Комбінована терапія дисліпідемії розувастатином помірної інтенсивності та езетимібом порівняно з монотерапією розувастатином високої інтенсивності в пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт

21.03.2024

Застосування статинів середньої інтенсивності в комбінації з езетимібом порівняно зі статинами високої інтенсивності окремо може забезпечити більше зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів із нещодавнім ішемічним інсультом. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Keun-Sik Hong et al. «Moderate-Intensity Rosuvastatin Plus Ezetimibe Versus High-Intensity Rosuvastatin for Target Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goal Achievement in Patients With Recent Ischemic Stroke: A Randomized Controlled Trial», опублікованої у виданні Journal of Stroke (2023; 25(2): 242‑250). Зокрема, у рандомізованому відкритому контрольованому дослід­жен­ні автори вивчали ефективність застосування розувастатину помірної інтенсивності в комбінації з езетимібом порівняно з монотерапією розувастатином високої інтенсивності для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт атеросклеротичного ґенезу або із супутніми атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (ССЗ).

Пацієнтам з ішемічним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) внаслідок атеросклерозу або із супутніми атеросклеротичними захворюван­нями для зменшення ризику розвитку судинних подій рекомендовано інтенсивне зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). У метааналізах користь профілак­тики інсульту прямо залежала від рівня ХС ЛПНЩ (Amarenco et al., 2009; Shin et al., 2021).

Для вторинної профілактики інсульту рекомендо­вано знижувати рівень ХС ЛПНЩ на ≥50% ­проти почат­кового або досягати цільового ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (Catapano et al., 2016; Kleindorfer et al., 2021).

Зокрема, як стратегію першої лінії для інтенсивного зниження рівня ХС ЛПНЩ зазвичай рекомендовано ­застосовувати статини високої інтенсивності. Однак вони, порівняно зі статинами помірної або низької інтенсивності, підвищують ризик розвитку діабету, печінкової дисфункції та міопатії (Alsheikh-Ali et al., 2007; Baigent et al., 2010; Preiss et al., 2011).

Нестатинові гіполіпідемічні препарати, які додають до статинів, були ефективними щодо запобі­гання серцево-­судинним подіям, а їхня користь, ­ймовірно, була зумовлена подальшим зниженням рівня ХС ЛПНЩ (Sabatine et al., 2017; Giugliano et al., 2017; Giugliano et al., 2017; Cannon et al., 2015).

Езетиміб пригнічує абсорбцію холестерину в кишківнику завдяки зв’язуванню з білком, подібним до білка Німана–Піка C1 (NPC1L1) (Van Heek et al., 1997). За додавання до статинів езетиміб забезпечував значне зниження рівня ХС ЛПНЩ, причому воно виявилося більшим, ніж за подвоєння дози статинів (Morrone et al., 2012; Ambegaonkar et al., 2014; Nicholls et al., 2010).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Дизайн

У багатоцентровому рандомізованому відкритому дослід­жен­ні з паралельними групами, яке виконували в 13 клінічних центрах у Південній ­Кореї, порівнювали застосування комбінованої терапії розувастатином / езетимібом (10/10 мг раз на добу) із монотерапією розувастатином (20 мг раз на добу) для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів із нещодавнім ішемічним інсультом. У Кореї розувастатин (40 мг) не схвалений, тому дослідники розгля­дали дозу 20 мг як розувастатин високої інтенсивності і 10 мг – ​як помірної інтенсивності (Stone et al., 2014).

Популяція

Учасники дослід­жен­ня мали відповідати критеріям:

1. Вік ≥19 років.

2. Нещодавно перенесений ішемічний інсульт, підтверджений дифузійно-зваженою магнітно-резонансною томографією, упродовж 90 днів до участі в дослід­жен­ні.

3. Медичні показання до застосування статинів згідно з рекомендаціями Американської асоціації серця (AHA, 2014) / Американської асоціації з вивчення інсульту (ASA, 2014) (Kernan et al., 2014).

4. Не приймання статинів упродовж 4 тиж. перед відліковим інсультом.

5. Вимірювання вихідного рівня ХС ЛПНЩ після відлікового інсульту.

До рандомізації було можливе застосування недосліджуваних статинів одразу після госпіталізації з приводу гострого інсульту відповідно до клінічного протоколу кожної установи.

У цьому разі вихідний рівень ХС ЛПНЩ мав бути визначений упродовж 3 днів після початку приймання недосліджуваних статинів, а рандомізація та початок застосування досліджуваних препаратів мають бути виконані протягом 7 днів після визначення вихідного рівня ХС ЛПНЩ.

Рандомізація, лікування та спостереження

Пацієнтів, які відповідали критеріям участі, рандомізували у співвідношенні 1:1 для порівняння застосування комбінації розувастатин / езетиміб (10/10 мг) із монотерапією розувастатином (20 мг).

Рандомізацію виконували за центрами та вихідними рівнями ХС ЛПНЩ (<100 мг/дл і ≥100 мг/дл) із використанням інтерактивної системи веб-зв’язку. Усі пацієнти отримували стандартну терапію для вторинної профілактики інсульту, рекомендовану поточними практичними настановами. Під час дослід­жен­ня не дозволяли застосовувати додаткові гіполіпідемічні засоби (недосліджувані статини, фібрати або омега‑3 жирні кислоти).

Пацієнтам було заплановано контрольні візити через 30 і 90 днів після включення до дослід­жен­ня. За потреби проводили позапланові візити. Власне, під час спостереження збирали дані про основні судинні події (зокрема, повторний інсульт та ішемічна хвороба серця), а також небажані явища. Для моніторингу небажаних явищ на 90-й день подальшого спостереження визначали ліпідний профіль і виконували лабораторні тести. Пацієнтам, які припиняли участь у дослід­жен­ні, дослідники рекомендували визначати ліпідний профіль; ці дані використовували для аналізу кінцевих точок, якщо вони були доступними.

Кінцеві точки

Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, які досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ, ­визначеного як зниження ХС ЛПНЩ на ≥50% проти початко­вого. Вчені розглядали зниження ХС ЛПНЩ на ≥50% як мету, що її було широко рекомендовано настановами на момент розробки цього дослід­жен­ня (Stone et al., 2014).

Вторинні кінцеві точки:

1. Частка пацієнтів, які досягли рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл.

2. Когорта пацієнтів, у яких рівень ХС ЛПНЩ знизився на ≥50% або досяг значення <70 мг/дл.

3. Абсолютні та відносні зміни рівня ХС ЛПНЩ.

4. Частка пацієнтів, які досягли декількох цілей щодо ліпідного профілю: рівень загального холестерину <200 мг/дл, ХС ЛПНЩ <70 мг/дл і тригліцеридів <150 мг/дл (Jellinger et al., 2017).

5. Cукупність основних судинних подій, зокрема ­інсульту (ішемічного або геморагічного), коронарна ­подія (інфаркт міокарда або коронарна реваскуляризація).

6. Усі причини смерті.

7. Новий випадок діабету.

8. Втома, визначена за шкалою виразності втоми (Krupp et al., 1989).

9. Рабдоміоліз.

10. Значне підвищення рівнів печінкових ферментів (підвищення рівня аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази більш ніж утричі проти вихідного рівня).

Кінцевими точками безпеки були будь-які побічні реакції; побічні ефекти внаслідок терапії; будь-яке серйозне небажане явище, пов’язане з лікуванням.

Розмір вибірки та статистичний аналіз

На підставі результатів попереднього ­дослід­жен­ня, розмір вибірки було розраховано, вважаючи, що час­тота досягнення первинної кінцевої точки становитиме 82 і 72% у групі застосування комбінованої терапії розувастатином / езетимібом у дозі 10/10 мг раз на добу (1-ша група) і монотерапії розувастатином у дозі 20 мг раз на добу (2-га група) відповідно (Kim et al., 2016). Зокрема, за двобічного рівня значущості 5% для забезпечення 80% потужності виявлення 10% абсолютної різниці показників первинної кінцевої точки за допомогою χ2-критерію ­необхідно було залучити 554 пацієнти (по 277 осіб у кожній групі).

Власне, припускаючи, що рівень відсіву становитиме 5%, планувалося збільшити кількість учасників досліджен­ня до 584 пацієнтів (292 особи в кожній групі). З огляду на те, що гіполіпідемічна терапія за допомогою статинів та езетимібу схвалена та ­широко застосовується в щоденній клінічній практиці, не було організовано незалежної ради з моніторингу без­пеки даних та не планувалося виконання проміжного аналізу.

Як зазначають дослідники, первинні та вторинні кінцеві точки оцінювали в модифікованій популяції, якій призначено лікування (mITT), що охоплювала рандомізованих пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу досліджуваних препаратів і в яких надалі визначали рівень ХС ЛПНЩ. Пацієнтів, які припинили участь у дослід­жен­ні після початку застосування досліджуваних препаратів, але в яких визначали рівень ХС ЛПНЩ на момент припинення участі в досліджен­ні, зараховували до модифікованої популяції mITT. Щодо вихідних рівнів ХС ЛПНЩ, дослідники заздалегідь вирішили, що не згладжуватимуть їх значень, навіть за значного дисбалансу між двома групами, оскільки рандомізацію виконували за вихідними рівнями ХС ЛПНЩ (<100 мг/дл і ≥100 мг/дл).

Вторинні кінцеві точки та точки безпеки аналізували за допомогою критерію χ2, точного критерію Фішера, t-критерію Стьюдента або U-критерію Манна–­Уїтні, як зазначено в плані статистичного аналізу (SAP). Усі статистичні аналізи виконували за допомогою програмного забезпечення SAS версії 9.4 (SAS Institute, Кері, Північна Кароліна, США), а значущим вважали двобічне значення р<0,05. Усі аналізи були попередньо сплановані в SAP, їх виконували два незалежні статисти, які не знали про розподіл учасників лікування.

Результати дослід­жен­ня

Пацієнти

У період із 9 вересня 2019 року до 27 вересня 2021 року було рандомізовано 584 пацієнти – ​295 до групи застосування комбінованої терапії розувастатином / езетимібом (10/10 мг) і 289 до групи монотерапії розу­вастатином (20 мг). Після рандомізації два ­пацієнти в групі монотерапії розувастатином не приймали жодних досліджуваних препаратів, а 52 учасники (22 і 30 – ​у 1 і 2-й групі відповідно) не виконували подальше визначення рівня ХС ЛПНЩ. До модифікованої mITT-популяції залучили 530 пацієнтів (273 і 257 – ​до 1 і 2-ї групи відповідно). У mITT-попу­ляції 31 паці­єнт приймав <80% досліджуваних препаратів або отримував інші ліпідознижувальні засоби. ­Вибірка для оцінювання безпеки становила 582 пацієнтів (295 і 287 – ​у 1 і 2-й групі відповідно).

Вихідні демографічні та клінічні характеристики між двома групами були порівнянними. Середній ­рівень ХС ЛПНЩ на початку дослід­жен­ня становив 130,2 мг/дл – ​у 1-й і 131,0 мг/дл – ​у 2-й групі. У кожній групі середній проміжок часу між ішемічним інсультом і рандомізацією становив 4 дні, а середня оцінка балів за шкалою інсульту Національного інституту здоров’я США (NIHSS) під час рандомізації – ​2.

До рандомізації 193 пацієнти (70,7%) у 1-й і 188 (73,2%) у 2-й групі отримували недосліджувані статини відразу після госпіталізації з приводу гострого ­інсульту. Частка пацієнтів, які до рандомізації приймали недосліджувані статини, і середня доза (у перерахунку на аторвастатин) не відрізнялися між двома групами. Проміжок часу від початку застосування недосліджуваних статинів до рандомізації становив 3,0±1,7 дня в 1-й і 3,1±1,6 дня в 2-й групі (р=0,8958).

Контрольні рівні ХС ЛПНЩ визначали через 90 днів у 516 пацієнтів (266 і 250 – ​у 1 і 2-й групі відповідно). У 14 (по сім у кожній групі) пацієнтів рівні ХС ЛПНЩ визначали на момент припинення участі в ­досліджен­ні, ці значення використано для аналізу кінцевих точок.

Кінцеві точки

Первинної кінцевої точки у вигляді зниження рівня ХС ЛПНЩ на ≥50% проти вихідного рівня було досягнуто в 198 пацієнтів (72,5%) у групі застосування комбінованої терапії розувастатином / езетимібом (10/10 мг) і 148 (57,6%) у групі монотерапії розувастатином (20 мг) mITT-популяції, різниця була значущою (відношення шансів [95% довірчий інтервал (ДІ)] 1,944 [1,352‑2,795]; р=0,0003).

Щодо вторинних кінцевих точок, у 1-й групі проти 2-ї, у більшої частки пацієнтів було досягнуто рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (80,2 проти 65,4%; ВШ [95% ДІ]; 2,148 [1,450‑3,184]; р=0,0001), зниження рівня ХС ЛПНЩ на ≥50% або рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (84,2 проти 73,2%; ВШ [95% ДІ]; 1,963 [1,281‑3,008]; р=0,0018) та досягнуто кілька цілей щодо ­ліпідного профілю (71,1 проти 53,7%; ВШ [95% ДІ]; 2,117 [1,479‑3,030]; р<0,0001). ­

Абсолютне зниження рівня ХС ЛПНЩ було помітнішим у 1-й, ніж у 2-й групі (72,7 мг/дл проти 64,7 мг/дл; р=0,0111), і, відповідно, досягнутий рівень ХС ЛПНЩ у 1-й групі був нижчим, ніж у 2-й (57,4±24,6 мг/дл проти 66,3±26,2 мг/дл; р<0,0001).

Зокрема, серйозні судинні події виникли в ­одного пацієнта (0,4%) 1-ї групи та в дев’яти (3,5%) – ​2-ї групи лікування (ВР [95% ДІ]; 0,101 [0,013‑0,805]; р=0,0091). Із десяти основних судинних подій сім були повторними ішемічними інсультами і три – ­­​коронарними. Смерть настала в одного ­пацієнта (раптова ­серцева смерть) у групі застосування монотерапії розувастатином (20 мг). Під час досліджен­ня випадків рабдоміолізу не виявлено. Обидві групи не вирізнялися за частотою виник­нення нових випадків діабету та значного ­підвищення рівнів печінкових ферментів, а також за оцінкою за шкалою виразності втоми. Результати аналізу популяції, що виконала вимоги протоколу, відповідали даним mITT-популяції.

Рівні загального холестерину, ХС ЛПНЩ та тригліцеридів на початковому етапі були порівнянними у двох групах. Під час подальшого спостереження рівень загального холестерину був нижчим у 1-й групі лікування. Однак рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності та тригліцеридів на 90-й день спостереження не різнилися між групами.

У популяції mITT 14 пацієнтів (4 і 10 – ​у 1 і 2-й групі відповідно) тимчасово або назавжди припинили прийом досліджуваних препаратів у період між 1-м (на 30-й день) і останнім (на 90-й день) візитом. Дані  аналізу без урахування цих пацієнтів підтвердили узгоджені ­результати щодо кінцевих точок, пов’язаних із рівнем ХС ЛПНЩ.

Результати додаткового аналізу, за винятком 22 пацієнтів (8 і 14 – ​у 1 і 2-й групі відповідно), які тим­часово або взагалі припинили приймання досліджуваних препаратів у будь-який момент під час дослід­жен­ня, також продемонстрували подібні показники. Аналіз підгруп виконували постфактум.

Щодо первинної кінцевої точки результати лікування були однаковими в ­основних підгрупах за віком (<64 і ≥64 років), статтю, вихідним рівнем ХС ЛПНЩ (<100 мг/дл і ≥100 мг/дл), з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом і курінням.

Обговорення

У рандомізованому дослід­жен­ні встановлено, що застосування комбінації розувастатину помірної інтенсивності з езетимібом (10/10 мг) було ефективнішим за моно­терапію розувастатином ­високої інтенсивності (20 мг) щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт і роз­почали ліпідознижувальну терапію.

Внаслідок застосування комбінованої терапії в ­понад 70% пацієнтів вдалося досягти зниження ХС ЛПНЩ на ≥50% проти ­вихідного ­рівня, а в понад 80% рівень ХС ЛПНЩ через 90 днів становив <70 мг/дл. На кожні 100 пацієнтів, яким реко­мендовано зниження рівня ХС ЛПНЩ, приблизно ще 15 пацієнтів досягли б цих цільових показників рівня ХС ЛПНЩ у разі застосування комбінованої терапії порівняно з монотерапією.

Крім того, у 71% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, ­вдалося досягти декількох ліпідних цілей, абсолютний приріст при цьому становив приблизно 17% порівняно з пацієнтами, які приймали монотерапію.

Результати цього експерименту узгоджуються з да­ними попередніх досліджень. Так, за даними попереднього метааналізу, зниження рівня ХС ЛПНЩ було більшим у разі додавання езетимібу до застосовуваних статинів (зниження на 26,0% проти вихідного рівня), ніж при подвоєнні дози застосовуваних статинів (зниження на 9,7%) (Ambegaonkar et al., 2014).

Порівнюючи ефективність і безпеку гіполіпідеміч­ного лікування, зокрема монотерапію статинами і комбіноване застосування статинів з езетимібом, у пацієнтів із ССЗ високого ризику (дослід­жен­ня RACING, виконаного в Південній Кореї), встановлено, що після року лікування в 73% пацієнтів, які отримували комбінацію розувастатину (10 мг) та езетимібу (10 мг), та в 55% пацієнтів, які приймали лише розувастатин (20 мг), вдалося досягти рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (Kim et al., 2022).

Власне, різниця у співвідношенні (близько 18%) між двома групами в RACING була цілком порівнянною з тією, яку спостерігали в досліджен­ні Keun-Sik Hong et al. (близько 15%). Зрештою, у семи-восьми із десяти пацієнтів з атеросклеротичними захворюваннями вдалося досягти рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл при застосуванні розувастатину (10 мг) та езетимібу (10 мг) раз на добу.

У дослід­жен­ні клінічні кінцеві точки у вигляді вели­ких судинних подій виникали значно рідше в групі ­застосування комбінованої терапії розува­статином / езетимібом (10/10 мг), ніж за монотерапії розува­статином (20 мг). Однак вказане дослід­жен­ня не було сплановане і не мало достатньої потужності для виявлення різ­ниці клінічних кінцевих точок. Зважаючи на короткий ­період дослід­жен­ня та вели­чину досягнутої різниці щодо ­рівнів ХС ЛПНЩ між двома групами лікування, ­клінічна ­користь, яку спостерігали дослідники, із висо­кою ймовір­ністю є випад­ковою.

Дані метааналізів і клінічних досліджень вказують на вищу користь для вторинної профілактики інсульту в разі більшого зниження рівня ХС ЛПНЩ або досягнення нижчого рівня ХС ЛПНЩ (Amarenco et al., 2020; Amarenco et al., 2009; Shin et al., 2021).

Тобто застосування комбінованої терапії розува­статином і езетимібом (10/10 мг) може бути ефективнішим за монотерапію розувастатином (20 мг) для запобігання судинним подіям. Отримані результати дослідження RACING продемонстрували, що користь комбінованої терапії не поступалася такій за моно­терапії лише щодо 3-річного клінічного комбінованого ефекту великих судинних подій. Показник у 1-й групі був дещо нижчим (9,1%), ніж у другій (9,9%) (Kim et al., 2022).

Як зазначають дослідники, результати досліджень RACING і ROSETTA-Stroke свідчать, що ефективність комбінованого застосування розувастатину / езетимібу (10/10 мг), порівняно з монотерапією розува­статином (20 мг), не поступалася щодо запобігання судинним подіям і була кращою щодо інтенсивного зниження рівня ХС ЛПНЩ. Зокрема, клінічну ефективність комбінованої терапії додат­ково підтверджено даними ретроспективного аналізу дослід­жен­ня Treat Stroke to Target (TST) (Amarenco et al., 2022).

У цільовій групі з нижчим рівнем ХС ЛПНЩ (<70 мг/дл) частка пацієнтів, які ­отримували комбіно­вану терапію, зросла з <5% на початку досліджен­ня до >20% через 6 місяців і >50% через 3 роки. Зниження ризику первинної кінцевої точки (­зокрема, великої серцево-судинної події) у цільовій групі з нижчим рівнем ХС ЛПНЩ порівняно із цільовою групою з ­вищим рівнем ХС ЛПНЩ (100±10 мг/дл) було значним за комбінованої терапії, а не за моно­терапії статинами.

Дослідники спостерігали вищу частоту підви­щення рівня аланінамінотрансферази або аспартат­амінотрансферази в >3 рази проти вихідного рівня в 1-й групі лікування проти 2-ї. Однак частота виникнення подій була низькою і суттєво не різнилася між групами. Не виявлено жодного випадку клінічно значущої печінкової дисфункції. Низька частота побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, без серйозних небажаних явищ в обох групах підтверджують безпеку обох методів. У цьому дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг як високоінтенсивну стратегію, оскільки у дозі 40 мг препарат не схвалений для клінічного застосування в Кореї.

До дослід­жен­ня залучали пацієнтів у середньому через 4‑5 днів після гострого ішемічного інсульту. Протягом спостереження не зареєстровано жодного геморагічного інсульту. Як ­комбінована терапія, так і високоінтенсивний розувастатин виявилися безпечними в пацієнтів, що перенесли ­гострий ішемічний інсульт щодо внутрішньомозкових крово­виливів.

Висновки

Отже, помірна інтенсивність розувастатину в комбінації з езетимібом була кращою, ніж розувастатину високої інтенсивності окремо щодо ефективного зниження холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із нещодавнім ішемічним інсультом. Зокрема, за комбінованої терапії понад 70% пацієнтів досягли зниження рівня холестерину ЛПНЩ на ≥50%, а 80% мали рівень холестерину ЛПНЩ <70 мг/дл через 90 днів.

Підготував Денис Соколовський

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (92) 2024 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Лікування пацієнтів із негативними симптомами шизофренії: персоніфіковані підходи

За матеріалами Науково-практичної конференції «Психіатрія, наркологія, клінічна психологія та загальна медична практика: міждисциплінарні питання сучасності» (22‑23 березня 2023 р.) ...

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Особливості перебігу герпесвірусної інфекції на тлі посттравматичного стресового розладу

За матеріалами Науково-практичної конференції «Стрес-індуковані імунні розлади та їх наслідки в умовах воєнного часу» (29 лютого 2024 р.) ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Практика психотерапевта: психотехніки кейсу «швидкої допомоги»

У статті висвітлено необхідні прийоми роботи психотерапевта, починаючи з вибору оптимальної комунікації. Наведені у статті психотехніки не вимагають від лікаря загалом ні глибоких теоретичних знань, ні великого практичного досвіду. Цим вони привабливі, і, оскільки достатньо ефективні, можуть стати корисними не тільки для вузького кола психотерапевтів, але і для багатьох сімейних лікарів. ...

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Терапія та сімейна медицина Тривожні та інші емоційні розлади сьогодення: роль фітотерапії

За останнє століття у світі значно зросла кількість подій планетарного рівня, які призвели до хвилі постстресових та емоційних розладів. На жаль, ця ситуація не оминула й Україну. Через розв’язану рф війну страждають і ті, хто опинився в зоні бойових дій або в окупації, і ті, хто живе в тилу, і вимушені внутрішні переселенці, і ті, хто виїхав за кордон. Перевтома, тривожність і тривалий стрес виснажують організм, шкодять фізичному здоров’ю, можуть стати тригером порушень психіки, що скорочують тривалість життя. ...