Дискусійні питання діагностики тиреоїдної дисфункції

Стаття у форматі PDF

При оцінці тиреоїдної функції  фахівці нерідко стикаються з  розходженням  результатів лабораторних досліджень і клінічних даних. Отже, необхідно ретельно аналізувати причини, які можуть стояти за таким явищем. У статті розглянуті  підходи до інтерпретації некласичних результатів лабораторних тестів, рішення клінічної задачі в разі синдромів резистентності до тиреоїдних гормонів, а також роль реверсивного трийодтироніну (reverse T₃ – rT₃) в діагностиці цих порушень.

Синдром нетиреоїдної патології

Проблема порушень гомеостазу гормонів ЩЗ на тлі нетиреоїдних захворювань вивчається науковцями вже понад 40 років. У клінічній практиці часто доводиться стикатися з аномальними результатами дослідження тиреоїдної функції без жодних даних щодо наявності захворювань ЩЗ або порушень її регуляторної ланки. Це є причиною діагностичних помилок, насамперед гіпердіагностики тиреоїдної патології і, як наслідок, необґрунтованого призначення тиреоїдних або антитиреоїдних препаратів. Такі зміни називають по-різному: «синдром нетиреоїдних захворювань», «синдром еутиреоїдної патології» (СЕП), «синдром позатиреоїдної дисфункції», «синдром псевдотиреоїдної дисфункції».

СЕП – ​це стан, що супроводжується відхиленням показників умісту в сироватці тиреоїдних гормонів унаслідок периферичних змін їх метаболізму або транспорту без супутньої патології ЩЗ, гіпофіза або гіпоталамуса. Основними причинами розвитку цього синдрому є:

• порушення периферичного перетворення Т₄ на Т₃ шляхом дейодування;
• посилене перетворення Т₄ на неактивний rТ₃;
• підвищення або зниження зв’язування тиреоїдних гормонів із білками плазми;
• підвищення утилізації Т₃ тканинами;
• порушення синтезу тиреотропного гормону (ТТГ) внаслідок дії медикаментів, інших активних агентів, під час певних станів.

Виділяють три типи порушень синтезу ТТГ при СЕП: синдром ізольованого низького ТТГ, синдром ізольованого високого ТТГ і змішаний. 

Синдром ізольованого високого ТТГ – ​найрідкісніший варіант відхилень у тирео­їдному статусі, що проявляється ізольованим транзиторним підвищенням рівня цього гормону. У деяких випадках (наприклад, у разі гнійно-запальних захворювань) цей стан розвивається після синдрому низького ТТГ, що можна розглядати як гіпер­реактивність гіпофіза на стадії відновлення функції. При цьому після короткочасного транзиторного збільшення рівня ТТГ зазвичай поступово параметри тиреоїдного статусу повністю нормалізуються.

Варто підкреслити, що ключовим у діагностиці такої складної патології є правильне визначення рівня ТТГ та його оцінка в динаміці. Одним із закладів, що забезпечують якісну лабораторну діагностику в нашій країні, результатам якої довіряють як лікарі, так і пацієнти, є мережа медичних лабораторій (МЛ) ДІЛА. Перевагами визначення ТТГ в МЛ ДІЛА є:

• застосування біотин-незалежної методики;
• використання високочутливої тест-­системи ІІІ покоління;
• виділення окремих референтних значень для вагітних;
• дослідження ТТГ акредитовано за ДСТУ EN ISO 15189;
• професійне підтримання лікарів у складних клінічних випадках 12/7.

Щодо інших варіантів СЕП, то найбільше клінічне значення мають його перший і другий типи. Перший тип СЕП, який ще називають синдромом низького Т₃, спостерігають при захворюваннях, що супроводжуються пригніченням дейодиназної активності. Останнє має місце при ожирінні, гіперліпідемії, цукровому діабеті, травмах, залізодефіцитній анемії, гострих серцево-судинних подіях та інфекційно-­запальній патології. Лікарям необхідно вміти відрізняти синдром низького Т₃ від такої поширеної тиреоїдної патології, як первинний гіпотиреоз. Основні відмінності між цими двома станами наведено в таблиці 1.

Своєю чергою, синдром низького Т₄ (СЕП другого типу) спостерігають у 70% тяжких госпіталізованих пацієнтів і він є предиктором поганого прогнозу. В основному синдромом низького Т₄ супроводжуються сепсис, інфаркт міокарда, стан після пересадки кісткового мозку, тяжкі травми і голодування.

Лікування СЕП полягає в терапії основного захворювання. Препарати гормонів ЩЗ при цьому стані не показані, оскільки терапія основного захворювання супроводжується нормалізацією показників функції ЩЗ. 

Виявлення підвищеного рівня rT₃ при низьких значеннях вільного Т_З (вТ₃) виключає гіпо­тиреоз, підтверджує СЕП, що дає можливість запобігти призначенню препаратів тироксину, трийодтироніну.         

Синдром резистентності до тиреоїдних гормонів

Синдром резистентності до тиреоїдних гормонів (СРТГ) – ​це спадковий синдром зниженої чутливості тканин до дії гормонів ЩЗ. Частота СРТГ оцінюється в 1:20 000, утім цей показник є неточним, оскільки більшість випадків залишається недіагностованими клінічно.

Причиною приблизно 90% задокументованих випадків СРТГ є точкові мутації (описано >100) гена, що кодує рецептор β до тиреоїдних гормонів (TRβ). Тип успадкування при цьому автосомно-домінантний, на сімейну форму хвороби припадає приблизно 75% випадків захворювання.

Крім цього описані випадки СРТГ, спричинені інактивуючими мутаціями гена, що кодує рецептор α₁ (TRα₁). У хворих із дефектами транспорту причиною є мутація гена транспортера МСТ 8, причиною дефекту метаболізму є мутації гена SBP₂, який кодує білок, що впливає на синтез селенопротеїнів, у тому числі дейодинази.

Клінічна картина СРТГ, спричиненого мутацією рецепторів TRβ або TRα, є малоспецифічною і характеризується великою варіабельністю симптомів. Найчастіше діагностують еутиреоз. У частини хворих можна спостерігати комбінацію клінічних ознак гіпо- і гіпертиреозу, що відображає чутливість окремих тканин і органів до тиреоїдних гормонів. Це зумовлено експресією окремих ізоформ тиреоїдних рецепторів у різних органах: у печінці і нирках характерною ознакою є перевага TRβ₁, у гіпофізі – ​TRβ₂, а в серці, кістках, шлунково-кишковому тракті – ​TRα₁. Розподіл β- і α-рецепторів до тиреоїдних гормонів у тканинах і органах відображено на рисунку 1.

Рис. 1. Експресія β- і α-ізоформ рецепторів до тиреоїдних гормонів у тканинах і органах

Подібні відмінності в експресії тиреоїдних рецепторів зумовлюють варіабельність і системність клінічних проявів (табл. 2). Так, можуть спостерігатися такі неспецифічні симптоми, як м’язова слабкість, анемія і закрепи. Пацієнти часто скаржаться на тахікардію та емоційні порушення, а в дітей СРТГ асоційований із синдромом дефіциту уваги і гіперактивності. Розумову відсталість (IQ<85) спостерігають у чверті хворих, а значні порушення – ​лише в 3%. У хворих із дефектом метаболізму тиреоїдних гормонів серед симптомів переважають затримка росту й осифікації, затримка розвитку, порушення слуху, затримка статевого розвитку і азооспермія, імунодефіцити і міопатії.

Реверсивний Т₃: важливий інструмент для виявлення рідкісних порушень тиреоїдного гомеостазу

rT₃, про який згадувалося раніше, являє собою метаболічно неактивну форму ­тиреоїдного гормону, який утворюється з Т₄ за допомогою ферменту 5’-дейодинази типу 3. Визначення рівня rT₃ є ключовим при діагностиці СЕП, СРТГ і диференційній діагностиці СЕП з патологією ЩЗ, зокрема гіпотиреозом.

Визначення рівня rT₃ показано пацієнтам у разі дискордантності (невідповідністі) рівнів ТТГ, вТ₄ і вТ₃, а також при таких тяжких станах, як голодування, виснаження, білково-енергетична недостатність, тяжкі травми, інфаркт міокарда, хронічна хвороба нирок, діабетичний кето­ацидоз, нервова анорексія, цироз печінки, опікова хвороба і сепсис.

Підвищення рівня rT₃ спостерігають при гіпертиреозі, у разі СЕП (голодування, виснаження, білково-енергетична недостатність, тяжкі травми, інфаркт міо­карда, хронічна хвороба нирок, діабетичний кетоацидоз, нервова анорексія, цироз печінки, опікова хвороба, сепсис), а також прийому таких препаратів, як пропілтіоурацил, іподат, пропранолол, аміодарон, дексаметазон і анестетик галотан. Зниження рівня rT₃ характерне для гіпотиреозу і прийому препарату дилантин.

Говорячи про діагностику СРТГ, не можна не згадати про інноваційну програму FACE2GENE. Це мобільний додаток, розроблений із використанням технології штучного інтелекту та машинного на­вчання, що здатний аналізувати обличчя пацієнта, виявляючи схильність до певних рідкісних генетичних мутацій. Безумовно, згаданий інструмент не може використовуватися для встановлення діагнозу, однак він може допомогти лікарю визначитися з подальшими обстеженнями і тактикою, що пришвидшить виявлення навіть рідкісної патології.

Щодо ведення пацієнтів із СРТГ, варто зауважити, що деякі з них не потребують жодного лікування. Незважаючи на це, підвищення концентрацiї тиреоїдних гормонів у плазмі таких пацієнтів іноді буває причиною помилкової діагностики гіпертиреозу і помилкового застосування антагоністів тиреоїдних гормонів і навіть ¹³¹І. Це абсолютно необґрунтовано і супроводжується ризиками для здоров’я і життя хворого.

Для лікування СРТГ у частини пацієнтів мають бути застосовані супрафізіологічні дози L-Т₄ або TRIAC (3,3’,5-трийодо­тиреоцтова кислота), яка переважно є агоністом ТRβ, ніж ТRα. Дозу препарату підбирають iндивiдуально, з моніторингом параметрiв тканинної відповіді. Тахікардію і надзбудливість усувають за допомогою β-блокаторів.

Новою терапевтичною опцією для лікування дефектів транспорту є використання аналогів тиреоїдних гормонів (3,5-дійодотиропропіонової кислоти – ​DITPA) або ­метаболітів тиреоїдних гормонів (TRIAC i TE-TRAC, якi не потребують транспортера, що кодується геном МСТ 8, для проникнення в клітини й реалізації біологічного ефекту (особливо в клітинах центральної нервової системи). У разі дефектів транспортера МСТ 8 покращення настає при застосуванні L-Т₃.

Висновки

Таким чином, у разі виявлення аномальних результатів дослідження тиреоїдної функції без жодних даних щодо наявності захворювань ЩЗ або порушень її регуляторної ланки варто запідозрити такі стани, як СЕП і СРТГ.

Широка варіабельність клінічних проявів цих станів часто призводить до гіподіагностики або призначення непотрібного лікування з приводу інших захворювань. Для уникнення цього необхідно, крім рівнів ТТГ, вільних Т₃ і Т₄, додатково визначати концентрацію rТ₃. Виявлення підвищеного рівня rT₃ при низьких значеннях вільного Т₃ виключає гіпотиреоз, підтверджує СЕП, що дає можливість запобігти непотрібному призначенню препаратів тироксину і трийодтироніну.

За наявності будь-яких сумнівів щодо результатів тиреоїдних досліджень і потреби в їх корекції треба спостерігати їх в динаміці. При цьому варто обирати лише надійні сучасні акредитовані лабораторії, однією з яких є МЛ ДІЛА. Перевагою для пацієнтів із тиреоїдною патологією в цій лабораторії є можливість дозамовлення дослідження з резервного біоматеріалу пацієнта: якщо людина вже визначала рівні тиреоїдних гормонів у мережі ДІЛА, їй не потрібно знову відвідувати заклад, щоб додатково визначити рівень rT₃. Це допомагає зменшити кількість інвазивних втручань і економить час пацієнта.

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 2 (62) 2023 р.