Протизапальний ефект фебуксостату при безсимптомній гіперурикемії: новий аналіз дослідження PRIZE

23.04.2024

Стаття у форматі PDF

 Запалення відіграє важливу роль у розвитку багатьох хронічних захворювань, зокрема атеросклерозу. Нещодавно було встановлено, що гіперурикемія спричиняє запалення ендотеліальних клітин судин, ендотеліальну дисфункцію та, зрештою, атеросклероз. Експериментальна робота Mizuno та співавт. (2019), у якій було продемонстровано здатність фебуксостату пригнічувати запальні цитокіни, привернула увагу дослідників до протизапальних ефектів уратзнижувальних препаратів.

Кількість лейкоцитів – ​надійний маркер запалення, пов’язаний із різними кардіоваскулярними захворюваннями, як-от ішемічна хвороба серця; у багатьох попередніх дослідженнях його використовували для оцінки протизапального ефекту терапевтичного втручання.

Мета нового аналізу дослідження PRIZE – ​вивчити вплив фебуксостату на кількість лейкоцитів у пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією.

Методи

PRIZE – ​багатоцентрове рандомізоване дослідження тривалістю 24 міс, сплановане для оцінки впливу фебуксостату на різні судинні параметри. Пацієнтів віком ≥20 років із безсимптомною гіперурикемією (сироваткові рівні сечової кислоти (СК) >7,0 мг/дл) рандомізували для прийому фебуксостату чи нефармакологічного лікування гіперурикемії (контроль).

Упродовж дослідження всіх учасників консультували щодо зміни способу життя, включно з дієтою, обмеженням вживання алкоголю і фізичними вправами. Пацієнти групи фебуксостату починали лікування з дози 10 мг/день із підвищенням до 20 мг/день через 1 міс та 40 мг/день через 2 міс. За можливості через 3 міс дозу збільшували до 60 мг/день. У разі зниження сироваткового рівня СК <2,0 мг/дл дозу фебуксостату зменшували до 20 мг/день. Інше лікування, яке пацієнти приймали до включення в дослідження (антигіпертензивні, антитромбоцитарні, протидіабетичні, ліпідознижувальні препарати), залишалося незмінним.

Первинною кінцевою точкою були зміни кількості лейкоцитів протягом 24 міс терапії. Додатково оцінювали динаміку високочутливого С-реактивного білка (вчСРБ) та середньої товщини комплексу інтима-­медіа (ТІМ) сонних артерій.

Результати

В аналіз включили 444 пацієнтів (фебуксостат n=223, контроль n=221), для яких були наявні дані щодо кількості лейкоцитів до початку, через 12 та 24 міс лікування. За вихідними клініко-демографічними характеристиками групи терапії були добре збалансованими. З-поміж супутніх захворювань більшість пацієнтів мали в анамнезі артеріальну гіпертензію, 60% – дисліпідемію, третина – атеросклеротичне кардіовас­кулярне захворювання.

До початку лікування середня кількість лейкоцитів становила 6,19×109/л у групі фебуксостату та 6,17×109/л у групі контролю (р=0,865). Після 12 міс терапії цей показник був значно нижчим для фебуксостату порівняно з контролем: 5,92×109/л vs 6,17×109/л відповідно (р=0,007), і ця різниця зберігалася через 24 міс (5,99×109/л vs 6,22×109/л відповідно; р=0,023) (рис.). У групі фебуксостату зниження кількості лейкоцитів порівняно з вихідним рівнем було статистично значущим в обох часових точках (12 міс р=0,002; 24 міс р=0,026), тоді як у контрольній групі суттєвих змін не було.

Рис. Зміни кількості лейкоцитів у групі фебуксостату та в контрольній групі

Рис. Зміни кількості лейкоцитів у групі фебуксостату та в контрольній групі

У підгрупах пацієнтів, сформованих за статтю, віком, супутніми захворюваннями, застосуванням статинів тощо, спостерігалася подібна тенденція до зниження кількості лейкоцитів при лікування фебуксостатом. Єдиним виключенням були підгрупи з різним індексом маси тіла (ІМТ): вираженіший ефект фебуксостату на ­лейкоцити відзначили в осіб з ІМТ <25 кг/м2 порівняно з пацієнтами з надмірною вагою чи ожирінням. Зміни кількості лейкоцитів упродовж лікування були пов’язані зі змінами вчСРБ (р=0,038), але не з ТІМ.

Обговорення

Новий аналіз дослідження PRIZE показав, що в пацієнтів із безсимптомною гіпер­урикемією фебуксостат помірно, але значимо знижував кількість лейкоцитів після 12 та 24 міс застосування, що супроводжувалося відповідними змінами рівня вчСРБ. Отримані дані відображають протизапальний ефект препарату в клінічних умовах.

Запалення тісно залучене в патогенез атеросклерозу й кардіоваскулярних захворювань. Останнім часом різні препарати, приміром статини, розглядаються як перспективні завдяки їхнім плейотропним протизапальним ефектам. У нещодавніх дослідженнях CANTOS і COLCOT канакінумаб (моноклональне антитіло до інтер­лейкіну‑1β) і колхіцин, застосовані на тлі статинів, знижували ризик кардіоваскулярних подій. Що стосується уратзнижувальної терапії, то алопуринол не продемонстрував чіткої користі щодо ризику атеросклеротичних захворювань.

Відомо, що СК, яка поглинається адипоцитами й ендотеліальними клітинами судин, активує НАДФН-оксидазу, спричиняючи тим самим підвищення внутрішньоклітинних рівнів активних форм кисню. Своєю чергою, окислювальний стрес сприяє розвитку метаболічного синдрому й атеросклерозу. Отже, автори припустили, що фебуксостат може чинити протизапальний ефект завдяки зниженню сироваткових рівнів СК. Однак у дослідженні PRIZE не було зафіксовано кореляції між змінами СК і кількістю лейкоцитів, а отже, протизапальний ефект фебуксостату проявлявся незалежно від його уратзнижувальної дії.

У попередніх дослідженнях кількість лейкоцитів асоціювалася з прогресуванням атеросклерозу. У дослідженні PRIZE зв’язку між зміною лейкоцитів та ТІМ не спостерігали, що, імовірно, зумовлено відносно нетривалим періодом спостереження.

Інгібітори ксантиоксидази з пуриновим скелетом, як-от алопуринол, пригнічують синтез нуклеїнових кислот і через це можуть спричиняти мієлосупресію. Натомість молекула фебуксостату не містить пуринового скелета. У дослідженні PRIZE жодного випадку панцитопенії як побічного ефекту не відзначено. Загалом це свідчить, що зниження кількості лейкоцитів при лікуванні фебуксостатом не пов’язане з мієлосупресією.

Висновки

У пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією лікування фебуксостатом протягом 24 міс забезпечило помірне, але ­знач­не зниження кількості лейкоцитів, що відображає протизапальну дію препарату в клінічних умовах. Необхідні подальші дослідження з довшим періодом спостереження і в різних популяціях пацієнтів для оцінки значимості цього плейотропного ефекту фебуксостату, зокрема щодо сповільнення атеросклерозу, профілактики кардіоваскулярних захворювань та інших патологій, пов’язаних із хронічним запаленням.


Від редакції

Хронічне субклінічне запалення часто характеризується відсутністю явних симптомів, але при цьому може мати значний негативний вплив на загальний стан здоров’я, ризик розвитку і прогресування різноманітних захворювань. Крім атеросклерозу, який вивчали автори PRIZE, це метаболічний синдром, діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія, злоякісні новоутворення, нейродегенеративні захворювання тощо. Відносно новий термін inflammaging (від англ. inflammation – ​запалення та aging – ​старіння) описує феномен, за якого хронічне низькорівневе запалення може непомітно впливати на організм, поступово призводячи до «зношування» органів і тканин, прискореного старіння та розвитку вікових захворювань.

Стратегії впливу на субклінічне запалення включають здорове харчування, зокрема дієти, багаті на антиоксиданти, регулярні фізичні вправи, достатній сон, управління стресом, відмову від шкідливих звичок, як-от куріння. Також вивчають потенціал фармакологічних засобів для зменшення хронічного запалення. З-поміж найдослідженіших препаратів – ​статини, які зменшують запалення судинної стінки шляхом пригнічення внутрішньоклітинного утворення ізопреноїдів, і метформін, котрий інгібує ядерний фактор каппа В, фактор некрозу пухлини, каспази й інші запальні цитокіни.

У дослідженні PRIZE уперше отримано клінічні докази протизапального ефекту фебуксостату в пацієнтів із гіперурикемією, механізм якого вочевидь не пов’язаний з уратзнижувальною активністю препарату. Цей ефект є м’яким, тому, імовірно, отримати чітку клінічну користь можна за умови тривалого застосування. Утім, пацієнти із гіперурикемією і подагрою, яким показаний фебуксостат, у будь-якому разі зазвичай потребують пожиттєвої уратзнижувальної терапії.

Фебуксостат тривалий час розглядали як альтернативу алопуринолу, як препарат другої лінії, однак сьогодні ця позиція переглядається. Останні британські настанови (NICE, 2022) вже радять призначати фебуксостат як препарат першої лінії, оскільки він потребує менше кроків титрування і має вищу ефективність, ніж алопуринол. Як зазначають експерти NICE, «рекомендація використовувати фебуксостат у першій лінії терапії заохочуватиме до уратзнижувальної терапії та підвищить частку пацієнтів, які досягають цільового рівня сечової кислоти».

Продемонстрований протизапальний ефект фебуксостату є додатковим аргументом для призначення фебуксостату як уратзнижувального препарату першого вибору. Крім того, він, принаймні частково, може пояснювати результати дослідження FREED за участі пацієнтів із гіпер­урикемією без подагри, в якому фебуксостат значно знижував смертність, ризик церебральних, кардіоваскулярних і ниркових подій.


Стаття друкується в скороченні.

Takeshita M., Tanaka A., Yoshida H. et al. Effect
of the Xanthine Oxidase Inhibitor, Febuxostat, on WBC Count in Asymptomatic Hyperuricemia: Subanalysis
of the Randomized PRIZE Study.

J Atheroscler Thromb. 2024 Jan 13.
doi: 10.5551/jat.64574. Online ahead of print.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (567), 2024 р 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Особливості перебігу герпесвірусної інфекції на тлі посттравматичного стресового розладу

За матеріалами Науково-практичної конференції «Стрес-індуковані імунні розлади та їх наслідки в умовах воєнного часу» (29 лютого 2024 р.) ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Практика психотерапевта: психотехніки кейсу «швидкої допомоги»

У статті висвітлено необхідні прийоми роботи психотерапевта, починаючи з вибору оптимальної комунікації. Наведені у статті психотехніки не вимагають від лікаря загалом ні глибоких теоретичних знань, ні великого практичного досвіду. Цим вони привабливі, і, оскільки достатньо ефективні, можуть стати корисними не тільки для вузького кола психотерапевтів, але і для багатьох сімейних лікарів. ...

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Терапія та сімейна медицина Тривожні та інші емоційні розлади сьогодення: роль фітотерапії

За останнє століття у світі значно зросла кількість подій планетарного рівня, які призвели до хвилі постстресових та емоційних розладів. На жаль, ця ситуація не оминула й Україну. Через розв’язану рф війну страждають і ті, хто опинився в зоні бойових дій або в окупації, і ті, хто живе в тилу, і вимушені внутрішні переселенці, і ті, хто виїхав за кордон. Перевтома, тривожність і тривалий стрес виснажують організм, шкодять фізичному здоров’ю, можуть стати тригером порушень психіки, що скорочують тривалість життя. ...

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Оланзапін та арипіпразол у лікуванні пацієнтів із психотичними розладами: порівняльна ефективність і профілі безпеки

Антипсихотичні препарати застосовують для лікування психозу ще з 50-х років минулого століття (Чекман, 2011). Їх призначають для лікування гострого психозу будь-якої причини, а також хронічних психотичних розладів, як-от шизофренія. Також антипсихотики ефективні при лікуванні гострого збу­дження, біполярної манії та інших психічних станів. У клінічній практиці важливим аспектом є адекватний вибір антипсихотика з оптимальним балансом щодо його переваг і потенційних побічних ефектів, що поліпшує прихильність пацієнтів до лікування. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів рандомізованого контрольованого дослі­дження, опублікованого у статті N. Ghitoli «Efficacy and Side Effects of Aripiprazole and Olanzapine in Patients with Psychotic Disorders: A Randomized Controlled Trial» видання OMJ (Oman Medical Journal) (2023 Sep; 38(5): e553), метою якого було порівняти ефективність і профіль безпеки застосування оланзапіну та арипіпразолу для лікування пацієнтів із психотичними розладами. ...