15 січня, 2025

Захищені цефалоспорини у світлі проблеми антибіотикорезистентності. Чому цефоперазон/сульбактам і надалі є актуальним?

Автори:

За матеріалами конференції

Актуальність проблеми вибору антибактеріальної терапії (АБТ) для лікування інтраабдомінальних інфекцій (ІАІ) зумовлена полімікробним складом мікрофлори, високою частотою розвитку ускладнень та обмеженням вибору препаратів через зростаючі показники резистентності. Питання лікування хірургічної інфекції (ХІ), запобігання гнійним ускладненням ран та їх менеджмент залишаються найбільш актуальною проблемою сучасної хірургії. У рамках VII Міжнародного конгресу «Antibiotic resistance STOP!», який пройшов 14-15 листопада, доцент кафедри загальної хірургії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кандидат медичних наук Всеволод Васильович Ващук представив доповідь «Захищені цефалоспорини у світлі проблеми антибіотикорезистентності. Чому цефоперазон/сульбактам і надалі є актуальним?».

Ключові слова: хірургічна інфекція, антибіотикотерапія, інтраабдомінальна інфекція, Гепацеф Комбі.

Широке застосування антибактеріальних препаратів призвело до змін клінічного перебігу багатьох хірургічних захворювань, у тому числі інфекційних, а легка пристосовуваність мікроорганізмів до несприятливих умов, нераціональне призначення багатьох груп препаратів є причинами зростання антибіотикостійких штамів мікробів, розвитку різних видів резистентності та збільшення частоти гнійно-запальних захворювань. Характер інфекційного процесу залежить як від виду мікроорганізму, що контамінує хірургічну рану, так і від взаємодії бактерій із макроорганізмом. XI характеризуються високою частотою і сталими показниками летальності.

Мультирезистентність збудників ХІ зумовлює стратегічно різні підходи до застосування АБТ за цієї патології. Зокрема, IAI, яка проявляється ураженням вісцеральних органів черевної порожнини, асоціюється в подальшому з формуванням абсцесів або призводить до розвитку перитоніту. Групу ІАІ становлять наступні нозології: гострий апендицит (5-50%), дивертикуліт (серед осіб віком >80 років – 70%) та холецистит (2-4%). Успіх лікування IAІ залежить від двох основних компонентів: коректного контролю анатомічного джерела інфекції та раціональної АБТ.

Залежно від місця розвитку розрізняють позалікарняну і госпітальну ІАІ. Остання може бути ускладненою та неускладненою. Сучасна клінічна класифікація ІАІ враховує як наявність супутніх захворювань, так й імунологічний статус пацієнта (Sartelli M. et al., 2024):

Клас А: здорові пацієнти без супутніх захворювань або з добре контрольованими коморбідними захворюваннями та відсутністю імунодефіциту; інфекція є основною проблемою.
Клас В: пацієнти з основними супутніми захворюваннями або помірною імуносупресією, але стабільні клінічно, у яких інфекція неконтрольована і без лікування може швидко погіршити прогноз.
Клас С: пацієнти з основними супутніми захворюваннями на пізніх стадіях або наявним імунодефіцитом, у яких інфекція погіршує і без того тяжкий клінічний перебіг.

Виділяють наступні чинники, які підвищують ризик смерті та виникнення труднощів при лікуванні пацієнтів із ХІ (Weigelt J.A. et al., 2007):

високі показники за шкалою APACHI II (застосовують для оцінки тяжкості стану пацієнтів, які перебувають у відділеннях реанімації й інтенсивної терапії та прогнозу захворювання);
похилий вік;
гіпоальбумінемія;
гіпохолестеринемія;
розлади травлення;
доопераційна органна дисфункція;
захворювання печінки;
онкологічні захворювання (наявні або в анамнезі);
захворювання нирок;
гормональна терапія;
неефективне оперативне втручання.

Однією з основних засад стандартизації АБТ є максимально рання адекватна терапія, яка зменшує летальність у хворих із тяжкими формами ІАІ за умови домінування фактора ефективності над фактором вартості. Емпірична АБТ призначається на початкових етапах як стандарт на основі очікуваної етіології та антибіотикорезистентності. Етіотропна АБТ на етапах госпіталізації призначається у виняткових випадках встановленої етіології збудника та антибактеріальної чутливості (Bochud P.Y. et al., 2001).

Вибір препарату для АБТ включає наступні критерії:

широкий спектр протимікробної дії;
безпечність застосування;
переносимість пацієнтом;
економічна можливість/доцільність;
епідеміологічна адекватність (геосоціальна, державна, регіональна, госпітальна, відділення).

При емпіричному призначенні оцінка ймовірного збудника має враховувати локалізацію ураження, перебіг захворювання, антибактеріальний спектр та терапевтичну широту антибіотика. При цьому слід зважати на такі фактори, як можливість препарату накопичуватися в ураженому органі, безпечність його застосування залежно від стану хворого, профіль резистентності відділення (лікарні) та доступність (вартість, наявність).

При встановленому збуднику (групі бактерій) і цілеспрямованому призначенні здійснюється оцінка активності АБТ (результат чутливості) з урахуванням стану хворого. Цілеспрямована терапія має передбачати можливість накопичення препарату у вогнищі запалення, а також його доступність (вартість, наявність).

До основних збудників ІАІ належать: Escherichia coli (71%), Bacteroides fragilis (35%) та інші Bacteroides species (71%), Streptococcus species (38%).

Припущення щодо можливого збудника на початковому етапі АБТ базується як на локалізації первинного вогнища, так і на визначенні типу перитоніту. Клініцист також має враховувати причини виникнення хірургічної патології (наприклад, інфекційні ускладнення планових хірургічних втручань і вогнепальних поранень суттєво відрізняються за механізмом виникнення ушкодження та складом мікрофлори рани). Як механізм розвитку перитоніту, так і джерело інфекції впливає на склад мікрофлори ІАІ (табл. 1).

Таблиця 1. Типи перитоніту та спектр мікрофлори хірургічної інфекції
Тип перитоніту	Спектр мікрофлори
Спонтанний	Мономікробний спектр
Нозокоміальний	Полімікробний аеробно-анаеробний спектр; гриби при тривалій попередній АБТ
Асоційований з інфекцією біліарного тракту	E. coli, Klebsiella spp.
Перфорації тонкої кишки	Грамнегативні аероби або факультативні бактерії, у т.ч. анаероби
Перфорації товстої кишки	Широкий спектр аеробів та анаеробів (10 000:1)

Сучасні режими АБТ включають подвійні або потрійні схеми: цефалоспорини ІІІ/IV покоління + аміноглікозиди + кліндаміцин/орнідазол. Монотерапія ведення ХІ передбачає використання новітніх антибіотиків (карбапенеми, монобактами).

Спікер представив клінічну класифікацію ХІ, яка враховує тяжкість стану пацієнта, тип перитоніту та джерело інфекції, на основі якої можливий подальший вибір на користь моно- або комбінованої АБТ (Blot S. et al., 2012) (табл. 2).

Таблиця 2. Класифікація хірургічної інфекції з визначенням групи пацієнта
Ступінь тяжкості захворювання
Характеристика	Помірний (сепсис)	Середній (тяжкий сепсис)	Тяжкий (септичний шок)
Позалікарняна або рання нозокоміальна ІАІ (≤7 діб від госпіталізації)
Без перфорації	1	1	2
Локальний перитоніт	1	1	2
Дифузний перитоніт	1	2	2
Пізня нозокоміальна ІАІ (≥7 діб від госпіталізації та/або попередня АБТ)
Без перфорації	2	2	2
Локальний перитоніт	2	2	3
Дифузний перитоніт	2	3	3

При зіставленні ознак, що визначають тяжкість захворювання, джерело інфекції та тип перитоніту, можна отримати клінічну групу (відповідно 1, 2, 3), яка впливає на вибір емпіричної АБТ (Blot S. et al., 2012) (табл. 3).

Таблиця 3. Емпірична АБТ відповідно до клінічної групи пацієнта
Група (класифікація) пацієнта	Монотерапія	Комбінована терапія
1	Амоксицилін/клавуланат, ертапенем, тайгециклін або моксифлоксацин	Цефоперазон/сульбактам (Гепацеф Комбі), ципрофлоксацин/левофлоксацин + метронідазол/орнідазол
2	Карбапенеми або піперацилін/тазобактам	Карбапенеми, або піперацилін/тазобактам, або цефепім + ванкоміцин, або лінезолід
3	Не застосовується	Карбапенеми, або піперацилін/тазобактам, або цефепім + ванкоміцин, або лінезолід + флюконазол, або ехінокандини (іноді – аміноглікозиди)

Оскільки емпірична терапія передбачає широке використання цефалоспоринів, необхідно враховувати основний антимікробний спектр даних препаратів.

Цефалоспорини ІІІ покоління залишаються активними проти більшості мікроорганізмів, а в комбінації із сульбактамом попереджують необхідність застосування антибіотиків резерву при лікуванні ХІ. В Україні доступний комбінований препарат для парентерального введення, що містить у якості діючої речовини цефоперазон/сульбактам (Гепацеф Комбі), який володіє наступними властивостями:

широкий спектр антибактеріальної дії, включаючи грамнегативну резистентну флору;
достатня активність проти синьогнійної палички, Acinetobacter;
здатність проникати через гематоенцефалічний бар’єр, що актуально при поєднаних ураженнях;
низька частка кліренсу нирками (20-30%), із переважним виведенням із жовчю (70%), що особливо важливо у критичних пацієнтів з ураженням нирок;
зручне дозування – 1-2 г на введення кожні 12 год, при мультирезистентній флорі – 4 г кожні 6-8 год;
можливість застосування в дітей.

Оновлені настанови Товариства з хірургічних інфекцій (SIS) стосовно лікування ІАІ передбачають наступні рекомендації щодо призначення комбінованих антибактеріальних препаратів із групи інгібіторів β-лактамаз (Huston J.M. et al., 2024):

Цефоперазон/сульбактам (наприклад, Гепацеф Комбі) рекомендований для емпіричної терапії в пацієнтів невисокого ризику (рівень 1В). Ця оновлена рекомендація базується на одному огляді та метааналізі 12 досліджень за участю 1674 пацієнтів з ІАІ, післяопераційними IAІ та інфекціями жовчних шляхів. У процесі розробки рекомендацій дію цефоперазону/сульбактаму порівняли з наступними комбінаціями: кліндаміцин + гентаміцин; цефтріаксон, цефтазидим або амікацин + метронідазол; ципрофлоксацин або левофлоксацин + метронідазол або моксифлоксацин.
Цефоперазон/сульбактам у включених наукових дослідженнях демонструє значно вищу клінічну ефективність, нижчий відсоток клінічних невдач (потреба в додаткових антибіотиках, дренування абсцесу), швидше клінічне одужання та мікробіологічну ерадикацію (відсутність подальшого культивованого матеріалу або відсутність росту в культурах дренажної рідини), а також нижчий рівень смертності.

Фармакокінетика комбінації цефоперазон/сульбактам (наприклад, Гепацеф Комбі) підтверджує більш низькі мінімальні концентрації складових препарату, за яких відбувається пригнічення мікроорганізмів у приблизно 4 рази, порівняно з такими концентраціями в кожного компонента окремо. Ефективність цефоперазону/сульбактаму (Гепацеф Комбі) при лікуванні ІАІ складає 91,9% проти 81,8% у групі порівняння стандартної комбінації цефтазидиму/амікацину/метронідазолу. Мікробіологічну ерадикацію підтверджено у 87% хворих. Цефоперазон/сульбактам не збільшує ризики виникнення побічних реакцій і ефективний у лікуванні ІАІ (Дмитрієв Д.В. та співавт., 2021; Lan Sh.-H. et al., 2021). Високу активність комбінації цефоперазон/сульбактам (Гепацеф Комбі) підтверджено у вітчизняному дослідженні щодо вивчення чутливості бактеріальної флори (табл. 4).

Таблиця 4. Чутливість мікроорганізмів до цефоперазону/сульбактаму (Березняков І.Г. та співавт., 2020)
Збудник	Чутливість, %
Метицилін-резистентний S. aureus (MRSA)	96,70
E. coli	87,20
БЛРС-продукуючі E. coli	85,70
Proteus spp.	97,40
БЛРС-продукуючі K. pneumoniaе	75,90
БЛРС-продукуючі Proteus spp.	91,70
Enterobacter spp., C. freundii, M. morganii, S. marcescens	78,60
Примітка. БЛРС – b-лактамази розширеного спектра.

Настанови 2024 року Глобального альянсу з хірургічних інфекцій (GAIS) щодо виживаності пацієнтів при ІАІ включають наступні пункти контролю інфекційного процесу в хірургії (Sartelli М., 2024):

У пацієнтів з ІАІ та адекватним контролем джерела тривалість АБТ протягом 4 днів є достатньою. У разі ускладненого гострого апендициту тривалість АБТ може бути додатково скорочена в окремих пацієнтів (високоякісні докази, настійна рекомендація).
Стійкі ознаки ІАІ або системного захворювання після 7 днів АБТ вимагають припинення терапії та діагностичного обстеження замість продовження або модифікації АБТ (докази низької якості, сильна рекомендація).
Біомаркери, такі як прокальцитонін, дають можливість орієнтуватися на тривалість АБТ у пацієнтів з ознаками тривалої інфекції (докази низької якості, слабка рекомендація).

Підсумовуючи тему вивчення чутливості мікроорганізмів до комбінованої терапії на основі цефоперазону/сульбактаму, спікер навів зведені дані українського дослідження АУРА (табл. 5).

Таблиця 5. Моніторинг чутливості збудників ІАІ до антибіотиків (адаптовано за Герич І.Д. та співавт., 2012)
Препарати	Чутливі штами	Загалом	Частка чутливих штамів, %
Цефтазидим	12	42	29
Цефоперазон	12	42	29
Цефоперазон/сульбактам	30	42	71
Цефепім	16	42	38
Цефтріаксон	11	42	26
Левофлоксацин	14	42	33
Ципрофлоксацин	14	42	33
Амоксицилін/клавуланат	20	42	48

Ефективність комбінації цефоперазон/сульбактам (наприклад, Гепацеф Комбі) при хірургічних інфекціях складає 87%, ерадикація бактерій підтримується на рівні 84%. Доведено, що це безпечний та ефективний антибіотик для лікування хірургічних інфекцій (Chinswangwatanaku V. et al., 2013).

Ефективність цефоперазону/сульбактаму підтверджена при інфекціях, зумовлених карбапенем-резистентними штамами Acinetobacter baumannii і має сприятливий вплив на прогноз перебігу захворювання при даному збуднику. При порівнянні комбінації цефоперазону/сульбактаму з антибіотиками групи резерву смертність у пацієнтів, які отримували цефоперазон/сульбактам, була нижчою, ніж при застосуванні тайгецикліну (Niu Т. et al., 2019). Цефоперазон/сульбактам (Гепацеф Комбі) ефективний для емпіричної АБТ вогнепальних ран, оскільки рутинне застосування карбапенемів для елімінації ранової інфекції при бойовій травмі призводить до поступового зниження чутливості патогенів до цієї групи антибіотиків (Криштафор Д.А. та співавт., 2015).

Встановлені певні особливості застосування цефоперазону/сульбактаму в пацієнтів із госпітальною пневмонією (Liu J.W. et al., 2019; Chen Ch.-H. et al., 2021):

84,3% хворих, які отримали цефоперазон/сульбактам при лікуванні внутрішньолікарняної пневмонії, досягли клінічного покращення або одужання, ефективність комбінації цефоперазон/сульбактам в лікуванні вентиляторасоційованих і госпітальних пневмоній становила 80,9%.
Цефоперазон/сульбактам не менш ефективний у пацієнтів, ніж цефепім і піперацилін/тазобактам.

При фебрильній нейтропенії дієвість комбінації цефоперазону/сульбатаму становить 57,9%, а ефективність застосування є зіставною із препаратами порівняння, включно із групою резерву (піперацилін/тазобактам та карбапенеми) (Lan Sh.-H. et al., 2021).

Отже, ключовими факторами ефективного лікування ІАІ є точно встановлений діагноз, ранній початок адекватної АБТ, контроль джерела інфекції та постійна оцінка клінічної відповіді на тактику ведення пацієнта з інфекційним процесом. Захищені цефалоспорини залишаються в арсеналі лікування пацієнтів із хірургічною інфекцією. Цефоперазон/сульбактам (Гепацеф Комбі виробництва ПАТ «Київмедпрепарат», фармацевтична корпорація «Артеріум»), який характеризується суттєво кращим профілем безпеки, за сучасних умов профілактики антибіотикорезистентності є одним із пріоритетних антибактеріальних засобів.

Підготувала Катерина Пашинська

ⓘ

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 5 (62), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 5 (62), 2024 р.