектинібом, у 5 (4,8%) – ​лорлатинібом та в 1 (1,0%) – ​ентректинібом.

Зі 104 включених до дослідження пацієнтів, всі з яких отримували попередню терапію першої лінії, 34 (33%) пацієнти приймали як препарат першої лінії інгібітор ALK (кризотиніб – ​21, церитиніб – ​11, алектиніб – ​1, ентректиніб – ​1). Більшість тих пацієнтів, які не використовували інгібітор ALK у першій лінії, як першу лінію отримували ХТ (табл. 1). Загалом 102 зі 104 пацієнтів мали доступні дані оцінки відповіді на терапію першої лінії, при цьому 1 (1,0%), 35 (34,3%) та 34 (33,3%) пацієнти досягли повної відповіді (ПВ), часткової відповіді (ЧВ) та стабілізації перебігу захворювання (СПЗ) відповідно (частота контролю захворювання – ​67,3%).

З тих пацієнтів, які отримали щонайменше 2 лінії системної терапії перед призначенням бригатинібу (n=81), 69 (85%) хворих отримували у другій лінії інгібітор ALK (кризотиніб – ​57, церитиніб – ​11, лорлатиніб – ​1; табл. 1). Із 77 осіб, які мали доступні дані про оцінку відповіді на терапію другої лінії, в 1 (1,3%), 33 (42,9%) та 21 (27,3%) пацієнта було досягнуто ПВ, ЧВ та СПЗ відповідно (частота контролю захворювання – ​71,4%). Крім того, 74 (71%) зі 104 пацієнтів отримували попередню променеву терапію. Найчастіше зоною опромінення був головний мозок/ЦНС (59% усіх призначених курсів променевої терапії).

Зі 104 включених у дослідження пацієнтів 93 (89,4%) отримували бригатиніб у стандартній дозі 180 мг 1 раз на добу після 7-денного вступного прийому у дозі 90 мг 1 раз на добу. З інших 11 пацієнтів 8 (7,7%) осіб застосовували бригатиніб у дозі 90 мг 1 раз на добу протягом усього періоду лікування, 1 пацієнт – ​у дозі 180 мг на добу протягом усього періоду лікування та ще 1 пацієнт – ​у дозі 90 мг 1 раз на добу протягом 2 днів, після чого доза була знижена до 30 мг 1 раз на добу протягом 5 днів, 90 мг 1 раз на добу протягом 12 днів, а потім – ​180 мг 1 раз на добу. Інформація щодо одного пацієнта була втрачена.

Загальна медіана тривалості терапії бригатинібом складала 16,5 міс (95% ДІ 12,9-18,5); 27 пацієнтів продовжували отримувати бригатиніб на момент припинення збору даних. Тривалість терапії бригатинібом залежно від лінії лікування відображена у таблиці 2.

Дані про оцінку найкращої відповіді на терапію бригатинібом були доступні у 93 пацієнтів; частота відповіді складала 39,8%, а частота контролю захворювання – ​55,9% (табл. 3).

Ці оцінки були зроблені на підставі критеріїв RECIST у версії 1.1 (42% оцінок), оцінки дослідника (33%) та клінічної оцінки (20%). Загальна медіана тривалості відповіді не була досягнута (n=37; табл. 2). Медіана ВБП у 104 включених у дослідження пацієнтів склала 11,3  міс (95% ДІ 8,6-12,9), а медіана ЗВ – ​23,3 міс (95% ДІ 16,0 –НД; табл. 2; рис.).

Явища, пов’язані з ПЗ, спостерігали у 77пацієнтів (17 випадків смерті та 60 випадків прогресування захворювання). З 60 пацієнтів, у яких було зафіксовано ПЗ, у 46 (76,7%) відзначали прогресування наявних уражень, у 3 (5,0%) – ​лише розвиток нових уражень, у 11 (18,3%) – ​як прогресування наявних вогнищ ураження, так і появу нових уражень. Прогресування наявних уражень було виявлено переважно у головному мозку/ЦНС (25,9% з 85 уражень), легенях (18,8%), печінці (12,9%), лімфатичних вузлах (12,9%) і кістках (10,6%). Медіана ВБП та ЗВ загалом зменшувалася з лінією терапії, у котрій застосовувався бригатиніб (рис.).

Рис. Криві Каплана – ​Меєра залежно від лінії початку терапії бригатинібом: А – ​ВБП, Б – ​ЗВ

Дані про відповідь на лікування були доступні у 57 з 65 пацієнтів з метастазами у головному мозку/ЦНС. Із цих 57 пацієнтів 23 (40,4%) мали найкращу ЧВ, а 8 (14,0%) – ​СПЗ. Медіана ВБП і ЗВ у цих пацієнтів складала 10,4 (95% ДІ 6,6-12,4) та 21,3 міс (95% ДІ 13,1 – ​НД) відповідно. Найкращими відповідями у пацієнтів без метастазів у головному мозку/ЦНС (n=39) були ЧВ (33,3%) та СПЗ (19,4%), у той час як медіана ВБП та ЗВ складали 11,4 (95% ДІ 8,3-16,5) та 23,4 міс (95% ДІ 14,5 – ​НД) відповідно.

Також виконано окремий аналіз даних 15 пацієнтів з оцінкою функціонального статусу за критеріями ECOG 2 або 3 бали. З 10 осіб із наявними оцінками відповіді 4 (40%) та 2 (20%) пацієнти мали найкращу відповідь у вигляді ЧВ і СПЗ відповідно. Медіана ВБП і ЗВ у цих пацієнтів складала по 5,6 міс (95% ДІ 0,5-6,4 та 0,8-7,6 відповідно). Найкращими відповідями у пацієнтів з оцінкою функціонального статусу за критеріями ECOG 0/1 бал (n=86) були ПВ (2,5%), ЧВ (37,5%) та СПЗ (16,3%); медіана ВБП складала 12,4 міс (95% ДІ 11,0-15,5), а медіана ЗВ не була досягнута (95% ДІ 19,3 – ​НД).

Профіль безпеки бригатинібу у дослідженні UVEA-Brig

На момент проведення цього аналізу терапія бригатинібом була припинена у 77 пацієнтів, медіана часу до переривання лікування складала 8,9 міс (95% ДІ 6,4-12,6) (табл. 2). У 4 пацієнтів (5,2%) лікування було припинено через НЯ, у той час як більшість учасників припинили лікування через прогресування захворювання або відсутність відповіді (n=55; 71,4%) та інші причини (n=18; 23,4%). До припинення терапії бригатинібом призвели такі НЯ:

  • один випадок пневмоніту 2 ступеня тяжкості, який розвинувся через 7,7 міс після початку застосування бригатинібу у другій лінії терапії;
  • один випадок пневмоніту 3 ступеня тяжкості, який розвинувся через 4 дні після прийому першої дози бригатинібу у рамках четвертої лінії терапії через 5 міс після завершення попереднього лікування;
  • один випадок астенії/стомлюваності 2 ступеня тяжкості, що виникла через 0,7 міс після початку четвертої лінії терапії;
  • один випадок підвищення рівня амілази та креатинкінази 3 ступеня тяжкості, який був зафіксований через 10,4 міс від початку третьої лінії терапії.

Результати оцінки безпеки були аналогічними у пацієнтів з наявністю метастазів у головному мозку/ЦНС та у хворих без них, хоча серед учасників з метастазами у головному мозку/ЦНС було менше пацієнтів, які припинили терапію через прогресування захворювання/відсутність відповіді (67,3 порівняно з 78,6%). Два пацієнти з метастазами у головному мозку/ЦНС вибули з дослідження через НЯ (пневмоніт 2 ступеня тяжкості та астенія/стомлюваність 2 ступеня тяжкості).

З 15 пацієнтів з оцінкою функціонального статусу за критеріями ECOG 2/3 бали один хворий припинив терапію через НЯ (пневмоніт 2 ступеня тяжкості), а 7 – ​через ПЗ або відсутність відповіді.

Висновки

Таким чином, дослідження UVEA-Brig надає дуже важливі для клініцистів дані щодо ефективності та безпеки використання терапії бригатинібом у клінічній практиці у пацієнтів з ALK+ поширеним НДРЛ, які раніше вже отримували як мінімум одну лінію лікування на основі інгібіторів ALK у рамках програми EAP у Європі. Ці дані свідчать про значну активність та хорошу переносимість цього препарату при його застосуванні у повсякденній клінічній практиці для лікування пацієнтів з ALK+ місцево-поширеним або метастатичним НДРЛ, які отримували навіть інтенсивнішу попередню терапію, ніж хворі, включені у клінічні дослідження. Ці результати також цілком узгоджуються з іншими наявними на сьогодні даними щодо застосування бригатинібу у клінічній практиці та підтверджують дані клінічних досліджень, що демонструють ефективність цього інноваційного препарату у пацієнтів з ALK+ місцево-поширеним або метастатичним НДРЛ [14, 27, 28, 31].

Список літератури знаходиться в редакції.

За матеріалами Popat S., Brustugun O.T., Cadranel J., Felip E., Garassino M.C., Griesinger F., Helland A., Hochmair M., Perol M., Bent-Ennakhil N., Kruhl C., Novello S. Real-world treatment outcomes with brigatinib in patients with pretreated ALK+ metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2021 Jul; 157: 9-16. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.05.017. Epub 2021 May 24. PMID: 34051652.

Підготувала Вікторія Новікова

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (71) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Онкологія та гематологія Гепатоцелюлярна карцинома

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) – злоякісне новоутворення в печінці, що розвивається з гепатоцитів. Рання діагностика і початок лікування пацієнтів із ГЦК запобігає виникненню тяжких ускладнень і покращує якість життя пацієнтів. Медична допомога пацієнтам із ГЦК потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого ведення хворих мультидисциплінарною командою фахівців, яка займається або спеціалізується на злоякісних новоутвореннях печінки. Саме цьому сприятимуть положення Стандарту медичної допомоги «Гепатоцелюлярна карцинома»....

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...