Особливості перебігу атеросклерозу при системних ревматичних захворюваннях

01.03.2023

Наприкінці жовтня минулого року під егідою Національної академії медичних наук України, Міністерства охорони здоров’я України, ГО «Всеукраїнська асоціація ревматологів України» (м. Київ), ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ) онлайн і в офлайн-режимі відбулася науково-практична конференція «Всеукраїнський ревматологічний форум – 2022 з міжнародною участю». Протягом 3 днів науковці та лікарі ознайомлювалися з оновленими рекомендаціями діагностики і лікування поширених ревматологічних захворювань, новими напрямами у веденні пацієнтів із коморбідною патологією, брали участь у науково-практичних симпозіумах, обговорювали рідкісні захворювання кістково-м’язової системи, стратегічні напрями менеджменту клінічних ревматологічних випадків в умовах воєнного стану. Однією із найцікавіших стала доповідь доктора медичних наук, професора Тетяни Володимирівни Талаєвої, присвячена питанням особливостей перебігу атеросклерозу при системних ревматичних захворюваннях.

За даними численних досліджень, системні ревматичні захворювання значно підвищують ризик розвитку кардіовас­кулярних захворювань. Зокрема, ревматоїдний артрит (РА) супроводжується на 50% вищим ризиком кардіоваскулярної смерті, на 68% – ​розвитку гострого інфаркту міокарда (ГІМ) та на 41% – ​інсульту. Псоріатичний артрит (ПСА) асоціюється з підвищенням ризику розвитку великих кардіовас­кулярних подій на 24%, ГІМ – ​на 41%. Системний червоний вовчак (СЧВ) пов’язаний із у 2-3 рази вищим ризиком кардіо­васкулярних захворювань (Balloca et al., Eur J Prev Cardiol, 2015; Schieir et al., Ann Rheum Dis, 2017). Розповсюдженість ішемічної хвороби серця (ІХС) в осіб із ревматичними захворюваннями є на 40% вищою, ніж у загальній популяції.

Патогенетичні механізми розвитку серцево-судинних захворювань при ревматичних хворобах передбачають активацію як локального, так і системного запального процесу, при цьому збільшується продукція прозапальних цитокінів, як-от фактора некрозу пухлини (TNF), інтерлейкіну‑1β (IL‑1β), інтерлейкіну‑6 (IL‑6), антитіл, імунних комплексів, а також активується система комплементу (СК). Усе це зумовлює утворення комплексу мембранної атаки (КМА). Прозапальні цитокіни, активні форми кисню і СК, зокрема КМА, уражають ендотеліоцити (ЕЦ) та спричиняють розвиток ендотеліальної дисфункції. Саме цей механізм є початком формування атеросклеротичної бляшки. ЕЦ зі зниженою функціональною активністю стають проникними для прозапальних клітин крові, зокрема моноцитів. У субендотелії ініціюється локальне запалення: моноцити під дією прозапальних цитокінів перетворюються на макрофаги. В разі активації системного запалення й оксидативного стресу відбувається окислення ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) як у системному кровотоці, так і в субендотелії. Ці макрофаги, поглинаючи окислені ЛПНЩ, перетворюються на пінисті клітини, що являють собою основу для формування атеросклеротичної бляшки.

Багато дискусій та досліджень було присвячено ролі β-лімфоцитів у розвитку і прогресуванні атеросклерозу. Частка дослідників вважала, що β-лімфоцити продукують антитіла, які стимулюють розвиток атеросклерозу, тобто є атерогенними. Інші стверджували, що β-лімфоцити утворюють проатерогенні антитіла. Останніми роками науковці виявили, що популяція β-лімфоцитів є досить негомогенною, тобто вона складається із двох субпопуляцій – β1 та β2, які виконують абсолютно різні функції щодо патогенезу атеросклерозу. Субпопуляція β1 є атеропротекторною, тобто захищає організм від розвитку атеросклерозу. Натомість β2 – ​атерогенна фракція, котра активно сприяє утворенню бляшок у субендотелії. β1-Лімфоцити продукують природні антитіла (здебільшого – ​IgM). У кровотоці практично здорової людини їх може бути ≈95-98%. β2-Лімфоцити в організмі становлять дуже малий відсоток і в умовах системного запалення розпочинають продукувати IgG, які є проатерогенними. ­Дослідження доводять, що β1-лімфоцити продукують антитіла до фосфатидилхоліну (МДА-ЛПНЩ), модифіковані за допомогою малонового деальдегіду ЛПНЩ, фосфорилхоліну і кардіоліпіну. Саме завдяки антитілам до МДА-ЛПНЩ β1-лімфоцити індукують утворення імунних комплексів, які згодом розпізнаються і поглинаються макрофагами як у кровотоці, так і в судинній стінці, а також видаляються за допомогою ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) з атеросклеротичної бляшки. Отже, β1-лімфоцити виконують свою основну антиатерогенну функцію, а низький титр IgM – ​фактор ризику при СЧВ, розвитку кардіоваскулярних захворювань, ішемічного інсульту, ГІМ. У разі РА низький уміст IgM прискорює прогресування атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях (Ajeganova… Frostegard, Rheumatology, 2011).

Відомо, що субпопуляція β2-лімфоцитів продукує антитіла до ЕЦ та аполіпротеїну А1 (Аpо-А1), які спричиняють ураження ендотелію (Front. Immunol., 27 April 2018). Аpо-А1 є основною частиною ЛПВЩ і має виражені антиатерогенні властивості. ЛПВЩ чинять вазодилатувальну (стимулюють продукцію NO, ЕЦ), цитопротекторну дію (попереджають апоптоз ЕЦ), антитромбогенний ефект (запобігають активації тромбоцитів), а також характеризуються протизапальною, антиоксидантною дією (зв’язування ліпополісахаридів, цитокінів і видалення їх у складі жовчі; зниження продукції хемокінів, адгезивних молекул, активації моноцитів, лімфоцитів, окислення ЛПНЩ), впливають на метаболізм глюкози (підвищують чутливість до інсуліну, стимулюють продукцію інсуліну). Але однією з основних функцій ЛПВЩ є зворотний відтік холестерину із клітин. Білок Аpо-А1 активує спеціальний касетний транспортер (ABCA1) на поверхні макрофагів, через які й відбувається відтік жовчі від атеросклеротичної бляшки в судинній стінці до ЛПВЩ. Згодом ЛПВЩ захоплює печінка, вони виводяться в складі жовчі з організму. З огляду на те що в умовах системного запалення β2-лімфоцити розпочинають продукувати проти Аpо-А1 антитіла, ЛПВЩ перестають виконувати свою антиатерогенну функцію, що сприяє утворенню атеросклеротичних бляшок. Ось чому наявність IgG до Аpо-А1 у хворих на РА в >4,2 раза збільшує ризик кардіоваскулярних подій і є їхнім достовірним предиктором. Також ці антитіла асоціюються з високим рівнем у плазмі IL‑8, oxLDL, MMP9, стимулюючи продукування IL‑8 та MMP9 макрофагами in vitro.

За результатами досліджень відділу клінічної фармакології та генетики ДУ «ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», що проводилися із залученням 134 пацієнтів із РА, було виявлено, що в осіб зі зростанням активності системного запального процесу зменшується кількість β1-лімфоцитів і значно зростає титр β2-лімфоцитів, при цьому зменшується кількість ЛПВЩ і білка Аpо-А1, тобто функція ЛПВЩ блокується зворотним відтоком холестерину від атеросклеротичної бляшки.

У хворих на РА суттєво змінюється характер перебігу ІХС унаслідок того, що тривалий час він є безсимптомним; у >50% випадків ГКС – ​перший прояв ІХС, що значно ускладнює своєчасну діагностику та початок лікування. Це поєднується з відсутністю або незначною вираженістю традиційних факторів ризику, насамперед гіперхолестеринемії. І дійсно, в дослідженнях інституту продемонстровано, що в пацієнтів із найбільшою активністю і тривалістю системного запального процесу рівень холестерину зменшується до нормальних значень. Водночас зростає уміст білка Аpо-В, що свідчить про наявність у таких пацієнтів проатерогенних модифікованих ліпопротеїнів. Такі зміни обміну ліпідів у крові отримали назву ліпідного парадоксу в хворих із РА. На початкових етапах уміст холестерину в таких пацієнтів дещо зрос­тає, але при високій інтенсивності запального процесу він різко знижується. Також знижується концентрація ЛПНЩ, але зростає рівень окислених ліпопротеїнів. За підвищення рівня С-реактивного протеїну знижується концентрація загального холестерину. Цей процес відбувається внаслідок того, що прозапальні цитокіни, значно підвищені в разі РА, є природними стимуляторами продукції печінкою ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), з яких утворюються ЛПНЩ. У результаті такого складного процесу за участю активних форм кисню і прозапальних цитокінів спрацьовує захисна реакція – ​зростає рівень холестерину. При виснаженні такої взаємодії унаслідок надмірної та/або тривалої активації системного і локального запалення рівень холестерину зменшується й утворюються високоатерогенні ЛПНЩ. Цей каскад реакцій призводить до утворення атеросклеротичної бляшки, хоча рівень холестерину при цьому буде низьким (Raadsen R., Van Boheemen L., Nurmohamed M., BMJ, 2022).

Дані ще одного дослідження доводять негативну кореляцію між умістом у сироватці крові та синовіальній рідині Аpо-А1 (r=0,48; p=0,002) й IL‑1β (r=0,42; p=0,016). За РА рівні Аpо-А1 і холестерину знижуються в плазмі та збільшуються в синовіальній порожнині, припускаючи в такий спосіб інфільтрацію частинок ЛПВЩ у запаленому суглобі з пригніченням місцевої продукції прозапальних цитокінів. З іншого боку, секвестрація Аpо-А1 в запаленій тканині може частково пояснити зниження циркулювального вмісту ЛПВЩ і підвищення серцево-­судинного ризику в пацієнтів із РА та ПСА.

Наприкінці своєї доповіді професор наголосила на тому, що характер проатерогенних механізмів в умовах системного запалення визначається не лише його інтенсивністю, а й тривалістю, що неодноразово спостерігалося в хворих на системні ревматичні захворювання. В умовах запалення високої градації характер проатерогенної відповіді суттєво змінюється, що є наслідком спустошення захисних механізмів, спрямованих на активацію синтезу в печінці ЛПДНЩ та утворення дрібних щільних ЛПНЩ. Цікаво, що при РА спостерігається суттєве зростання проатерогенного потенціалу крові. Це сприяє прискореному прогресуванню атеросклерозу навіть на тлі пригнічення його традиційних факторів, а також зумовлює необхідність виявлення показників, які набувають провідної значимості в умовах запалення, для визначення наявності й інтенсивності атеросклеротичного процесу, його прогнозу, тактики фармакологічних втручань.

Підготувала Христина Воськало

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

03.06.2023 Терапія та сімейна медицина НПЗП для лікування гострого болю після травми. Практичні настанови фахових асоціацій США

Опіоїди традиційно використовуються для знеболювання після травм, однак з їхнім застосуванням пов’язані проблеми зловживання, звикання та обмеженого доступу. Альтернативою є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), але їхні безпека й ефективність для контролю гострого болю після переломів чітко не встановлені, адже й досі тривають дискусії щодо потенційних ризиків. Найтривожнішою побічною дією НПЗП у контексті ортопедичної травми є незрощення перелому. Нещодавно експерти двох фахових асоціацій США – Східної асоціації хірургії травми (EAST) і Асоціації ортопедичної травми (OTA) – провели систематичний огляд із метааналізом, а також розробили доказово обґрунтовані рекомендації з обрання НПЗП для пацієнтів із травматичними переломами....

03.06.2023 Терапія та сімейна медицина Сечокам’яна хвороба у вагітних

Сечокам’яна хвороба є однією з актуальних проблем не лише урології, а й акушерства та гінекології, оскільки на фоні вагітності може призвести до розвитку низки ускладнень, включаючи інфекції сечовивідних шляхів та гострий обструктивний пієлонефрит, що є небезпечними станами як для жінки, так і для плода. Виражений больовий синдром значно обтяжує перебіг і прогноз вагітності, що може негативно позначитися на внутрішньоутробному розвитку. Багато хронічних захворювань нирок не мають симптомів, і тільки на фоні вагітності або під час проведення скринінгу вдається встановити ураження сечовивідних шляхів. Ключові слова: сечокам’яна хвороба, сечовивідні шляхи, вагітність, фізіологічний гідронефроз, Канефрон® Н....

02.06.2023 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Метилпреднізолон: історія, сьогодення, майбутнє

Перші клінічні докази того, що екстракт тваринної тканини кори надниркових залоз може бути ефективним у боротьбі із наднирковою недостатністю людини, було продемонстровано ще 1930 року завдяки клінічним спостереженням лікаря-ревматолога Філіпа Шоуолтера Генча (Клініка Мейо, США). У 1929 році він помітив, що розвиток у пацієнта жовтяниці сприяв полегшенню симптомів ревматоїдного артриту, а в 1931-му виявив сприятливий вплив вагітності на перебіг ревматоїдного артриту. Лікар припустив, що ці два випадки пов’язує наявність певного агента, котрий утворюється в організмі як під час вагітності, так і в разі розвитку жовтяниці....

02.06.2023 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Порушення носового дихання в дітей: чи можна запобігти ускладненням?

Дихання через ніс є найбільш фізіологічним; його порушення в маленьких дітей спричиняє значне погіршення якості життя. В березні відбулася наукова онлайн-конференція «І міжнародна школа «Сучасний лікар: від теорії до практики», в якій взяла участь член‑кореспондент НАМН України, Заслужений лікар України, голова Асоціації педіатрів м. Києва, експерт Міністерства охорони здоров’я України, завідувачка кафедри дитячих і підліткових захворювань Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Галина Володимирівна Бекетова. ...