Використання та ефективність цефтазидиму-авібактаму в умовах реальної клінічної практики Результати дослідження EZTEAM

Стаття у форматі PDF

Цефтазидим-авібактам – ​це сучасний антибактеріальний препарат, активний щодо бактерій із множинною медикаментозною стійкістю (МDR), що доведено клінічними випробуваннями та результатами його застосування в лікарській практиці. Дослідження EZTEAM проводилося з метою описання схем застосування цефтазидиму-авібактаму (включно з показаннями та призначенням супутніх антибіотиків), а також вивчення його ефективності та безпеки в умовах реальної клінічної практики.

Ключові слова: цефтазидим-авібактам, інфекції кровотоку, інтраабдомінальна інфекція, Klebsiella pneumoniae, мультирезистентність, інфекції дихальних шляхів, інфекції сечової системи.

Ключові положення

Цілі та завдання дослідження

• Необхідність всебічної оцінки параметрів лікування, використання ресурсів, ефективності та безпеки цефтазидиму-авібактаму проти бактерій із множинною медикаментозною стійкістю (МDR).
• Описання схем застосування цефтазидиму-авібактаму та визначення його ефективності й безпеки в умовах реальної клінічної практики.

Основні результати дослідження

У пацієнтів, які отримували цефтазидим-авібактам протягом щонайменше 72 годин в умовах реальної клінічної практики у країнах Європи, Латинської Америки і Карибського басейну, виявлено наступне.

• Основними показаннями були внутрішньочеревні, сечові, респіраторні інфекції, інфекції кровотоку та інші (у співвідношенні приблизно 20%).
• Klebsiella pneumoniae була найпоширенішим (59,3%) мікроорганізмом, виявленим в останньому мікробіологічному дослідженні перед початком застосування цефтазидиму-­авібактаму.
• Лікування було успішним загалом у 77,3% пацієнтів (у 88,3% хворих з інфекцією сечовивідних шляхів).
• Внутрішньолікарняна смертність становила 23,1%.

Зростаюча резистентність патогенів до протимікробних препаратів та інфекції, пов’язані з наданням медичної допомоги, є глобальною проблемою безпеки пацієнтів, оскільки можуть призводити до подовження терміну перебування у стаціонарі, тривалої непраце­здатності, фінансових витрат та смерті [1-3].

Найбільш частими внутрішньолікарняними інфекціями (ВЛІ) у країнах Європи та Латинської Америки (LATAM) є інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) та інфекції ділянки хірургічного втручання (ІДХВ) [6, 7]. Одним із найпоширеніших механізмів розвитку резистентності грамнегативних бактерій до антибіотиків є синтез ними β-лактамаз розширеного спектра дії (ESBL), здатних гідролізувати значну кількість β-лактамних антибіотиків, включаючи цефалоспорини ІІІ покоління та азтреонам [8]. За результатами систематичного огляду 42 національних і регіональних систем епідеміологічного нагляду за антимікробною резистентністю у Європі було встановлено, що Escherichia coli, K. pneumoniae, Acinetobacter baumannii і Pseudomonas aeruginosa часто (80-90%) ідентифікуються як грамнегативні MDR-бактерії [9].

Серед госпіталізованих пацієнтів ризик смерті, пов’язаний із грамнегативними MDR-бактеріями, досягає 45% [10, 11]. При цьому впродовж кількох десятиліть основу лікування таких хворих складали карбапенеми у якості монотерапії або в комбінації з іншими антибактеріальними препаратами [12, 13]. Однак поява і поширення збудників, що виробляють карбапенемазу, зумовили нагальну потребу в нових антимікробних засобах [14, 15]. Авібактам, не-β-лактамний інгібітор β-лактамаз, здатний інгібувати β-лактамази Амблера класів А і С, а також деякі ферменти класу D, включаючи ESBL, карбапенемази K. pneumoniae (KPC) і карбапенемази оксацилінази 48 (OXA‑48), а також ферменти ампіцилінази С (AmpC) [16, 17].

Цефтазидим-авібактам схвалений для лікування дорослих з ускладненими ІСШ (уІСШ) (включаючи пієлонефрит), ускладненою інтраабдомінальною інфекцією (уІАІ) та госпітальною/вентилятор-­асоційованою пневмонією (ГП/ВАП), включаючи випадки пов’язаної із цими інфекціями бактеріємії (може виникати як первинна інфекція кровотоку [ІК] – ​первинна бактеріємія або як наслідок гострих системних інфекцій – ​вторинна бактеріємія) [18], а також для лікування інфекцій, спричинених аеробними грамнегативними мікроорганізмами з обмеженими можливостями лікування. Останніми роками зростає кількість повідомлень стосовно ефективності застосування цефтазидиму-авібактаму при інфекціях, спричинених грамнегативними, стійкими до карбапенемів ентеробактеріями (CRE), хоча ці клінічні спостереження часто обмежені певними типами інфекцій або тільки деякими країнами [20, 21].

З метою збору та вивчення всього спектра даних щодо показань, особливостей лікування, а також ефективності та безпеки цефтазидиму-авібактаму в реальних умовах клінічної практики в ряді країн Європи та LATAM було проведено неінтервенційне дослідження шляхом аналізу медичних карт пацієнтів. Первинною метою дослідження EZTEAM було описання схем призначення цефтазидиму-авібактаму в реальній клінічній практиці, із приділенням особливої уваги показанням та використанню його для лікування інфекцій, спричинених аеробними грамнегативними мікроорганізмами з обмеженими можливостями лікування, наявності мікробіологічного підтвердження та застосуванню в комбінованих схемах лікування. Вторинні цілі включали оцінку клінічної ефективності, використання ресурсів, смертності та побічних ефектів. Дані збирали після закінчення лікування, без втручання у процес надання медичної допомоги.

Методи

Досліджувана популяція

У дослідження включали госпіталізованих дорослих пацієнтів (>18 років), які отримали лікування принаймні однією дозою цефтазидиму-­авібактаму за затвердженим показанням (відповідно до локальної інструкції для медичного застосування) у рутинній клінічній практиці з 1 січня 2018 року (або з дати початку застосування препарату в країні, якщо це було пізніше). Згідно із критеріями включення, пацієнтам було проведено мікробіологічне дослідження протягом 5 днів до початку призначення цефтазидиму-авібактаму. Хворі, які раніше отримували цефтазидим-авібактам, не могли бути включені в дослідження.

Дизайн дослідження

Дане неінтервенційне дослідження з аналізу медичних карт пацієнтів проводилося на базі 30 центрів країн Європи (Австрія, Франція, Німеччина, Греція, Італія, Іспанія, Сполучене Королівство [Великобританія]) і Росії та 15 клінічних центрів країн LATAM (Аргентина, Бразилія та Колумбія).

Уся інформація була отримана з медичної документації лікарень. Дані про показання, призначене лікування, тривалість перебування у стаціонарі, повторні госпіталізації та клінічні результати збирали в пацієнтів, які отримували цефтазидим-авібактам протягом щонайменше 72 годин.

Збір даних

Зібрані дані включали характеристики пацієнтів, клінічні та мікробіологічні особливості інфекції, схеми лікування (доза, частота, тривалість інфузії, дата початку та закінчення призначення, супутні антибіотики – за наявності), ефективність та безпеку цефтазидиму-­авібактаму, використання медичних ресурсів під час перебування у стаціонарі, смерть і повторні госпіталізації протягом 60 днів після виписки або настання «censoring event» (смерть, відмова від лікування або втрата для подальшого спостереження – залежно від того, що сталося раніше). Інформацію про повторні госпіталізації або виживаність після виписки отримували через зв’язок із пацієнтом або його законним представником по телефону.

Статистичний аналіз

Повний набір даних для аналізу (FAS) містив усіх зареєстрованих пацієнтів, які відповідали критеріям включення в дослідження. Описовий аналіз та аналіз ефективності проводили тільки за даними групи пацієнтів, які отримували цефтазидим-­авібактам щонайменше 72 години (FAS72+). Дані з безпеки були проаналізовані для всіх учасників дослідження.

Результати були представлені як загальні, так і стратифіковані за показаннями (уІАІ, уІСШ, ГП/ВАП та інші, включаючи пацієнтів з ІК/сепсисом).

Результати дослідження

Критеріям включення відповідали 569 пацієнтів, із яких 516 (90,7%) осіб були віднесені до групи FAS72+ і 53 (9,3%) – ​до групи FAS72- (пацієнти, які отримували цефтазидим-­авібактам протягом <72 годин).

У 516 пацієнтів, які отримували цефтазидим-авібактам протягом щонайменше 72 годин, основними показаннями для його призначення були: ГП/ВАП (22,1%), уІСШ (20,0%), ІК (18,8%) та уІАІ (17,4%) (табл. 1). Близько 40% пацієнтів були включені у дослідження до початку пандемії COVID‑19; загалом 63 пацієнтам було встановлено ­діагноз COVID‑19 при госпіталізації або під час перебування в стаціонарі.

Загальний вік учасників дослідження коливався в межах 18-98 років, середній вік становив 62 роки. Більшість (44,8%) пацієнтів належали до вікової групи 60-79 років. Більшість учасників дослідження (68,2%) були чоловіками.

У половини пацієнтів (51,2%) індекс комор­бідності Чарлсона (CCI) складав щонайменше 4 бали. Середній бал CCІ досліджуваних становив 4,6. Загалом 243 (47,1%) пацієнти вважалися імунокомпрометованими через наявність раку (з/без метастазів), онкогематологічного захворювання/лейкозу або лімфоми, мали в анамнезі трансплантацію кісткового мозку або солідних органів, синдром набутого імунодефіциту (СНІД). При цьому найбільша частка імунокомпрометованих пацієнтів була серед хворих з уІСШ (58,3%). Крім того, 21,9% пацієнтів мали захворювання нирок середнього/­тяжкого ступеня.

Більшість пацієнтів мали ВЛІ (68,6%), далі йшли інфекції, пов’язані з наданням медичної допомоги (22,5%), та позалікарняні (8,9%). Інфекції, пов’язані з наданням медичної допомоги, найчастіше спостерігалися серед пацієнтів з уІСШ (39,8%). Загалом 18,8 і 26,0% пацієнтів мали первинну (ІК/сепсис) і вторинну бактеріє­мію відповідно; остання переважала серед пацієнтів з уІАІ (40,0%) і/або уІСШ (33,0%).

Більшість учасників дослідження до призначення цефтазидиму-авібактаму отримували інші антибіотики: 75,6% – для лікування грамнегативних інфекцій, 28,5% – ​для лікування грампозитивних інфекцій та 3,9% – ​метронідазол для впливу на анаеробні патогени. Зокрема, частка осіб, які отримували антибіотики принаймні одного попереднього ряду, становила 87,7% серед пацієнтів із ГП/ВАП, 82,2% – ​серед пацієнтів з уІАІ, 72,8% – ​серед пацієнтів з уІСШ та 70,8% – ​серед пацієнтів, яким лікування було призначено за «іншими показаннями» (включаючи ІК/сепсис).

Найчастіше при попередньому лікуванні застосовували меропенем (49,1% пацієнтів), піперацилін-тазобактам (28,5%) і ванкоміцин (17,6%). Причини припинення призначення оцінювали для кожного із препаратів (пацієнт міг приймати кілька антибіотиків). Так, 60,7% таких хворих припинили прийом принаймні одного антибіотика внаслідок виділення резистентних бактерій, а 34,4% – ​через клінічну невдачу/погіршення стану (прогресування хвороби). Оцінка призначень суто задля впливу на грамнегативні збудники показала, що 24,4% учасників дослідження отримували цефтазидим-­авібактам як терапію першої лінії та 75,6% – ​як терапію другої лінії.

Особливості схем лікування цефтазидимом-авібактамом наведено у табл. 2. Загалом 30,6% хворих отримували цефтазидим-авібактам у якості монотерапії (переважна більшість (66,0%) – ​серед пацієнтів з уІСШ) і 69,4% – ​у комбінації з іншими антибіотиками, найчастіше з азтреонамом (20,2%), ванкоміцином (12,6%), колістином (11,6%), метронідазолом (11,6%) та амікацином (11,2%).

Медіана тривалості прийому цефтаздиму-­авібактаму становила 9,0 (міжквартильний розмах [IQR]: 7,0-14,0) днів. Більшість пацієнтів (77,5%) отримували цефтазидим-­авібактам у дозі 2,0 г/0,5 г тричі на добу, переважно (90,3% пацієнтів) у вигляді двогодинної інфузії. Середня добова доза цефтазидиму-авібактаму становила 6,0 г (IQR: 5,6-6,0). У 18,2% пацієнтів середня добова доза становила <4 г через наявність ниркової недостатності.

Основними причинами відміни цефтазидиму-авібактаму були одужання (65,0%) та деескалація антибіотикотерапії (11,7%); 9,9% пацієнтів померли під час лікування.

Відповідно до результатів мікробіологічних досліджень, проведених до початку терапії цефтазидимом-авібактамом, найпоширенішим збудником був K. pneumoniae (59,5%), далі йшли P. aeruginosa (13,4%), Klebsiella spp. (9,7%), E. coli (8,5%) та Enterobacter cloacae (6,6%). У 8,5% хворих бактеріальний збудник ідентифікувати не вдалося.

У мікробіологічному дослідженні, проведеному напередодні початку терапії цефтазидимом-авібактамом, серед усіх виділених грамнегативних патогенів 68,5% становили MDR-штами, причому найвищий відсоток їх спостерігався серед пацієнтів з уІСШ (88,7%). Грамнегативні MDR-ізоляти в переважній більшості були стійкими до пеніциліну/інгібітора β-лактамаз (98,0%), цефалоспоринів (97,4%), фторхінолонів (90,6%), карбапенемів (89,3%) та аміноглікозидів (65,1%). У випадку K. pneumoniae та Klebsiella spp. 88,5% усіх ізолятів та 92,4% MDR-ізолятів були стійкими до карбапенемів.

У 72,3% протестованих штамів була виявлена наявність β-лактамаз. Найпоширенішим механізмом резистентності для основних збудників інфекцій було вироблення KPC (34,6%), за ним слідували OXA‑48 (20,0%), ESBL (20,0%) та метало-β-лактамази (MBL, 17,9%). Дев’яносто відсотків пацієнтів, у яких були виявлені бактерії-носії MBL, отримували лікування комбінацією цефтазидиму-авібактаму та азтреонаму.

За відсутності попереднього лікування цефтазидимом-авібактамом (згідно із критеріями включення) 7,8% протестованих ізолятів виявилися резистентними до нього: 5,4% ізолятів K. pneumoniae, 0,9% Klebsiella spp., 0,4% E. cloacae та 0,4% P. aeruginosa.

Загалом у 3,7% пацієнтів було виділено A. baumannii або Acinetobacter spp. до початку лікування цефтазидимом-авібактамом; однак він не призначався з метою ерадикації цих збудників (були виявлені інші грамнегативні бактерії). Усі пацієнти раніше отримували один або декілька антибіотиків, включаючи переважно карбапенеми та полі­міксини. Тривалість лікування цефтазидимом-авібактамом становила від 3 днів до 1 місяця, залежно від клінічного результату, а супутні антибіотики включали колістин або поліміксин В, тайгециклін, азтреонам, метронідазол, гентаміцин і ­даптоміцн.

Більшість учасників дослідження (74,4%) були госпіталізовані в ургентному порядку; дві третини з них (70,8%) до госпіталізації перебували на амбулаторному лікуванні, при цьому 14,2% хворих були переведені з іншого закладу невідкладної допомоги.

Під час госпіталізації 53,7% хворих перебували у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ). Госпіталізація або переведення до ВІТ найчастіше спостерігалася у пацієнтів із ГП/ВАП (83,9%), а найрідше – ​у пацієнтів з уІСШ (34,0%). Медіана тривалості перебування у стаціонарі, розрахована з моменту госпіталізації, становила 36 днів (IQR: 20-72 дні), тоді як медіана тривалості перебування у стаціонарі з моменту початку прийому цефтазидиму-­авібактаму становила 17 днів (IQR: 10-37 днів). У пацієнтів, які були госпіталізовані або переведені до ВІТ, медіана сумарної тривалості перебування у ВІТ становила 24 дні (IQR: 10-48 днів).

Клінічні результати (успішне лікування, невдача лікування або невизначений результат), оцінені під час госпіталізації, представлені у табл. 3.

Успішне лікування було досягнуто у 77,3% пацієнтів, невдача лікування відзначалася у 11,6%, а невизначений результат – ​у 11,0% досліджуваних. Успішне лікування найчастіше спостерігалося у пацієнтів з уІСШ (88,3%) та за «іншими показаннями», включаючи ІК/сепсис (82,3%), порівняно з пацієнтами із ГП/ВАП (68,4%) або уІАІ (64,4%).

Аналіз за підгрупами показав, що частота успішного лікування не відрізнялася залежно від черговості призначення цефтазидиму-­авібактаму (перша, друга лінія терапії), статусу імунокомпрометованості, прийому препарату в нижчій дозі через ниркову недостатність.

Загалом, успішне лікування цефтазидимом-авібактамом було досягнуто у 85,1% хворих, інфікованих E. coli, у 85,0% пацієнтів – Enterobacter spp., у 79,5% – ​Klebsiella spp. (включаючи K. pneumoniae), у 74,3% – Pseudomonas spp. (включаючи P. aeruginosa), та у 66,1% пацієнтів, інфікованих іншими грамнегативними збудниками.

За останніми наявними даними, померло 145 (28,2%) із 516 пацієнтів, більшість (82,6%) – ​під час перебування у стаціонарі. Загальна госпітальна смертність становила 23,1%, кумулятивна смертність – ​24,6% через 30 днів після виписки і 27,9% – через 60 днів. Найнижчі показники смертності спостерігалися у пацієнтів з уІСШ (60 днів після виписки: 14,6%) на відміну від уІАІ (32,2%), ГП/ВАП (34,2%) та «інших показань», включаючи ІК/сепсис (29,8%).

Залежно від етіології патогенів, найнижчі показники 60-денної смертності спостерігалися у пацієнтів, інфікованих E. coli (17,0%) та Enterobacter spp. (22,5%), порівняно із хворими, інфікованими Klebsiella spp. (29,3%), Pseudomonas spp. (29,7%) та іншими грамнегативними бактеріями (27,1%).

Наявність зв’язку між певними факторами під час первинної госпіталізації та клінічним успіхом оцінювали за допомогою логістичної регресії, створивши моделі для успішного лікування та клінічної невдачі. Важливими чинниками, що знижували частоту клінічного успіху, були:

• вік пацієнтів >80 проти <60 років;
• виявлення «інших», крім E. coli, Klebsiella spp. (включаючи K. pneumoniae), Enterobacter spp. (включаючи E. cloacae), P. aeruginosa, грамнегативних бактерій;
• показання для призначення цефтазидиму-авібактаму – ​уІАІ та ГП/ВАП (порівняно з уІСШ);
• супутнє застосування колістину.

Шанси на клінічний успіх зменшувалися зі збільшенням віку і були найнижчими серед пацієнтів >80 років. На противагу цьому госпіталізація впродовж 90 днів до включення в дане дослідження асоцію­валася з вищими шансами на клінічний успіх. Стать, наявність бактеріємії, імунодефіцитний стан, знижена доза цефтазидиму-­авібактаму через ниркову недостатність та черговість його призначення (перша/друга лінія терапії) не були значущими коваріантами.

Небажані явища були зареєстровані у 6 із 569 пацієнтів, включених у дослідження. У 5 (0,9%) пацієнтів виникли серйозні побічні явища, включаючи порушення свідомості, нейротоксичність, холестаз, гепатоцелюлярне ураження, синдром поліорганної дисфункції, коліт, спричинений Clostridium difficile, та синдром Стівенса – ​Джонсона.

Обговорення

У цьому неінтервенційному дослідженні на підставі аналізу медичної документації пацієнтів описано схеми лікування (показання та параметри застосування), тип інфекції (показання та результати мікробіологічного дослідження), ефективність (клінічні результати) та безпечність застосування цефтазидиму-­авібактаму у 516 пацієнтів із країн Європи та LATAM, які отримували препарат протягом щонайменше 72 годин у рутинній клінічній практиці. Пацієнти мали обтяжений супутніми захворюваннями анамнез із серед­нім балом 4,6 за шкалою CCI. У значної час­тини хворих були наявні імунодефіцитні стани, такі як гематологічні зло­якісні новоутворення або донорські органи.

Найбільш частими показаннями для призначення були внутрішньочеревні (17,4%), сечові (20,0%), респіраторні (22,1%) та інші (40,5%) інфекції. Найпоширенішими з останніх були ІК: 18,8% із 40,5%. Окрім пацієнтів з ІК, 26,0% хворих мали вторинну бактеріємію як наслідок інфекцій усіх чотирьох перелічених локалізацій. У двох третин пацієнтів були діагностовані ВЛІ, при яких найбільш часто висівали K. pneumoniae (59,3%), потім P. aeruginosa (13,4%). Найпоширенішими MDR-механізмами для K. pneumoniae були KPC (33,9%), OXA‑48 (25,2%), ESBL (21,5%) та MBLs (14,2%). Хоча пацієнти не отримували раніше цефтазидим-авібактам згідно із критеріями включення, 7,8% досліджуваних ізолятів були резистентними до цього антибіотика до початку лікування (переважно K. pneumoniae).

Цефтазидим-авібактам застосовували переважно як препарат другої лінії терапії для впливу на грамнегативні мікроорганізми, а також у комбінації з іншими антибіотиками (зокрема, азтреонамом). Добова доза, частота та тривалість інфузій відповідали затвердженим інструкціям для медичного застосування, із рекомендованим коригуванням дози у пацієнтів із нирковою недостатністю. Успішне лікування цефтазидимом-авібактамом було досягнуто у 77,3% пацієнтів, особливо у хворих з інфекцією сечовивідних шляхів (88,3%). Внутрішньолікарняна смертність становила 23,1%. Побічні ефекти, відповідно до даних медичної документації, були рідкісними.

Проведене дослідження мало кілька сильних сторін. Це було широкомасштабне дослідження, проведене в 11 країнах, у якому взяли участь 569 пацієнтів. Для аналізу використовували дані медичних карт пацієнтів. На відміну від обмежених критеріїв відбору в рандомізованих контрольованих дослідженнях, це випробування в реальних умовах клінічної практики дозволило відібрати гетерогенні популяції пацієнтів із різними супутніми захворюваннями та методами лікування. Цефтазидим-­авібактам призначали відповідно до затвердженої інструкції для застосування (доза, частота, тривалість інфузії), з рекомендованим коригуванням дози у пацієнтів із нирковою недостатністю. Це дозволяє узагальнити результати дослідження та екстраполювати їх на пацієнтів, які є підходящими кандидатами на призначення цефтазидиму-­авібактаму у рутинній клінічній практиці в європейських країнах і регіоні LATAM.

Висновки

Результати цього дослідження надають важливі реальні дані щодо схем лікування, використання ресурсів, клінічних результатів та безпеки цефтазидиму-авібактаму в рутинній клінічній практиці в ряді країн Європи та LATAM у пацієнтів, які отримують цей препарат відповідно до затверджених показань, серед яких велика частка пацієнтів з ІК. Цефтазидим-авібактам є одним з антибіотиків, які слід розглядати для лікування MDR-інфекцій. Ці висновки також доповнюють результати існуючих рандомізованих контрольованих досліджень і дають змогу оцінити та вдосконалити клінічну практику в усьому світі.

Реферативний огляд підготувала Марія Ареф’єва

За матеріалами: Soriano A., Montravers P., Bassetti M. et al. The Use and Effectiveness of Ceftazidime-Avibactam in Real-World Clinical Practice: EZTEAM Study. Infect Dis Ther. 2023 Mar;12(3):891-917.

Стаття надрукована за підтримки компанії Пфайзер
PP-ZVA-UKR-0113

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 1 (58), 2024 р.