Гідросмін сповільнює прогресування атеросклерозу на тлі цукрового діабету
Атеросклероз і серцево-судинні захворювання є основними причинами смертності серед пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) [1, 2]. Хронічне запалення, окислювальний стрес і ендотеліальна дисфункція є взаємопов’язаними явищами в патогенезі діабетичного атеросклерозу. Активація цих процесів додатково посилює вазоконстрикцію, залучення запальних клітин, їхню диференціацію та проліферацію, що в підсумку призводить до прогресування й дестабілізації атеромних бляшок. Тому триває пошук додаткових засобів терапії, які здатні впливати на ці процеси. З’являється дедалі більше доказів того, що рослинні флавоноїди виявляють антиоксидантну та протизапальну дії.
Гідросмін – флавоноїд, що демонструє вазопротекторні й венотонічні властивості та має клінічні показання для симптоматичного лікування хронічної венозної недостатності. Систематичні огляди, проведені Кокранівською бібліотекою, американськими та європейськими клінічними товариствами із судинної хірургії, підтвердили ефективність і безпеку гідросміну як перорального флеботонічного препарату [3-5]. А нещодавно було встановлено, що гідросмін здатний стабілізувати перебіг атеросклерозу на тлі ЦД.
Нове дослідження іспанських науковців мало на меті доклінічну оцінку вазопротекторної активності гідросміну на моделях діабету [6]. Експерименти проводили на мишах зі стрептозотоцин-індукованим ЦД 1 типу, схильних до атеросклерозу й позбавлених гена аполіпопротеїну E (ApoE). Ця модель поєднує хронічну гіперглікемію та гіперліпідемію, що призводить до прискореного розвитку діабету й атеросклерозу, подібних до патології в людей [7]. У ході серії експериментів було встановлено, що гідросмін запобігав розвитку атеросклерозу та частково усував ознаки нестабільності бляшок, запалення й окислювального стресу в діабетичних мишей. Лікування гідросміном підвищило рівень виживання мишей зі стрептозотоцин-індукованим діабетом на 15%. Наприкінці дослідження миші, які отримували гідросмін, показали статистично значуще зниження рівнів тригліцеридів і загального холестерину порівняно з тваринами, які не отримували лікування.
Особливу увагу привертають результати гістологічних аналізів, які продемонстрували зниження прогресування атеросклерозу в групі гідросміну. Морфометричний аналіз серійних зрізів кореня аорти показав, що лікування гідросміном помітно зменшувало поширення атеросклеротичного ураження вздовж аорти (рис. 1). Середня максимальна площа ураження зменшилася в групі гідросміну на 38±8% порівняно з нелікованими тваринами (різниця значуща при p=0,0168). Також спостерігали захисну дію гідросміну на гістологічні ознаки стабільності бляшок. Порівняно з атеросклеротичними ураженнями в групі, що не отримувала лікування, в мишей, які отримували гідросмін, спостерігалося менше відкладення ліпідів (рис. 2) і вищий уміст колагену (рис. 3). Як наслідок значно вищим стало співвідношення колагену до ліпідів: 201±33% збільшення порівняно з групою без лікування (p=0,0376).
Крім того, в мишей, які не отримували лікування, приблизно 40% бляшок були класифіковані за системою Stary як прогресивні (ступінь G4), і лише 14% були ранніми бляшками (ступені G1-G2). Натомість у групі лікування гідросміном бляшки були переважно ступеня G2-G3 (72%), тоді як лише 9% відповідали поширеній стадії атеросклерозу.
У подальших експериментах досліджували вплив гідросміну на запалення бляшок, клітинне старіння й окислювальний стрес. Атеросклеротичні ураження мишей, які отримували гідросмін, продемонстрували знижений уміст CD68+ макрофагів (31±6% зниження порівняно з групою без лікування, p=0,0026) і CD3+ Т‑лімфоцитів (30±5% зниження, p=0,0145). Крім того, ПЛР‑аналіз у режимі реального часу виявив зниження експресії запальних хемокінів (CCL2 та CCL5) і цитокінів (IL‑1β та TNF) у зразках аорти мишей, які отримували лікування, таким чином підтверджуючи протизапальний ефект гідросміну. Водночас гідросмін послаблював експресію p16, маркера передчасного старіння, індукованого запаленням і окисним стресом, а також TERT, субодиниці теломерази, що активується під час атерогенезу та відкриває прямий шлях до експресії прозапальних генів (рис. 4).
Рис. 1. Кількісне порівняння поширеності атеросклерозу по ходу аорти: в групі лікування гідросміном кількість уражень менша в усіх ділянках
Рис. 2. Зрізи кореня аорти (забарвлення ORO/гематоксиліном, збільшення ×100). Лікування гідросміном зменшує відкладення ліпідів у стінці аорти діабетичних мишей
Рис. 3. Зрізи кореня аорти з контрастуванням колагенових волокон (забарвлення сиріусом червоним, збільшення ×200). Лікування гідросміном збільшує вміст колагену в стінці аорти діабетичних мишей
Рис. 4. ПЛР-аналіз експресії генів прозапальних цитокінів (CCL2, CCL5, IL-1β, TNF-α) та генів старіння (TERT, p16) у зрізах аорти мишей
Результати, отримані in vivo, були доповнені серією експериментів in vitro на культурах гладкоком’язових клітин судин та ендотеліоцитів – ключових ефекторних клітин у судинній дисфункції, які модулюють судинний тонус, окисно-відновний баланс і запальну відповідь на патологічні стани, включаючи діабет.
У першому досліді гладком’язові клітини миші були піддані дії високої концентрації глюкози (30 ммоль/л) у спробі імітувати діабетичне середовище. Попередня обробка клітин гідросміном залежно від дози знижувала експресію хемокінів, цитокінів і прооксидантних генів, індукованих гіперглікемією, та чинила протилежний вплив на антиоксидантні гени. У наступній серії експериментів було показано, що гідросмін дозо- та часозалежно стимулює активність синтази оксиду азоту (NOS) і вивільнення NO в ендотеліальних клітинах людини, покращуючи таким чином функцію ендотелію.
Цінність отриманих результатів
Робота Jiménez-Castilla та співавт. є першим дослідженням, у якому ретельно оцінено на відповідних доклінічних моделях вплив гідросміну на судинну дисфункцію, пов’язану з гіперглікемією. Показано, що флавоноїд гідросмін чинить вазопротекторну дію при діабетичній ангіопатії за експериментальними даними, покращуючи функцію ендотелію та зменшуючи утворення атеросклеротичних бляшок. В основі цих ефектів лежать активація вивільнення eNOS і NO, пригнічення запального, окислювального стресу та шляхів клітинного старіння, а також індукція антиоксидантної відповіді.
Сприятливий вплив гідросміну на атеросклеротичні ураження був дуже помітним і гістологічно підтвердженим. Лікування гідросміном істотно зменшило розмір, ступінь і склад атеромних бляшок. Особливий інтерес викликав вплив гідросміну на гістологічні показники стабільності бляшок, зокрема зменшення відкладення ліпідів і підвищення вмісту колагену. Крім того, оцінка за класифікацією Stary підтвердила, що миші, які отримували гідросмін, мали менш серйозні атеросклеротичні ураження (ступінь G4), ніж миші з діабетом без лікування.
Деформованість еритроцитів і в’язкість крові є двома гемореологічними показниками, котрі впливають на тканинну перфузію. Незважаючи на геометричні характеристики кровоносних судин, гемореологічні властивості можуть також відігравати значну роль у кровопостачанні як за фізіологічних, так і за патологічних станів, впливаючи на достатню оксигенацію тканин. З цієї причини препарати, які збільшують деформованість еритроцитів та/або зменшують в’язкість крові, можуть бути корисними терапевтичними опціями в разі, якщо тканинний кровоток є нижчим від норми.
Зокрема, раніше було показано здатність гідросміну покращувати реологічні властивості крові. За даними подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження [9] за участю пацієнтів із хронічними серцево-судинними захворюваннями, терапія гідросміном у дозі 400 мг 3 рази на день упродовж 6 тиж сприяла статистично значущому зменшенню часу фільтрації крові, що вказує на підвищену здатність еритроцитів до деформації. Також відзначалося зменшення в’язкості крові, яке хоча й не досягло статистичної значущості в загальній групі пацієнтів, але було найбільшим у підгрупі з найвираженішими порушеннями гемореології до лікування. Ці ефекти зумовлюють поліпшення кровотоку та перфузії тканин у пацієнтів із коморбідністю серцево-судинних захворювань і діабету.
Вочевидь, для оцінки ефективності вазопротекторної терапії потрібні подальші дослідження, проте гідросмін уже сьогодні демонструє потенціал як супутня терапія хронічних макросудинних ускладнень діабету шляхом зниження залишкового серцево-судинного ризику.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) стали чи не найбільшим надбанням фармакології, адже вони щодня полегшують біль мільйонам людей у світі. Водночас цей широкий клас засобів традиційно розглядають як двобічно загострений меч: з одного боку, він є нещадним до болю, з іншого – здатний заподіяти шкоди різним тканинам та органам [1]....
Модифікація харчових чинників може мати значний вплив на ризик серцево-судинних захворювань (ССЗ) (Gay et al., 2016; Key et al., 2019). При цьому основним механізмом дії є зниження артеріального тиску (АТ), найважливішого основного модифікованого чинника ризику ССЗ (Whelton et al., 2018; Flint et al., 2019). Відомо, що зменшення вмісту натрію в раціоні та збільшення споживання калію пов’язані зі зниженням АТ і ризику ССЗ. Роль цих елементів у контролі АТ широко вивчають у лабораторних та епідеміологічних дослідженнях (Filippini et al., 2017; Nomura et al., 2019)....
Гостре контраст-індуковане ураження нирок (ГКІУН)є третьою за поширеністю причиною гострого ураження нирок серед госпіталізованих пацієнтів. Захворюваність на ГКІУН поступово зростає, особливо серед осіб, які мали первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), внаслідок нестабільності гемодинаміки та неадекватної профілактики (Sun et аl., 2019). Результати нещодавнього дослідження засвідчили зниження частоти ГКІУН у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХХН) після ЧКВ завдяки застосуванню фебуксостату, що має ренопротекторний ефект (Sarhan et al., 2023)....
Пов’язки із препаратами на основі срібла є однією з основних груп засобів, що застосовуються під час лікування інфікованих ран і ран із високим ризиком інфікування, в т. ч. опікових. Іони срібла каталізують окислення генетичного матеріалу бактеріальної клітини, що є основним механізмом їхньої бактеріостатичної та бактерицидної дії на грампозитивні й грамнегативні бактерії, а також фунгіцидного ефекту. Широкий вибір препаратів срібла, доступних на сьогодні, надає можливість підібрати засіб відповідно до потреб і вподобань пацієнта. В рекомендаціях Асоціації з науково обґрунтованого лікування ран (2020) згадуються засоби на основі іонного, металевого та нанокристалічного срібла, а також сульфату срібла й інших його солей....