20-річний досвід лікування пацієнтів із хворобою Гоше 1 типу

18.02.2022

Стаття у форматі PDF

За даними Національної дитячої спеціалізованої лікарні «Охматдит», на хворобу Гоше (ХГ) страждають 70 українців. Це найчастіша орфанна лізосомальна хвороба накопичення, що успадковується за автосомно-рецесивним типом. Захворювання може проявитися з раннього віку та суттєво вплинути на функцію багатьох органів, тому своєчасне патогенетичне лікування є основою збереження якості життя пацієнта. 23 грудня на науково-практичній конференції, присвяченій діагностиці та лікуванню гематологічних захворювань, старший науковий співробітник ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Олена Анатоліївна Кисельова поділилася результатами 20-річного досвіду лікування ХГ іміглюцеразою (Церезим® 400 ОД)* у світі.


ХГ – захворювання, спричинене дефіцитом ферменту кислої β-глюкозидази, що зумовлює накопичення в лізосомах глюкозилцераміду. Виокремлюють 3 різновиди ХГ: тип 1 – ненейропатичний, тип 2 – гострий нейропатичний, тип 3 – хронічний нейропатичний. ХГ із часом може поступово знижувати якість життя та спричиняти вісцеромегалію, тобто прогресуюче  збільшення внутрішніх органів (гепатомегалію, спленомегалію), затримку росту, початку статевого дозрівання в дітей, біль у кістках, остеонек­роз, переломи, тромбоцитопенію, коагулопатію, анемію. Гематологічні зміни клінічно проявляються кровотечами, утворенням синців і втомлюваністю. Слід зазначити, що в багатьох пацієнтів можуть бути рентгенологічні ознаки захворювання кісток за відсутності вісцеромегалії та гематологічних симптомів.

Діагностика

Для встановлення діагнозу ХГ слід провести аналіз активності ферменту глюкоцереброзидази крові; цей аналіз призначається після виключення всіх можливих гематологічних злоякісних новоутворень (наприклад, лейкемії, лімфоми, множинної мієломи), імунної тромбоцитопенічної пурпури, портальної гіпертензії, що виникла як наслідок захворювання печінки. Натомість пацієнтам, у яких діагностовано ідіопатичну спленомегалію, тромбоцитопенію, що не піддається лікуванню, гіперферитинемію з нормальним насиченням транс­ферину, появу синців або кровотечу невідомої етіології, необхідно провести аналіз рівня ферменту глюкоцереброзидази. Зниження вмісту цього ферменту дозволяє встановити діагноз ХГ.

Лікування

Оптимальне лікування ХГ передбачає як специфічну патогенетичну, так і симптоматичну терапію. Для усунення симптомів застосовують знеболювальні засоби, біфосфанати, препарати заліза. Пацієнту також може бути запропоноване хірургічне лікування. Патогенетичне лікування базується на ферментнозамісній та субстрат-знижувальній терапії. Поєднання цих двох підходів дозволяє максимально довго зберігати оптимальну якість життя пацієнта. Відносно нещодавно на фармацевтичному ринку з’явилися препарати для субстрат-­редукуючої терапії, яка проводиться ­перорально та запобігає накопиченню субстрату в лізосомах клітин. Однак наразі в Україні препарати з таким механізмом дії не зареєстровані, тому на сьогодні основна роль у лікуванні пацієнтів із ХГ належить ферментнозамісній терапії. Її підхід полягає у внутрішньовенному введенні з певними часовими проміжками біологічних лікарських засобів. Застосування препаратів з таким механізмом дії дозволяє заміщувати недостатню ферментну активність, таким чином коригуючи первинну патофізіологію та попереджаючи вторинну патологію. Як ферментозамісне лікування широкого використання набула іміглюцераза. Це єдиний схвалений в Європейському Союзі препарат для лікування ХГ 3 типу. Задокументований досвід застосування іміглюцерази при 150 вагітностях переконливо доводить її безпечність для плода. Терапія із застосуванням іміглюцерази прередбачає  індивідуалізований підхід, оскільки його доза визначається індивідуально для кожного хворого.

Церезим® 400 ОД, активною ре­човиною якого є іміглюцераза, показаний для тривалої ферментозамісної терапії хворих із підтвердженим діагнозом ХГ ненейропатичного типу (тип 1) або хронічного нейропатичного типу (тип 3), які мають клінічно значимі неневрологічні прояви ­хвороби**.

Дослідження впливу іміглюцерази на перебіг ХГ

За 20 років Міжнародною групою співпраці щодо ХГ (ICGG) зареєстровано 6446 пацієнтів, які страждають на цю патологію. Для порівняння даних за 10 і 20 років із даними на вихідному рівні (до початку лікування) здійснено аналіз серед пацієнтів із ХГ 1 типу, що отримували алглюцеразу/іміглюцеразу протягом ≥17 років (475 пацієнтів). У процесі дослідження вплив іміглюцерази на гематологічні показники визначався за вмістом гемоглобіну (г/дл), кількістю тромбоцитів (×109/л), наявністю анемії та тромбоцитопенії, а оцінка вісцеральних показників – за об’ємом печінки та селезінки (наявністю гематомегалії, спленомегалії). Визначення впливу лікування іміглюцеразою на кісткову систему оцінювалося за показниками наявності болю в кістках і кісткових кризів. Окрім того, в дослідженні враховувалися антропометричні дані пацієнтів (зріст, маса тіла, індекс маси тіла).

Результати гематологічних і вісцеральних показників після лікування іміглюцеразою

  •  При застосуванні іміглюцерази концентрація гемоглобіну підвищилася до нормального рівня через 10 років і залишалася в межах норми через 20 років (≥12 г/дл для чоловіків, 11 г/дл для жінок) (рис. 1).
  •  Рівень тромбоцитів підвищився до значення норми (180-320×109/л) в пацієнтів зі збереженою селезінкою через 10 років, а в хворих після спленектомії цей показник залишався в межах норми через 10 років. Загалом в усіх пацієнтів рівень тромбоцитів залишався в межах норми через 20 років (рис. 2).
  •  Частка пацієнтів з анемією зменшилася через 10 років і залишилася низькою через 20 років (рис. 3).
  •  Відсоток пацієнтів із тромбоцитопенію та ступінь тяжкості тромбоцитопенії знизилися через 10 років і залишалися низькими через 20 років (рис. 4).
  •  Розмір селезінки значно зменшився через 10 років і його нормальний показник зберігався через 20 років (рис. 5).

Розмір печінки відновився до норми чи майже до норми через 10 років і це покращення зберігалося через 20 років (рис. 6).

Показники стану кісткової системи після лікування іміглюцеразою

У клінічних дослідженнях, а також за результатами аналізу реєстру хворих із ХГ (ICGG) за 20 років зібрано значний масив доказових даних щодо іміглюцерази, при застосуванні якої було показано поліпшення основних параметрів з боку кісток, таких як біль, кісткові кризи, прояви аваскулярного некрозу та остеопенії (рис. 7, 8).

  •  Кістковий біль зменшився через 10 та 20 років у пацієнтів після спленектомії. Відзначено статистично незначимі результати щодо пацієнтів зі збереженою селезінкою.
  •  При застосуванні іміглюцерази не спостерігалося розвитку кісткових ­кризів навіть у пацієнтів після спленектомії, які мали кризи до початку лікування. Вони значно зменшилися через 10 років; у цих пацієнтів поліпшення  тривало й через 20 років.
  •  Кількість пацієнтів із кістковим болем в анамнезі була меншою через 10 та 20 років лікування, ніж на вихідному рівні.
  •  При застосуванні іміглюцерази в пацієнтів, у яких лікування було розпочато в дитинстві, нормалізувалися зріст, маса тіла, індекс маси тіла.
  •  Загалом у групах пацієнтів із ХГ легкого, середнього та тяжкого ступенів на тлі прийому іміглюцерази спостерігали значне покращення ­гематологічних, вісцеральних, кісткових показників через 10 і 20 років порівняно з вихідним рівнем.

Іміглюцераза (Церезим® 400 ОД*) вважається препаратом, який є найбільш дослідженим і вже протягом 20 років демонструє свою ефективність. ­Клінічно значимі покращення результатів з боку кровотворення, внутрішніх органів і кісток досягаються вже в перші роки терапії іміглюцеразою та зберігаються протягом 10 і 20 років лікування.

Рис. 1. Результати лікування іміглюцеразою; гематологічні показники: середня концентрація гемоглобіну (г/дл) на початковому етапі, через 10 (±1,5 року) та 20 років спостереження (±3,0 року) в когорті пацієнтів із наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 1. Результати лікування іміглюцеразою; гематологічні показники: середня концентрація гемоглобіну (г/дл) на початковому етапі, через 10 (±1,5 року) та 20 років спостереження (±3,0 року) в когорті пацієнтів із наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 2. Середня кількість тромбоцитів (×109/л) на початковому етапі, через 10 і 20 років спостереження в когортах пацієнтів із наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 2. Середня кількість тромбоцитів (×109/л) на початковому етапі, через 10 і 20 років спостереження в когортах пацієнтів із наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 3. Частка пацієнтів з анемією та без неї у когортах пацієнтів із наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 3. Частка пацієнтів з анемією та без неї у когортах пацієнтів із наявністю/відсутністю селезінки
Примітки: MN кратне нормі; * p<0,01; ** p<0,001; *** p<0,0001.

Рис. 4. Частка хворих із тромбоцитопенією та без неї у когортах пацієнтів, розподілених на групи за наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 4. Частка хворих із тромбоцитопенією та без неї у когортах пацієнтів, розподілених на групи за наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 5. Результати лікування іміглюцеразою; вісцеральні показники: середній об’єм селезінки (кратність нормі) в пацієнтів без спленектомії

Рис. 6. Результати лікування іміглюцеразою; вісцеральні показники: середній об’єм печінки (кратність нормі) на початковому етапі, через 10 і 20 років із розбивкою за статусом спленектомії

Рис. 6. Результати лікування іміглюцеразою; вісцеральні показники: середній об’єм печінки (кратність нормі) на початковому етапі, через 10 і 20 років із розбивкою за статусом спленектомії
Примітки: MN кратне нормі; *** p<0,0001.

Рис. 7. Частка пацієнтів із болем у кістках та без нього, розподілених на групи за наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 7. Частка пацієнтів із болем у кістках та без нього, розподілених на групи за наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 8. Частка пацієнтів із кістковими кризами та без них, про які повідомлялося протягом кожного періоду спостереження, з розподілом на групи за наявністю/відсутністю селезінки

Рис. 8. Частка пацієнтів із кістковими кризами та без них, про які повідомлялося протягом кожного періоду спостереження, з розподілом на групи за наявністю/відсутністю селезінки
Примітки: НЗ – незначимий; * p<0,01; ** p=0,001; *** p<0,001; **** p<0,0001.

 


* Лікарський засіб Церезим® 400 ОД, порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій по 400 ОД, зареєстрований в Україні. Р.П. № UA/8659/01/02. Наказ МОЗ № 1504 від 16.08.2018, зміни внесено Наказ МОЗ № 938 від 14.05.2021.
** Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Церезим® 400 ОД, порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій по 400 ОД. Р.П. № UA/8659/01/02. Наказ МОЗ № 1504 від 16.08.2018, зміни внесено Наказ МОЗ № 938 від 14.05.2021.

Підготувала Олеся Андронік

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (519), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

29.06.2022 Терапія та сімейна медицина Електронні пристрої для припинення куріння: дискусія набирає обертів

Електронні сигарети – портативні електронні вейп-пристрої, що виробляють аерозоль, утворений нагріванням рідини. Курці використовують системи нагрівання тютюну (СНТ) та електронні сигарети для заміни чи зменшення куріння сигарет, проте деякі організації, у т. ч. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ), неурядові організації і політики висловлюються проти цього з аргументами щодо відсутності доказів ефективності та безпеки. ...

15.06.2022 Терапія та сімейна медицина Молнупіравір у лікуванні COVID-19: новини з конгресу ECCMID 2022

23-26 квітня в Лісабоні (Португалія) в гібридному форматі – онлайн і наживо – відбувся 32-й Європейський конгрес із клінічної мікробіології та інфекційних хвороб (ECCMID), який залучив понад 14 тис. учасників з усього світу. Як і торік, велика частина наукової програми була присвячена коронавірусній хворобі (COVID-19)....

14.06.2022 Терапія та сімейна медицина Разом до перемоги

Понад 3 місяці триває жорстока та виснажлива війна за Україну, за її майбутнє. На боротьбу з ворогом піднявся весь наш народ. Кожен робить усе, що в його силах, аби наблизити перемогу. Наразі увага світової спільноти прикута до Збройних сил України, які дають гідну відсіч ворогу. Втім, не менш важливий фронт – медична служба. День у день лікарі рятують життя поранених військовослужбовців і мирних мешканців, які опинилися в зоні бойових зіткнень, а також дбають про здоров’я звичайних українських пацієнтів. ...

04.06.2022 Терапія та сімейна медицина Лікарський засіб виробництва Acino в Україні вперше зареєстрований у Європейському Союзі

Антипсихотичний лікарський засіб нового покоління Арипразол® виробництва фармацевтичного заводу Acino в Україні «Фарма Старт» успішно пройшов реєстрацію в Республіці Латвія....