VII Національний конгрес ревматологів України

26-29 жовтня відбувся VII Національний конгрес ревматологів України з міжнародною участю, на якому провідні іноземні та вітчизняні фахівці обговорювали актуальні питання ревматології, а також шляхи імплементації новітніх досягнень науки в практику українських лікарів. До уваги читачів пропонуються огляди представлених на конгресі доповідей, у яких висвітлені сучасні принципи діагностики та лікування ревматичних хвороб.

Подагра 2021: тектонічний зсув щодо її розуміння

З огляду на неухильне зростання поширеності подагри в усьому світі за останні роки відбулися тотальні зміни в підходах до лікування цієї патології, про що в своїй доповіді розповів професор кафедри внутрішніх хвороб Запорізького державного медичного університету, доктор медичних наук Дмитро Геннадійович Рекалов.

Проблеми менеджменту подагри пов’язані з низьким комплаєнсом пацієнта, недостатньою увагою лікарів до супутніх захворювань хворого, їхньою клінічною інертністю. Додатково на перебіг патології впливає утворення тофусів у різних органах і системах за відсутності клінічних проявів, що в своїй роботі продемонстрували P. Khanna та співавт. «Мовчазне» відкладення кристалів моноурату натрію (МУН) зумовлює субклінічне локальне запалення, результатом чого є розвиток у пацієнта численних коморбідних станів, що погіршують його прогноз.

Основною ціллю лікування хворих на подагру є нормалізація рівнів сечової кислоти до 360 мкмоль/л при легкому та середньому ступенях тяжкості та до 300 мкмоль/л у разі агресивного перебігу хвороби. Під час безсимптомної фази основна мета лікаря – профілактика першого нападу, тоді як менеджмент інтермітуючої або хронічної подагри полягає у попередженні розвитку подальших атак та ускладнень. Кожен протокол лікування подагри включає адаптацію дієти, однак не варто зупинятися лише на ній, адже правильне харчування знижує рівень сечової кислоти щонайбільше на 10-12%.

Новітнім на сьогодні є використання двоетапної моделі за гіпотезою «брудного посуду», згідно з якою для досягнення цільового рівня сечової кислоти в пацієнта (І етап) потрібно набагато більше зусиль, ніж для профілактики утворення нових кристалів МУН (ІІ етап), що дозволяє використовувати нижчі дози препаратів на ІІ етапі.

Залежно від тяжкості перебігу, кількості уражених суглобів і тривалості атаки перевагу віддають колхіцину, кортикостероїдам (КС) та нестероїдним протизапальним препаратам (НПЗП) у комбінації з інгібіторами протонної помпи. Також ефективною є комбінація колхіцину із НПЗП або КС; у разі наявності протипоказань до їхнього призначення варто розглянути доцільність застосування блокаторів IL‑1 (анакінра).

Змін також зазнали показання до призначення уратзнижувальної терапії (УЗТ). За рекомендаціями EULAR (2016), УЗТ має бути призначена за наявності:

•  рівня сечової кислоти >7 мг/дл і клінічних симптомів подагри;
•  рівня сечової кислоти >9 мг/дл і супутніх патологій, асоційованих із гіперурикемією;
•  рівня сечової кислоти >10 мг/дл і асимптоматичного перебігу за обтяженого анамнезу.

Основні препарати для УЗТ – інгібітори ксантиноксидази. В Україні препаратом першої лінії є алопуринол, проте він частіше спричиняє алергічні реакції (на відміну від фебуксостату). Нещодавно M. Maekawa виявив ефективність застосування комбінації цих препаратів, але така методика потребує подальших досліджень для безпечного її запровадження в практику.

Гіперурикемія: межі міждисциплінарних повноважень

Гіперурикемія – це лабораторний феномен, який часто є фундаментом для розвитку не лише подагри, а й низки інших коморбідних станів. Механізми виникнення асоційованих із гіперурикемією патологій та методи їхньої профілактики в своїй доповіді висвітлила керівник Центру ревматології клінічної лікарні «Феофанія» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач.

Гіперурикемія – це стійке підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові. За даними Американської колегії ревматологів (ACR), пороговий рівень сечової кислоти становить до 404 мкмоль/л, за EULAR (2018) – 360 мкмоль/л. B. J. Paul і співавт. виявили, що депонування кристалів МУН розпочинається з підвищення концентрації сечової кислоти до 408 мкмоль/л у чоловіків і до 420 мкмоль/л у жінок, тому саме такі рівні сполуки вважають критичними.

У 2019 році запроваджено термін «безсимптомна гіперурикемія»; це підвищення рівня сечової кислоти та/або візуалізація депозитів кристалів МУН без клінічних ознак подагри. Однак, незважаючи на відсутність клінічних проявів, це сприяє розвитку в пацієнтів коморбідних патологій, погіршуючи прогноз. Так, подагра за високих рівнів сечової кислоти з’являється через ≈11 років, але вже через 4 роки неконтрольованої гіперурикемії розвиваються ураження нирок і нефропатія, через 6 років – артеріальна гіпертензія, а через 10 років – серцева недостатність (СН).

Множинність впливу гіперурикемії була виявлена в дослідженні NHANES, у якому аналізувалися дані 5707 хворих із подагрою віком від 20 років. Учені виявили, що зі зростанням концентрації сечової кислоти ризик виникнення артеріальної гіпертензії підвищується на 49,7%, цукрового діабету (ЦД) – на 13,5%, ожиріння і хронічної хвороби нирок ІІ ст. – на 54,4 і 61,4% відповідно. З гіперурикемією також були асоційовані інсульт, інфаркт міокарда та СН. X. F. Meng і співавт. продемонстрували, що ризик ЦД 2 типу збільшувався на 6% при зростанні рівня сечової кислоти на 1 мг/дл.

На розвиток коморбідності впливають опосередкована дією сечової кислоти активація системи ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, мітохондріальна дисфункція та оксидативний стрес. Також на сьогодні виокремлюють й імунологічний вплив сполуки за рахунок її взаємодії з імунними клітинами та активації NOD-подібних рецепторів, які стимулюють синтез прозапальних цитокінів IL‑1β, IL‑18. Виникнення коморбідних станів також провокує ксантоксидаза через виділення вільних радикалів, які знижують скоротливість міокарда, перфузію периферичних тканин і підвищують резистентність судин, а також ремоделювання серцевого м’яза. Як попередження розвитку супутніх патологій важливим аспектом є призначення інгібіторів ксантоксидази (алопуринол, фебуксостат), що дозволить не лише мінімізувати вплив ферменту на організм, а й досягти цільових рівнів сечової кислоти.

Порушення мінеральної щільності кісткової тканини при запальних спондилоартропатіях

Спондилоартропатії (СпА) – це група взаємопов’язаних захворювань осьового скелета та периферичних суглобів, які часто супроводжуються порушенням мінералізації кісток, що спричиняє незворотні ускладнення з боку хребта. Свою доповідь головний науковий співробітник відділу некоронарних хвороб серця та ревматології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олег Петрович Борткевич присвятив впливу порушень мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) на перебіг та лікування запальних СпА.

Порушення МЩКТ – це патологічний процес, який характеризується надмірним (остеопроліферація, остеосклероз) або недостатнім (остеопенія, остеопороз – ОП) умістом мінерального компонента. Олег Петрович продемонстрував поширеність порушень МЩКТ за різних форм СпА.

Анкілозивний спондилоартрит. Частота остеопенії при патології складає 47%, а ОП – 78%, результатом чого є високий ризик переломів у таких пацієнтів. Зниження МЩКТ частіше з’являється в чоловіків віком <50 років, при цьому порушення мінерального обміну кісток значно корелює з активністю запального процесу та є предиктором розвитку синдесмофітів.

Псоріатичний артрит. Поширеність зниження МЩКТ знаходиться в межах референтної популяції, а даних щодо вищого ризику розвитку залежно від статі чи віку немає. Однак захворювання характеризується стрімким розвитком синдесмофітів, предиктором появи яких є активність запального процесу.

Ентеропатичний СпА. Порушення МЩКТ при цій патології з’являються в ≈42% пацієнтів. Вік і стать не розцінюються як фактори ризику; натомість ступінь вираження змін МЩКТ безпосередньо залежить від активності запалення в стінці кишечнику.

Для діагностики порушень МЩКТ здебільшого використовують інструментальні дослідження, найпоширенішим з яких є рентгенографія, проте на ранніх стадіях вона є малоінформативною (на відміну від КТ). Для оцінки локальних змін у навколишніх тканинах використовуються УЗД і ТС‑00М, тоді як МРТ дозволяє спрогнозувати перелом хребців та побачити набряк кісткового мозку. Сучасним методом оцінки системних змін і діагностики порушень МЩКТ є DEXA (DXA) (двоенергетична рентгенівська кісткова абсорбціометрія).

Як лікування пацієнтам із СпА призначають засоби, що мають не лише виражений протизапальний ефект, а й здатні впливати на мінеральний обмін у кістках, тому препаратами вибору є НПЗП, блокатори IL‑17, IL‑23, інгібітори TNF або бісфосфонати. Останні, зокрема алендронат, додатково збільшують МЩКТ при ОП та чинять антирезорбційну дію.

FRAX у діагностиці ОП: універсальний інструмент або ключ до діагнозу?

Виникнення перелому в хворого не завжди асоціюється зі зниженням МЩКТ. За даними NORA, лише у 18% людей з переломами в анамнезі був ОП, а в 52% – остеопенія, тому світ на шляху створення нових методів діагностики порушень кісткового обміну, серед яких набув поширення опитувальник FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), про переваги та перспективи котрого в своїй доповіді розповіла головний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології опорно-­рухового апарату ДУ «Інститут геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Наталія Вікторівна Григор’єва.

FRAX – це метод оцінки 10-річного ризику переломів, розроблений на підставі використання клінічних факторів ризику та дослідження МЩКТ методом DXA (чи без нього) в чоловіків і жінок. На відміну від інших методик, що дозволяють прийняти рішення лише про необхідність подальшої діагностики, методика FRAX додатково визначає необхідність лікарських інтервенцій.

Опитувальник використовує дані когорт з усього світу та на сьогодні застосовується в 66 країнах світу; його внесено в >100 рекомендацій. В Україні він використовується із 2010 року після проведення дослідження STOP (система реєстрації остеопоротичних переломів) за підтримки Української асоціації ортопедів-травматологів, метою якого була побудова унікальної кривої для української популяції, що дозволяє спрогнозувати ризик виникнення переломів; у 2019 році були розроблені порогові значення для віднесення хворих до груп низького, високого та дуже високого ризику.

Фактори ризику в методі (вік, стать, індекс маси тіла (ІМТ) тощо) розраховуються залежно один від одного, що дозволяє ефективніше спрогнозувати ризик переломів у хворого. Однією з останніх розробок стало включення прийому КС як фактора ризику. Залежно від дози КС результат FRAX зазнає поправок, наприклад, при низьких дозах КС (<2,5 мг/д) він зменшується на 20%, а за високих доз (>7,5 мг/д) збільшується на 15%, тоді як у разі прийому середніх доз препарату (2,5-7,5 мг/д) результат не змінюється.

У 2020 році запропоновано алгоритм ведення хворих залежно від ризику переломів. Пацієнтам із низьким ризиком рекомендовані модифікація способу життя та контроль рівня естрогенів за допомогою МГТ або SERM у жінок, а при високому та дуже високому ризику рекомендується призначення антирезорбентів, зокрема бісфосфонатів або стимуляторів кісткоутворення, але останні на сьогодні не зареєстровані в Україні.

NT-proBNP у хворих на ревматоїдний артрит – маркер ураження серцево‑судинної системи чи маркер запалення?

Ризик появи серцево-судинних захворювань (ССЗ) у хворих віком 18-44 роки на ревматоїдний артрит (РА) є у 1,5-5 разів вищим, ніж у загальній популяції, тому актуальним стає пошук ефективних методів їхньої діагностики. Результатами свого дослідження щодо використання NT-proBNP як простого та надійного маркера ураження серцево-судинної системи поділилася завідувачка кафедри сімейної медицини Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Людмила Вікторівна Хіміон.

NT-proBNP – це N-кінцевий прогормон мозкового натрійуретичного пептиду, що синтезується передсердями та має виражені вазодилататорні й антимітогенні властивості.

Для виявлення взаємозв’язку між NT-proBNP і основними показниками активності та тривалості запального процесу, станом судинної стінки, а також прийомом лікарських засобів був проведений аналіз 62 пацієнтів зі встановленим діагнозом РА (згідно із критеріями ACR, 1987) віком 18-44 роки без підтверджених ССЗ. Перед початком випробування в усіх пацієнтів виключили можливі супутні стани, які могли б вплинути на рівень NT-proBNP.

Було з’ясовано, що 54,8% хворих мають підвищений рівень NT-proBNP, тоді як у групі контролю – лише 6% осіб. Найвищі показники фактора були виявлені в підгрупах пацієнтів з анемією, високою активністю артриту за DAS28 і тривалістю захворювання >10 років. Також спостерігався вплив препаратів на концентрацію пептиду. Пацієнти, які отримували комбіновану терапію метотрексатом, КС і НПЗП, мали найбільші значення NT-proBNP – 1348 пг/мл, тоді як у хворих, котрі не отримували КС (а лише метотрексат та НПЗП), ці значення становили 1015 пг/мл. Найкращі показники мали пацієнти, які отримували тоцилізумаб, в котрих рівень NT-proBNP складав 610 мг/мл.

Після проведення кореляційного аналізу запальних маркерів (СРБ, ШОЕ, РФ), рівнів гемоглобіну, товщини комплексу інтима-медіа та NT-proBNP було виявлено значний кореляційний зв’язок між усіма факторами. Отже, кореляційний аналіз свідчить про зв’язок NT-proBNP не лише зі станом серцево-судинної системи, а й з активністю запального процесу, що може бути пов’язано з малою кількістю вибірки та потребує подальших досліджень.

ОП і остеоартрит: взаємопов’язані захворювання?

Останні дослідження свідчать про те, що ОП і остеоартрит (ОА) можуть бути як взаємодоповнювальними, так і взаємовиключними захворюваннями. Керівник лабораторії морфології сполучної тканини ДУ «Інститут патології хребта та суглобів ім. М. І. Ситенка НАМН України» (м. Київ), доктор біологічних наук, професор Нінель Василівна Дєдух присвятила свою доповідь спільним патогенетичним ланкам цих захворювань.

Факторами ризику як ОП, так і ОА є жіноча стать, генетична схильність, запалення та прийом медикаментів. Водночас ОА частіше з’являється внаслідок ожиріння і тривалого високого механічного навантаження, тоді як факторами ризику ОП є низький ІМТ і гіподинамія.

Порушення МЩКТ – пускова ланка в патогенезі ОА. В багатьох публікаціях демонструється вплив підвищення МЩКТ на розвиток ОА через більше навантаження на суглоб, однак існують протилежні дані. Результати дослідження свідчать про те, що для ОА характернішим є зниження щільності кісток, а відмінності в МЩКТ у різних роботах можуть бути пов’язані з різною ділянкою її вимірювання. Механізм розвитку ОА при наявному ОП пояснюють метаболічною активністю субхондральної кістки, яка за ОП продукує прозапальні цитокіни, індукуючи резорбцію кісткової тканини та запалення в суглобах.

Останнім часом значна увага приділяється маркерам порушення кісткового метаболізму, які доповнюють картину взаємозв’язку ОП і ОА, основними з яких є:

•  склеростин – білок, який пригнічує кісткоутворення шляхом інгібування сигнального шляху Wnt. На ранніх і пізніх стадіях хвороби було виявлено підвищення активності імунопозитивних остеоцитів, що продукують склеростин, тому його розцінюють як маркер тяжкості захворювання;
•  VEGF – фактор росту ендотелію судин. Підвищення його експресії було зареєстровано в хворих на ОА, що значно погіршує перебіг хвороби через зниження міцності суглобів унаслідок активного росту судин;
•  RANK/OPG – рецептори RANKL, порушення експресії яких спричиняє аномальні зміни остеогенезу та формування його вогнищ у хрящі (особливо навколо кровоносних судин);
•  матриксна металопротеаза‑1 – фермент, який сприяє колагенізації спіральної ділянки колагену І-ІІІ типів і гідролізації мінорного колагену типів VII і X, а також білків матриксу та протеогліканів (ентактину, агрекану). Підвищення рівня ферменту свідчить про прогресування деградації хряща.

Нещодавно Y. Li та співавт. виявили, що люди з ОП і ОА мають низький рівень геномного метилювання, а різниця між розвитком патологій полягає в активації окремих промоторів. Зокрема, було знайдено асоціативний зв’язок між генами PPIL3, NIF3L1, SMTN і CALHM2, що надає теоретичну основу спільного патогенезу цих хвороб.

Сучасні підходи до лікування антифосфоліпідного синдрому

На сьогодні для лікування антифосфоліпідного синдрому (АФС) валідними є рекомендації EULAR 2019 року, про які в своїй доповіді розповів завідувач кафедри внутрішньої медицини № 2 Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Шевчук.

Під час надходження пацієнта із АФС насамперед необхідно визначити його групу ризику, що передбачає вивчення профілю антифосфоліпідних антитіл (АФА), історії тромботичного акушерського АФС, наявності інших автоімунних патологій та визначення серцево-судинних факторів ризику.

Первинна профілактика в асимптомних носіїв АФА із профілем високого ризику, в хворих із неускладненим системним червоним вовчаком (СЧВ), а також у пацієнтів без традиційних факторів ризику полягає у призначенні низьких доз аспірину (НДА) – 75-100 мг/д. Цей метод також ефективний у невагітних з акушерським АФС в анамнезі (незалежно від наявності в них СЧВ).

Вторинна профілактика залежить від виду тромбозу. Наприклад, при АФС і первинному венозному тромбозі після початкової терапії нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином довгостроково використовують комбінацію гепарину й ацетилсаліцилової кислоти з рекомендованим цільовим рівнем міжнародного відношення (МНВ) 2-3, тоді як у пацієнтів із рецидивуючим венозним тромбозом препаратами вибору є антагоністи вітаміну К (АВК), наприклад, варфарин. Останні також використовуються в пацієнтів із первинним і рецидивуючим артеріальним тромбозом після початкової терапії за допомогою НДА з огляду на ризик кровотечі та рецидивуючий тромбоз (при цільовому рівні МНВ 2-3). Після досягнення цільового рівня МНВ можна розглянути можливість додавання НДА, або збільшення цільового рівня МНВ до 3-4, або заміни АВК на низькомолекулярний гепарин. Додатково можна розглядати терапію статинами чи антималярійними препаратами.

У 2021 році вийшов систематичний огляд щодо ефективності застосування прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК), зокрема ривароксабану, дабігатрану й епіксабану, в пацієнтів із АФС, який продемонстрував, що безпека та ефективність ПОАК залежать від клінічного й імунологічного варіанту пацієнта. Наприклад, жодне з досліджень, що включало пацієнтів із ≤2 позитивними типами АФА та венозним тромбозом, не повідомляло про підвищення ризику рецидиву тромбозу за прийому ПОАК; натомість у пацієнтів із 3 позитивними типами АФА й артеріальним тромбозом на тлі їхнього прийому ризик тромботичних ускладнень підвищується в 4 рази. Серед досліджуваних препаратів ривароксабан є найбільш вивченим, тому серед ПОАК саме він рекомендується для застосування в пацієнтів із АФС.

Для лікування катастрофічного АФС використовують нефракціонований або низькомолекулярний гепарин, КС і плазмаферез. За їхньої неефективності рекомендується призначення ритуксимабу чи екулізумабу. З огляду на запобігання АФА-опосередкованому тромбозу та запаленню в пацієнтів із АФС сучасним методом лікування є застосування інгібіторів mTOR, зокрема сиролімусу, який за рахунок інгібування рапаміцину запобігає васкулопатії, пригнічує розвиток гіперплазії інтими та підвищує виживаність трансплантату нирки в пацієнтів.

Особливі форми ураження нервової системи при системних захворюваннях сполучної тканини: мультидисциплінарна проблема

Розлади нервової системи часом можуть з’являтися за ревматологічних хвороб; це часто ускладнює їхню діагностику. Аспірант кафедри внутрішньої медицини № 2 ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» Віктор Вікторович Семенов представив два клінічних випадки, в яких продемонстрував особливості перебігу розладів нервової системи при системних захворюваннях сполучної тканини.

Клінічний випадок 1

Жінка, 36 років.

Скарги та анамнез: пацієнтка скаржиться на неможливість рухів у нижніх кінцівках і затримку сечовипускання, які з’явилися за 5 днів до звернення. Хворіє на СЧВ протягом 6 років; для його лікування приймає ММФ 500 мг 2 р/добу і етилпреднізолон 8 мг/добу.

Дані первинного обстеження: анти-ДНК 1:1000, АФА – негативні. При МРТ хребта виявлено мієлопатію в ділянці С6-Тh1 і Тh4-Тh8.
Попередній діагноз: СЧВ-асоційований мієліт.

Лікування: пацієнтці було призначено ММФ 500 мг 2 р/добу, пульс-терапію преднізолоном у дозі 500 мг/добу до 6 днів і низькомолекулярний гепарин, проте лікування виявилося неефективним, з огляду на що було призначено 2 дози 600 мг циклофосфану (це також не надало ефекту, що свідчило про неправильний діагноз).

Дані додаткового обстеження: аналіз СМР – патологічних змін не виявлено, аналіз на антитіла (АТ) до аквапорину‑4 негативний, АТ до олігодендроцитарного мієлінового глікопротеїну (MOG) – позитивні.

Діагноз: MOG-мієлоенцефаліт.

Лікування: ритуксимаб 1000 мг на 1‑й, 14‑й день і через 6 міс. Через 10 днів після першої дози м’язова сила зросла до 2 балів, а через 2 тиж після другої дози хвора була виписана додому у зв’язку з покращенням стану.

Клінічний випадок 2

Чоловік, 25 років.

Скарги та анамнез: скарги на слабкість м’язів пояса верхніх кінцівок, правої руки, обох нижніх кінцівок, фасцикуляції м’язів правої руки, складність при розгинанні пальців правої руки. Симптоми почали проявлятися за 2 роки до звернення. В анамнезі травми правої руки та шиї. З моменту появи симптомів втратив 3 кг маси тіла.

Дані первинного обстеження: при огляді виявлена знач­на атрофія м’язів спини та обох рук (особливо правої), на нейроміографії зареєстровано зниження швидкості проведення в правому променевому нерві.

Попередній діагноз: боковий аміотрофічний склероз (БАС).

Дані додаткового обстеження: генетичне тестування на БАС – негативне, креатинфосфокіназа (КФК) – 516 Од/л, що свідчить про малоймовірність неврологічної патології. Після проведеної трепан-біопсії виявили набряк і дистрофію тканин, що разом із відсутністю висипу та даними нейроміографії виключало діагноз поліміозиту.

З огляду на погіршення стану пацієнта та значне підвищення рівнів КФК (1003 Од/л) було вирішено призначити пробну терапію метилпреднізолоном в дозі 16 мг/добу. Початковий ефект від лікування спостерігався вже через 3 дні, а через 10 днів після старту терапії стан хворого значно покращився. Позитивна відповідь на КС заперечує наявність у пацієнта поліміозиту із включеннями, тому, ймовірно, в нього спостерігався невідомий підтип ідіопатичної запальної міопатії, що поєднувала окремі ознаки БАС і поліміозиту.

Наостанок Віктор Вікторович зазначив, що ревматологічна патологія може як співіснувати з неврологічною хворобою, так і маскуватися за її проявами, про що завжди необхідно пам’ятати під час обстеження пацієнтів.

Підготував Євгеній Ботаневич

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (514), 2021 р.