Порівняння ефективності цефтазидиму/авібактаму та поліміксину В у пацієнтів з інфекціями, викликаними карбапенем-резистентною Klebsiella pneumoniae

05.05.2022

Стаття у форматі PDF

Ретроспективне дослідження

Серйозною проблемою для системи охорони здоров’я у всьому світі є різке підвищення частоти інфекцій, викликаних ­карбапенем-резистентною Klebsiella pneumoniae (CRKP). Найактуальніші завдання, спрямовані на обмеження цих інфекцій: ­подолання високих показників смертності від них та пошук ефективних методів лікування. Однак досліджень, що оцінюють ефективність наявних антибіотиків для лікування CRKP-інфекції, на сьогодні недостатньо. Метою цього дослідження було порівняння ефективності ­поліміксину В та цефтазидиму/авібактаму у пацієнтів із CRKP-інфекцією та визначення факторів ризику, що впливають на показники ­7-денної бактеріальної ерадикації і 28-денної смертності від будь-якої причини.

Ключові слова: карбапенем-резистентна Klebsiella pneumoniae, цефтазидим/авібактам, поліміксин В, мікробіологічний кліренс, 28-денна смертність.

У 1982 році Карл Фрідландер вперше описав Klebsiella pneumoniae, що відноситься до родини Enterobacteriaceae і повсюдно поширена у навколишньому середовищі, на поверхні рослин і слизових оболонок тварин. У людському організмі цю бактерію виявляють у шлунково-­кишковому тракті та носоглотці. Вона може бути збудником багатьох внутрішньолікарняних інфекцій, зокрема пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів (ІСШ), а також інфекцій кровотоку в осіб зі зниженим імунітетом та у пацієнтів після певних медичних втручань (Zhang et al., 2014; Martin et Bachman, 2018). Гіпер­вірулентна K. pneumoniae (hvKP), окремий підтип бактерії, яку зазвичай виділяють у країнах Азіатсько-­Тихоокеанського регіону, іноді викликає позагоспітальні та метастатичні інфекції у пацієнтів із нормальною функцією імунної системи і молодих, здорових осіб (Thomas et Russo, 2019). Наявність у пацієнтів зазначених інфекцій підвищує у них ризик виникнення абсцесів печінки, сепсису, пневмонії, некротизуючого фасціїту й менінгіту.

Окрім hvKP, протягом останніх 20 років у всьому світі стрімко підвищилась частота виділення CRKP. Загальносвітова кількість CRKP-інфекцій становить 60-90% від усіх CRE-інфекцій (інфекцій, викликаних карбапенем-­резистентними ентеробактерія­­ми), зареєстрованих у США, Європі та Китаї. Частота виділення CRKP особливо висока у Китаї: вона різко зросла із 2,9% у 2005 році до 25% у 2021 році (за даними Мережі епідеміологічного антимікробного нагляду Китаю). За результатами багатоцентрового дослідження, до якого було залучено 25 лікарень третинного рівня у 14 провінціях Китаю, встановлено, що K. pneumoniae спричинила захворювання у 73,9% із 664 випадків CRE-інфекцій (Zhang et al., 2018). Через обмеженість існу­ючих терапевтичних опцій показники смертності пацієнтів із CRKP-­інфекціями також підвищились до 40-50%.

На CRKP діють лише деякі антибіотики. Традиційно найбільш ефективними терапевтичними схемами є комбінації полі­міксинів із меропенемом, іміпенемом, цефтазидимом або тайгецикліном. Однак у зв’язку із тяжкими побічними ефектами, властивими поліміксинам, зокрема токсичним впливом на нирки та нервову систему, ці антибіотики показані лише як терапія останньої лінії.

У 2015 та 2016 роках Управління із сані­тарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило застосування цефтазидиму/­авібактаму (CAZ/AVI) для лікування ускладнених інтра­абдомінальних інфекцій (уІАІ), ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (уІСШ), госпітальних та вентилятор-­асоційованих пневмоній (ГП/ВАП).

Комбінований препарат для внутрішньо­венного введення CAZ/AVI містить цефа­лоспорин ІІІ покоління цефтазидим та синтетичний не-β-лактамний інгібітор β-лактамаз авібактам у сталому співвідно­шенні 4:1. Анти­бактеріальна дія цефтазидиму полягає здебільшого в інгібуванні перехресного зшивання пептидоглікану при синтезі клітинної стінки бактерій, що викликає клітинний лізис і загибель патогенів. Авібактам пригнічує ферменти бактерій класу A, C і β-лактамази деяких бактерій класу D (за Амблером), зокрема карбапенемазу K. pneumoniae, проте не інгі­бує ензими із групи метало-β-лактамаз (Zhanel et al., 2013).

Зростання частоти CRKP-інфекцій, високий рівень смертності від них і відсутність ефективних методів лікування є однією з найбільших сучасних проблем системи охорони здоров’я. Метою цього ретроспективного дослідження було оцінити ефективність терапевтичних схем, у яких основним препаратом був поліміксин B або CAZ/AVI, у пацієнтів із CRKP-інфекціями та визначити фактори ризику, що впливають на 7-денний мікробіологічний кліренс і 28-денну смертність.

Матеріали та методи дослідження

Автори провели багатоцентрове ретро­спективне обсерваційне дослідження в лікарні Жуйцзінь (м. Шанхай, Китай),  та Шанхайському дев’ятому народному госпіталі (м. Шанхай, Китай) із 8 січня 2018 року по 6 липня 2020 року. Критерії включення були такими: наявність у пацієнта культурально підтвердженої CRKP-­інфекції та призначення йому поліміксину B або CAZ/AVI у формі монотерапії або комбінованої терапії. Критеріями виключення були: вік пацієнта <16 років та тривалість застосування антибіотика <24 год.

Пацієнтів із CRKP-інфекцією, що відповідали критеріям включення, розподілили у групу поліміксину В та групу CAZ/AVI відповідно до основного, призначеного їм антибіо­тика. CAZ/AVI вводили в дозі 2,5 г внутрішньовенно кожні 8 год, коригуючи дозу у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Полі­міксин В вводили в дозі 1,25-1,5 мг/кг кожні 12 год після навантажувальної дози 2,0-2,5 мг/кг, відповідно до Настанов Міжнародного консенсусу щодо оптимального призначення поліміксинів.

Первинними результатами були показники смертності на 28-й день від початку досліджуваної інфекції, бактеріальної ерадикації та клінічного видужання. Крім того, дослідники проаналізували фактори ризику, що впливали на 7-денний мікро­біологічний кліренс та 28-денну смертність пацієнтів із CRKP-­інфекцією.

Результати

Порівняння ефективності поліміксину B і CAZ/AVI у пацієнтів із CRKP-інфекціями

Протягом періоду дослідження вчені проаналізували дані 115 пацієнтів із CRKP-інфекціями, які відповідали критеріям включення й отримували поліміксин В (n=78, 67,8%) або CAZ/AVI (n=37, 32,2%). Характеристики чутливості до антибіотиків ізолятів K. pneumoniae представлені у таблиці. Майже всі ізоляти K. pneumoniae були стійкими до меро­пенему, іміпенему, цефтазидиму, проте чутливими до колістину, тайгецикліну і ­­CAZ/ AVI. Вік пацієнтів становив від 51 до 72 років.

Таблиця. Характеристики чутливості до антибіотиків ізолятів K. pneumoniae

Рис. Порівняння ефективності поліміксину В та CAZ/AVI у пацієнтів із CRKP-інфекціями.  Порівняння кривих виживаності Каплана – ​Меєра (А), показників 28-денного бактеріального кліренсу (В) та показників клінічного видужання (С) у пацієнтів із CRKP-інфекціями, які отримували поліміксин В та CAZ/AVI

Рис. Порівняння ефективності поліміксину В та CAZ/AVI у пацієнтів із CRKP-інфекціями. 
Порівняння кривих виживаності Каплана – ​Меєра (А), показників 28-денного бактеріального кліренсу (В) та показників клінічного видужання (С) у пацієнтів із CRKP-інфекціями, які отримували поліміксин В та CAZ/AVI

Показники 28-денної смертності у групах CAZ/AVI та поліміксину B становили 8,1 і 29,5% відповідно. За даними аналізу виживаності встановлено, що терапія поліміксином В була асоційована із вищим рівнем 28-денної смертності, ніж лікування CAZ/AVI (χ2=6,190, p=0,013) (рис. А).

При цьому 7-денний мікробіологічний кліренс зареєстровано у 62,2% пацієнтів із групи CAZ/AVI та у 11,5% пацієнтів із групи поліміксину В (р<0,001), тоді як 28-денний мікробіологічний кліренс відбувся у 83,8% осіб із групи CAZ/AVI та у 26,9% пацієнтів із групи поліміксину B (p<0,001) (рис. В). Показник клінічного видужання на 28-й день зареєстровано у 51,4 та 11,5% осіб із групи CAZ/AVI та поліміксину B відповідно (рис. С).

Фактори ризику, що впливають на 7-денний мікробіологічний кліренс у пацієнтів із CRKP-інфекцією

Показники мікробіологічного клі­ренсу на 7-й день становили 62,2% у групі CAZ/AVI і 11,5% у групі полі­міксину В відповідно. Для визначення факторів ризику, що впливають на швидкість бактеріальної ерадикації, автори виконали однофакторний та багатофакторний аналізи, використавши дані всіх учасників дослідження. Усіх пацієнтів із CRKP-­інфекціями розподілили на групу неналежного кліренсу та групу достатнього кліренсу, залежно від показників бактеріального кліренсу на 7-й день дослідження. Статистично значущі відмінності між групами були зумовлені вищим індексом коморбідності ­Чарльсона (≥3), попереднім застосуванням антибіотиків (впродовж 90 днів до початку дослідження) і  схемою терапії, де основним антибіотиком був CAZ/AVI.

Фактори ризику, що впливають на 28-денну смертність від будь-якої причини у пацієнтів із CRKP-інфекцією

Для аналізу наведених показників автори використали дані 115 пацієнтів із CRKP-інфекцією. Цих пацієнтів класифікували на групу осіб, які вижили, і групу осіб, які не вижили, залежно від результатів лікування на 28-й день дослідження. Загальний показник 28-денної смертності у пацієнтів із CRKP-інфекціями становив 22,6% (26/115).

За результатами аналізу виявлено, що наступні фактори незалежно знижували 28-денну смертність від CRKP-інфекції: схеми терапії, де основним антибіотиком був CAZ/AVI, довша тривалість стаціонарного лікування після встановлення діагнозу CRKP-інфекції та вищий кліренс креатиніну (відношення шансів 0,989, p=0,23).

Обговорення

Факторами ризику, які сприяють виникненню CRKP-інфекції, є подовжена тривалість стаціонарного лікування, перебування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), попереднє застосування антибіотиків, прийом карбапенемів (Liu et al., 2018).

На сьогодні кількість клінічних даних щодо  порівняння ефективності полі­міксинів та ­CAZ/AVI в осіб із CRKP-­інфекціями недостатня.

Van Duin et al. проаналізували дані 137 пацієнтів із інфекціями, викликаними карбапенем-­резистентними ентеро­бактеріями (CRE-інфекціями). Метою дослідження було порівняти показники ефективності терапев­тичних схем, де основними препаратами були колістин і CAZ/AVI. Автори встановили, що показники 30-денної госпітальної смертності при застосуванні схем, де основними препаратами були CAZ/AVI і колістин, становили 9 і 32% відповідно (van Duin et al., 2018).

Результатами даного ретроспективного дослідження доведено, що застосування у пацієнтів із CRKP-інфекцією CAZ/AVI значно знижувало рівень 28-денної смертності, підвищувало показники 7-денного мікробіологічного кліренсу та 28-денного клінічного видужання порівняно з призна­ченням поліміксину В. Приблизно 74% пацієнтів, залучених до дослідження, отримували лікування в умовах ВІТ.

За даними цього дослідження встановлено, що CAZ/AVI був ефективнішим в осіб із CRKP-­інфекціями, ніж інші рекомендовані до застосування препарати, зокрема схема «карбапенем плюс аміноглікозид», «карбапенем плюс колістин»; результати цього дослідження зіставні з результатами інших багатоцентрових ретроспективних когортних досліджень (Knaus et al., 1985; Krapp et al., 2017; Hu et al., 2018; Li et al., 2021; Lin et al., 2021).

Tsolaki et al. провели ретроспективне обсерваційне дослідження за участю 77 пацієнтів із CRE-інфекціями, які перебували на штучній вентиляції легень у ВІТ, щоб оцінити результати лікування, мікробіологічні показники та профілі безпеки призначених препаратів. Автори довели, що схема, яка містила CAZ/AVI, була ефективнішою, ніж інші антибіотики, рекомендовані при CRE-­інфекції, оскільки її застосування підвищувало показники виживаності, бактеріальної ерадикації та клінічного видужання (Tsolaki et al., 2020).

Висновки

За результатами дослідження встановлено, що при лікуванні CRKP-інфекцій більш ефективним було застосування CAZ/AVI, ніж призначення ­поліміксину B, особливо в осіб у дуже тяжкому стані. ­Індекс коморбідності Чарльсона (≥3) і попереднє застосування антибіотиків (впродовж 90 днів до початку дослідження) були незалежними факторами ризику, що сприяли неналежній бактеріальній ерадикації. У пацієнтів, які отримували терапевтичні схеми, де основним препаратом був CAZ/AVI, бактеріальний кліренс реєстрували швидше. До того ж більшість із них мали вищу виживаність, ніж пацієнти із групи поліміксину В. Факторами, що знижували 28-денну смертність, були довша тривалість стаціонарного лікування із приводу CRKP-інфекції й вищий вихідний кліренс креатиніну. Для визначення найбільш ефективних схем терапії CRE-­інфекцій із застосуванням CAZ/AVI потрібні подальші масштабні клінічні випробування.

Підготувала Анна Сакалош

За матеріалами: Fang J. еt al. Efficacy of Ceftazidime-Avibactam Versus Polymyxin B and Risk Factors Affecting Clinical Outcomes in Patients With Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Infections a Retrospective Study. Front Pharmacol. 2021 Dec 10;12:780940. doi: 10.3389/fphar.2021.780940. PMID: 34955849; PMCID: PMC8703033.
Надруковано за підтримки Представництва 
«Пфайзер Експорт Бі. Ві.».
PP-ZVA-UKR-0054

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 1-2 (49-50), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

07.05.2022 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Стандарт екстреної медичної допомоги «Медичне сортування пацієнтів різних вікових груп у відділенні екстреної (невідкладної) медичної допомоги»

...

07.05.2022 Хірургія, ортопедія та анестезіологія «Всі мої пацієнти з України надзвичайно сильні та сміливі люди». Понад 100 лікарів надають безкоштовну медичну допомогу українцям

Ескалація війни в Україні спричинила утворення складної гуманітарної кризи. Бойові дії перешкоджають доступу до медичних послуг і товарів першої необхідності тим, хто потребує їх найбільше. Після розгортання російської агресії проти України ViveoCares Foundation, неприбуткова громадська організація, що базується в Естонії, заснувала ініціативу «Телемедицина без кордонів» для лікарів з усього світу, які хочуть підтримати українських громадян. Лікарі 11 національностей уже доєдналися до платформи та консультують українців трьома мовами – англійською, українською й російською. ...

07.05.2022 Терапія та сімейна медицина Хірургія, ортопедія та анестезіологія ІІІ Міжнародний симпозіум із тромбозу та гемостазу: новітні дослідження та зміна парадигм*

26-28 листопада минулого року відбувся ІІІ Міжнародний симпозіум із тромбозу та гемостазу на базі міжнародної освітньої медичної платформи «Medvoice». Третій рік поспіль цей захід зібрав провідних світових та вітчизняних експертів, відомих фахівців із Франції, Австрії, Угорщини, Ізраїлю, Російської Федерації та Литви. Загалом у симпозіумі взяли участь 23 спікери, які розглянули актуальні питання діагностики й лікування порушень гемостазу в контексті новітніх досліджень. Зміна парадигм у патогенезі коагулопатії при тяжких захворюваннях та травмах, підходах до ефективної корекції ускладнень антикоагулянтної терапії, а також у розумінні стану гемостатичного потенціалу стали ключовими темами симпозіуму. ...

07.05.2022 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Існуючий досвід та перспективи розвитку регенеративних технологій у травматології та ортопедії

Наприкінці минулого року за підтримки Міністерства охорони здоров’я України, Національної академії медичних наук України, ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», Української асоціації ортопедів-травматологів відбулася конференція з міжнародною участю «Регенеративні технології у травматології та ортопедії». Ключові напрямки, що були детально представлені на заході, – це клітинна та тканинна терапія, фундаментальні принципи регенеративних технологій у травматології та ортопедії, а також діяльність тканинних і клітинних банків. Під час конференції провідні науковці галузі поділилися своїми досягненнями, практичними напрацюваннями, обговорили існуючі проблеми та шляхи їх вирішення. ...