Гідросмін сповільнює прогресування атеросклерозу на тлі цукрового діабету

02.03.2023

Стаття у форматі PDF

Атеросклероз і серцево-судинні захворювання є основними причинами смертності серед пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) [1, 2]. Хронічне запалення, окислювальний стрес і ендотеліальна дисфункція є взаємопов’язаними явищами в патогенезі діабетичного атеросклерозу. Активація цих процесів додатково посилює вазоконстрикцію, залучення запальних клітин, їхню диференціацію та проліферацію, що в підсумку призводить до прогресування й дестабілізації атеромних бляшок. Тому триває пошук додаткових засобів терапії, які здатні впливати на ці процеси. З’являється дедалі більше доказів того, що рослинні флавоноїди виявляють антиоксидантну та протизапальну дії.

Гідросмін – ​флавоноїд, що демонструє вазопротекторні й венотонічні властивості та має клінічні показання для симптоматичного лікування хронічної венозної недостатності. Систематичні огляди, проведені Кокранівською бібліотекою, американськими та європейськими клінічними товариствами із судинної хірургії, підтвердили ефективність і безпеку гідросміну як перорального флеботонічного препарату [3-5]. А нещодавно було встановлено, що гідросмін здатний стабілізувати перебіг атеросклерозу на тлі ЦД.

Нове дослідження іспанських науковців мало на меті доклінічну оцінку вазопротекторної активності гідросміну на моделях діабету [6]. Експерименти проводили на мишах зі стрептозотоцин-індукованим ЦД 1 типу, схильних до атеросклерозу й позбавлених гена аполіпопротеїну E (ApoE). Ця модель поєднує хронічну гіперглікемію та гіперліпідемію, що призводить до прискореного розвитку діабету й атеросклерозу, подібних до патології в людей [7]. У ході серії експериментів було встановлено, що гідросмін запобігав розвитку атеросклерозу та частково усував ознаки нестабільності бляшок, запалення й окислювального стресу в діабетичних мишей. Лікування гідросміном підвищило рівень виживання мишей зі стрептозотоцин-індукованим діабетом на 15%. Наприкінці дослідження миші, які отримували гідросмін, показали статистично значуще зниження рівнів тригліцеридів і загального холестерину порівняно з тваринами, які не отримували лікування.

Особливу увагу привертають результати гістологічних аналізів, які продемонстрували зниження прогресування атеросклерозу в групі гідросміну. Морфометричний аналіз серійних зрізів кореня аорти показав, що лікування гідросміном помітно зменшувало поширення атеросклеротичного ураження вздовж аорти (рис. 1). Середня максимальна площа ураження зменшилася в групі гідросміну на 38±8% порівняно з нелікованими тваринами (різниця значуща при p=0,0168). Також спостерігали захисну дію гідросміну на гістологічні ознаки стабільності бляшок. Порівняно з атеросклеротичними ураженнями в групі, що не отримувала лікування, в мишей, які отримували гідросмін, спостерігалося менше відкладення ліпідів (рис. 2) і вищий уміст колагену (рис. 3). Як наслідок значно вищим стало співвідношення колагену до ліпідів: 201±33% збільшення порівняно з групою без лікування (p=0,0376).

Крім того, в мишей, які не отримували лікування, приблизно 40% бляшок були ­класифіковані за системою Stary як прогресивні (ступінь G4), і лише 14% були ранніми бляшками (ступені ­G1-G2). Натомість у групі лікування гідросміном бляшки були переважно ступеня G2-G3 (72%), тоді як лише 9% відповідали поширеній стадії атеросклерозу.

У подальших експериментах досліджували вплив гідросміну на запалення бляшок, клітинне старіння й окислювальний стрес. Атеросклеротичні ураження мишей, які отримували гідросмін, продемонстрували знижений уміст CD68+ макрофагів (31±6% зниження порівняно з групою без лікування, p=0,0026) і CD3+ Т‑лімфоцитів (30±5% зниження, p=0,0145). Крім того, ПЛР‑аналіз у режимі реального часу виявив зниження експресії запальних хемокінів (CCL2 та CCL5) і цитокінів (IL‑1β та TNF) у зразках аорти мишей, які отримували лікування, таким чином підтверджуючи протизапальний ефект гідросміну. Водночас гідросмін послаблював експресію p16, маркера передчасного старіння, індукованого запаленням і окисним стресом, а також TERT, субодиниці теломерази, що активується під час атерогенезу та відкриває прямий шлях до експресії прозапальних генів (рис. 4).

Рис. 1. Кількісне порівняння поширеності атеросклерозу по ходу аорти:  в групі лікування гідросміном кількість  уражень менша в усіх ділянках

Рис. 1. Кількісне порівняння поширеності атеросклерозу по ходу аорти: в групі лікування гідросміном кількість уражень менша в усіх ділянках

Рис. 2. Зрізи кореня аорти  (забарвлення ORO/гематоксиліном,  збільшення ×100). Лікування гідросміном зменшує відкладення ліпідів у стінці аорти діабетичних мишей

Рис. 2. Зрізи кореня аорти (забарвлення ORO/гематоксиліном, збільшення ×100). Лікування гідросміном зменшує відкладення ліпідів у стінці аорти діабетичних мишей

Рис. 3. Зрізи кореня аорти з контрастуванням колагенових волокон (забарвлення сиріусом червоним, збільшення ×200).  Лікування гідросміном збільшує вміст колагену  в стінці аорти діабетичних мишей

Рис. 3. Зрізи кореня аорти з контрастуванням колагенових волокон (забарвлення сиріусом червоним, збільшення ×200).  Лікування гідросміном збільшує вміст колагену  в стінці аорти діабетичних мишей

Рис. 4. ПЛР-аналіз експресії генів прозапальних цитокінів (CCL2, CCL5, IL-1β, TNF-α) та генів старіння (TERT, p16) у зрізах аорти мишей

Рис. 4. ПЛР-аналіз експресії генів прозапальних цитокінів (CCL2, CCL5, IL-1β, TNF-α) та генів старіння (TERT, p16) у зрізах аорти мишей

Результати, отримані in vivo, були доповнені серією експериментів in vitro на культурах гладкоком’язових клітин судин та ендотеліоцитів – ​ключових ефекторних клітин у судинній дисфункції, які модулюють судинний тонус, окисно-відновний баланс і запальну відповідь на патологічні стани, включаючи діабет.

У першому досліді гладком’язові клітини миші були піддані дії високої концентрації глюкози (30 ммоль/л) у спробі імітувати діабетичне середовище. Попередня обробка клітин гідросміном залежно від дози знижувала експресію хемокінів, цитокінів і прооксидантних генів, індукованих гіперглікемією, та чинила протилежний вплив на антиоксидантні гени. У наступній серії експериментів було показано, що гідросмін дозо- та часозалежно стимулює активність синтази оксиду азоту (NOS) і вивільнення NO в ендотеліальних клітинах людини, покращуючи таким чином функцію ендотелію.

Цінність отриманих результатів

Робота Jiménez-Castilla та співавт. є першим дослідженням, у якому ретельно оцінено на відповідних доклінічних моделях вплив гідросміну на судинну дисфункцію, пов’язану з гіперглікемією. Показано, що флавоноїд гідросмін чинить вазопротекторну дію при діабетичній ангіопатії за експериментальними даними, покращуючи функцію ендотелію та зменшуючи утворення атеросклеротичних бляшок. В основі цих ефектів лежать активація вивільнення eNOS і NO, пригнічення запального, окислювального стресу та шляхів клітинного старіння, а також індукція антиоксидантної відповіді.

Сприятливий вплив гідросміну на атеросклеротичні ураження був дуже помітним і гістологічно підтвердженим. Лікування гідросміном істотно зменшило розмір, ступінь і склад атеромних бляшок. Особливий інтерес викликав вплив гідросміну на гістологічні показники стабільності бляшок, зокрема зменшення відкладення ліпідів і підвищення вмісту колагену. Крім того, оцінка за класифікацією Stary підтвердила, що миші, які отримували гідросмін, мали менш серйозні атеросклеротичні ураження (ступінь G4), ніж миші з діабетом без лікування.

Деформованість еритроцитів і в’язкість крові є двома гемореологічними показниками, котрі впливають на тканинну перфузію. Незважаючи на геометричні характеристики кровоносних судин, гемореологічні властивості можуть також відігравати значну роль у ­кровопостачанні як за фізіологічних, так і за патологічних станів, впливаючи на достатню оксигенацію тканин. З цієї причини препарати, які збільшують деформованість еритроцитів та/або зменшують в’язкість крові, можуть бути корисними терапевтичними опціями в разі, якщо тканинний кровоток є нижчим від норми.

Зокрема, раніше було показано здатність гідросміну покращувати реологічні властивості крові. За даними подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження [9] за участю пацієнтів із хронічними серцево-­судинними захворюваннями, терапія гідросміном у дозі 400 мг 3 рази на день упродовж 6 тиж сприяла статистично значущому зменшенню часу фільтрації крові, що вказує на підвищену здатність еритроцитів до деформації. Також відзначалося зменшення в’язкості крові, яке хоча й не досягло статистичної значущості в загальній групі пацієнтів, але було найбільшим у підгрупі з найвираженішими порушеннями гемореології до лікування. Ці ефекти зумовлюють поліпшення кровотоку та перфузії тканин у пацієнтів із коморбідністю серцево-судинних захворювань і діабету.

Вочевидь, для оцінки ефективності вазопротекторної терапії потрібні подальші дослідження, проте гідросмін уже сьогодні демонструє потенціал як супутня терапія хронічних макросудинних ускладнень діабету шляхом зниження залишкового серцево-судинного ризику.
Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Особливості перебігу герпесвірусної інфекції на тлі посттравматичного стресового розладу

За матеріалами Науково-практичної конференції «Стрес-індуковані імунні розлади та їх наслідки в умовах воєнного часу» (29 лютого 2024 р.) ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Практика психотерапевта: психотехніки кейсу «швидкої допомоги»

У статті висвітлено необхідні прийоми роботи психотерапевта, починаючи з вибору оптимальної комунікації. Наведені у статті психотехніки не вимагають від лікаря загалом ні глибоких теоретичних знань, ні великого практичного досвіду. Цим вони привабливі, і, оскільки достатньо ефективні, можуть стати корисними не тільки для вузького кола психотерапевтів, але і для багатьох сімейних лікарів. ...

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Терапія та сімейна медицина Тривожні та інші емоційні розлади сьогодення: роль фітотерапії

За останнє століття у світі значно зросла кількість подій планетарного рівня, які призвели до хвилі постстресових та емоційних розладів. На жаль, ця ситуація не оминула й Україну. Через розв’язану рф війну страждають і ті, хто опинився в зоні бойових дій або в окупації, і ті, хто живе в тилу, і вимушені внутрішні переселенці, і ті, хто виїхав за кордон. Перевтома, тривожність і тривалий стрес виснажують організм, шкодять фізичному здоров’ю, можуть стати тригером порушень психіки, що скорочують тривалість життя. ...

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Оланзапін та арипіпразол у лікуванні пацієнтів із психотичними розладами: порівняльна ефективність і профілі безпеки

Антипсихотичні препарати застосовують для лікування психозу ще з 50-х років минулого століття (Чекман, 2011). Їх призначають для лікування гострого психозу будь-якої причини, а також хронічних психотичних розладів, як-от шизофренія. Також антипсихотики ефективні при лікуванні гострого збу­дження, біполярної манії та інших психічних станів. У клінічній практиці важливим аспектом є адекватний вибір антипсихотика з оптимальним балансом щодо його переваг і потенційних побічних ефектів, що поліпшує прихильність пацієнтів до лікування. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів рандомізованого контрольованого дослі­дження, опублікованого у статті N. Ghitoli «Efficacy and Side Effects of Aripiprazole and Olanzapine in Patients with Psychotic Disorders: A Randomized Controlled Trial» видання OMJ (Oman Medical Journal) (2023 Sep; 38(5): e553), метою якого було порівняти ефективність і профіль безпеки застосування оланзапіну та арипіпразолу для лікування пацієнтів із психотичними розладами. ...