24 серпня, 2024
Діосмін у хірургічній практиці: клінічні переваги та новітні перспективи
Діосмін – сучасний венотонік та ангіопротектор, який широко використовується у складі комплексного лікування венозних захворювань. Його клінічна ефективність підтверджена численними дослідженнями, які демонструють позитивні результати у пацієнтів із різними судинними патологіями. Представляємо до вашої уваги огляд літератури щодо патогенетично та клінічно обґрунтованого застосування діосміну в хірургічній практиці.
Ключові слова: варикозна хвороба, хронічна венозна недостатність, хронічні захворювання вен, гемороїдальна хвороба, діосмін.
Сучасний погляд на патогенез варикозної хвороби
Варикозна хвороба вен нижніх кінцівок – це захворювання, основним патофізіологічним механізмом розвитку якого є порушення відтоку крові через недостатність венозних клапанів. Це зумовлює підвищення тиску в просвіті вени, який спричиняє їх розширення, стоншення стінок і формування варикозних вузлів, що, як наслідок, призводить до венозного стазу та гіпоксії в нижніх кінцівках із розвитком хронічної венозної недостатності (ХВН) (Raffetto J.D. et al., 2021).
На сьогодні роль генетичних факторів у розвитку варикозної хвороби не залишає сумнівів, оскільки було виявлено, що експресія деяких генів, пов’язаних з ангіогенезом, судинною гіперплазією та венозною регуляцією, впливає на частоту ХВН (Costa D. et al., 2023). У пацієнтів із варикозною хворобою були виявлені зміни в експресії мРНК та протеолітичній активності матриксних металопротеїназ (Raffetto J.D. et al., 2021). Окрім генетичної схильності, фактори, що сприяють розвитку варикозної хвороби, включають: ожиріння, малорухливий спосіб життя, вік, стать, куріння, вагітність, прийом оральних контрацептивів (Gwozdzinski L. et al., 2024).
Хронічне запалення відіграє важливу роль у патогенезі варикозної хвороби. Венозний застій призводить до запальної реакції у стінках вен, що спричиняє ушкодження ендотелію та подальше порушення венозної функції. У більшості випадків це запалення є генетично детермінованим (Grudzinska E. et al., 2018). Гіпоксія, яка виникає при цьому, призводить до вивільнення ендотеліальними клітинами медіаторів запалення та факторів росту. Медіатори запалення активують нейтрофіли, які інфільтрують венозну стінку, та ініціюють пошкодження компонентів позаклітинного матриксу. Фактори росту, у свою чергу, викликають міграцію, проліферацію та дедиференціацію гладком’язових клітин, що стимулює утворення неоінтими (Michiels C. et al., 2002). Як наслідок, застій крові та гіпоксія посилюються, і відбувається подальше ураження вени, що спричиняє розвиток ХВН (Gwozdzinski L. et al., 2024).
Багатьма дослідженнями було показано, що варикозно розширені вени характеризуються більшою інфільтрацією стінки судини запальними клітинами порівняно зі здоровими венами, а макрофаги/моноцити та тучні клітини беруть участь в ушкодженні та ремоделюванні вени (Sayer G.L. et al., 2004; Rizzo C. et al., 2022). На відміну від здорових вен ці клітини, розташовані поблизу венозних клапанів, вивільняють протеолітичні ферменти та активні форми кисню (АФК), сприяючи їх ушкодженню (Wang X. et al., 2018). Крім того, було показано, що нейтрофіли пацієнтів із варикозною хворобою виробляють більше АФК порівняно з нейтрофілами здорових людей (Whiston R.J. et al., 1994; Grudzinska E. et al., 2004). У свою чергу, ендотеліоцити вивільняють прозапальні фактори, включаючи ті ж самі АФК та матриксні металопротеїнази, що призводить до накопичення нейтрофілів і тромбоцитів у місці запалення. Ушкоджені ендотеліальні клітини експресують молекули клітинної адгезії, такі як E-, P-селектин і фактор фон Віллебранда, що ініціює запальний каскад і, як наслідок, призводить до тромбозу, який ще більше посилює патологічні процеси (Puhr-Westerheide D. et al., 2019).
Сучасний погляд на патогенез варикозної хвороби підкреслює багатофакторність цього захворювання. Взаємодія генетичних, запальних та ендотеліальних факторів, зокрема посилене вироблення АФК і розвиток оксидативного стресу, а також зовнішніх чинників визначає розвиток і прогресування захворювання. Розуміння цих механізмів є важливим для розробки ефективних методів профілактики та лікування варикозної хвороби (Gwozdzinski L. et al., 2024).
Гемороїдальна хвороба і ХВН – спільні підходи до лікування
Гемороїдальна хвороба (ГХ) є найбільш поширеним проктологічним захворюванням, частота якого становить близько 4,4%, із піком захворюваності у віці 45-65 років. Приблизно 50% населення віком >50 років в анамнезі має проблеми, пов’язані із ГХ (Gallo G. et al., 2018). Незважаючи на різні патофізіологічні механізми ГХ і ХВН часто мають спільні фактори ризику, а отже, потребують схожих підходів до лікування. Ведення пацієнтів як із ХВН, так і з ГХ включає такі основні напрямки: зміна способу життя, медикаментозна терапія та хірургічне лікування. Зокрема, спільним при обох цих станах є застосування венотоніків – препаратів гетерогенного класу, які одночасно підвищують тонус судин і покращують лімфодренаж, зменшуючи ємність судин і стабілізуючи проникність капілярів (Gallo G. et al., 2020).
Веноактивні препарати в менеджменті ХВН і ГХ: сучасні гайдлайни та настанови
Кокранівський систематичний огляд рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень показав, що загалом веноактивні препарати мали значний сприятливий вплив на зменшення набряку, а також продемонстрували переваги щодо деяких інших ознак та симптомів хронічного захворювання вен порівняно із плацебо (Martinez-Zapata M.J. et al., 2016).
Відповідно до рекомендацій Товариства судинної хірургії (США), Американського венозного форуму та Американського товариства вен і лімфатичних судин щодо лікування варикозного розширення вен нижніх кінцівок (Gloviczki P. et al., 2023), пацієнтам із варикозним розширенням вен і симптомами ХВН, яким не показано оперативне втручання, або які очікують на втручання, або при збереженні скарг після втручання, пропонується прийом веноактивних препаратів для полегшення болю, відчуття важкості в ногах
і/або відчуття набряку (ступінь рекомендації – 2; якість доказів – B). До того ж призначення венотоніків у поєднанні з компресійною терапією може мати хороший ефект у лікуванні венозних виразок (Nicolaides A. et al., 2018), оскільки ця група препаратів зменшує запалення, пов’язане з венозною гіпертензією, сприяючи загоєнню виразки (Nicolaides A., 2020).
Італійське товариство колоректальної хірургії (Gallo G. et al., 2020) рекомендує застосування венотоніків при лікуванні ГХ, з огляду на те що вони продемонстрували статистично значущий вплив на симптоми, пов’язані з гемороєм: кровотечу, біль, свербіж і рецидив симптомів (ступінь рекомендації – 1; якість доказів – B).
Крім того, результати аналізу чотирьох рандомізованих клінічних досліджень (n=824) показали, що застосовування веноактивних препаратів, зокрема діосміну, може зменшувати інтенсивність болю у післяопераційному періоді лікування ГХ, зокрема після гемороїдектомії (Rezaei M. et al., 2023).
Полівалентний патогенетичний вплив флавоноїду діосміну на судинну систему: оновлені дані експериментальних та клінічних досліджень
До теперішнього часу в рослинах виявлено близько 4000 флавоноїдів, одним із яких є діосмін (флавоновий глікозид). Фармакологічні властивості діосміну зумовлюють його застосування як веноактивного препарату для лікування хронічних захворювань вен (Russo et al., 2018). Було виявлено, що діосмін впливає на венозний тонус, лімфатичний дренаж і мікроциркуляцію. Він покращує тонус вен, перешкоджаючи розпаду норадреналіну під дією катехол-O-метилтрансферази, тим самим подовжуючи норадренергічну активність.
Діосмін сприяє звуженню лімфатичних судин і зниженню внутрішньолімфатичного тиску, одночасно збільшуючи кількість функціонуючих лімфатичних судин, лімфатичний потік і швидкість руху еритроцитів. Він також зменшує мікросудинну проникність, пригнічуючи адгезію лейкоцитів, їхню внутрішньотканинну міграцію та вивільнення лейкоцитарних (L-селектин) та ендотеліальних (ICAM‑1, VCAM‑1) медіаторів запалення (Mustafa S. et al., 2022).
Дослідження S. Boisnic et al. (2023) вивчало протизапальні та антиоксидантні властивості діосміну на моделях людської шкіри. Експлантати піддавали впливу субстанції Р (модель запалення) або ультрафіолетовому опроміненню (модель окиснення) і п’яти концентрацій діосметин‑3-O-β-D-глюкуроніду. В експлантатах, які зазнали дії субстанції P, діосметин‑3-O-β-D-глюкуронід індукував значне зниження секреції інтерлейкіну 8 (ІЛ-8) із максимальним ефектом при концентрації 2700 пг/мл (-49,6%) і зменшував частку розширених капілярів (p<0,0001 для всіх досліджуваних концентрацій), що вказує на його вазоконстрикторний ефект. У фрагментах, які підлягали ультрафіолетовому опроміненню, діосметин‑3-O-β-D-глюкуронід індукував значне зниження утворення перекису водню та кількості циклобутан-піримідин-позитивних клітин, досягаючи максимального ефекту при концентрації 2700 пг/мл (-48,6%).
Таким чином, було виявлено, що діосметин‑3-O-β-D-глюкуронід виявляє протизапальну та антиоксидантну дію, причому максимальний ефект досягається за концентрації 2700 пг/мл, що відповідає піковій концентрації в плазмі крові після однократного прийому 600 мг діосміну (добова доза, що зазвичай рекомендована для лікування хронічних захворювань вен).
Результати іншого дослідження показали, що діосмін знижував рівні факторів росту фібробластів (FGF) та ендотелію судин (VEGF-C), одночасно збільшуючи рівні ендостатину та ангіостатину, що свідчило про потенційний вплив на регуляцію ангіогенезу. Діосмін демонстрував протизапальні властивості, пригнічуючи рівні TNF-α, IЛ‑1β та ІЛ‑6, одночасно сприяючи виробленню ІЛ‑12. Крім того, він суттєво знижував рівні фактора, індукованого гіпоксією (HIF), аніонного розриву (AG) і лактату, що вказує на його потенційний антигіпоксичний ефект (Feldo M. et al., 2023).
Чи існує різниця у клінічній ефективності діосміну та МОФФ для лікування хронічних венозних захворювань? Огляд наявних даних
M. Cazaubon et al. (2021) провели огляд трьох клінічних досліджень, де порівнювали ефективність діосміну в добовій дозі 600 мг і мікронізованої очищеної флавоноїдної фракції (МОФФ) 1000 мг. Результати показали значне зниження інтенсивності симптомів хронічного захворювання вен (приблизно до 50%) і загальну задоволеність пацієнтів після лікування діосміном або МОФФ протягом 1-6 місяців без статистичних відмінностей між цими двома формами діосміну. Обидва види лікування добре переносилися, повідомлялося лише про декілька легких побічних реакцій.
Загалом, виходячи з цього огляду літератури, немає жодної клінічної користі від збільшення дози діосміну понад 600 мг на день, використання його мікронізованої форми або додавання гесперидину, оскільки клінічна ефективність щодо венозної симптоматики досягається при дозі 600 мг на день чистого немікронізованого діосміну.
Отже, у клінічних дослідженнях флавоновий глікозид діосмін продемонстрував протизапальні, антиоксидантні та ангіопротекторні властивості, що дозволяє використовувати його для патогенетичного лікування хронічних захворювань вен. Крім того, при застосуванні в дозі 600 мг на день діосмін не поступається за ефективністю МОФФ.
Новітні сфери застосування діосміну
Завдяки різноманітним фармакологічним властивостям діосміну дослідники проводять пошуки інших сфер його застосування, окрім хірургії та проктології. Зокрема, Q. Wang et al. (2024) дослідили ефективність діосміну після тотальної артроплатики колінного суглоба і виявили, що він асоціювався зі значно меншим набряком гомілки, стегна та верхнього полюса колінної чашечки, а також зі значно нижчими показниками болю під час руху через 1, 2, 3 і 14 днів після операції.
Крім того, клінічні дані підтверджують ефективність використання діосміну в дерматології. Результати показали, що діосмін збільшував частоту та скорочував час загоєння виразок, а також значно зменшував клінічні прояви у пацієнтів зі стазним дерматитом на фоні серцево-судинних захворювань (Awad N. et al., 2024). Подібним чином французьке рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження показало покращення або зникнення клінічних ознак стазного дерматиту у 88% пацієнтів, які отримували лікування діосміном, проти 21% пацієнтів, які отримували плацебо (Ramelet A.A. et al., 2001).
Флебодіа 600 – оригінальний французький препарат із доведеною ефективністю
Завдяки своїм венотонізуючим, протизапальним та ангіопротекторним властивостям Флебодіа 600 широко використовується для комплексної терапії функціональних станів, що супроводжуються підвищеною проникністю капілярів, симптомів венозної та лімфатичної недостатності (відчуття важкості в ногах, набряк, біль, трофічні розлади), а також для лікування функціональних симптомів гострого геморою.
Флебодіа 600 – оригінальний французький препарат із доведеною клінічною ефективністю для лікування венозних захворювань. Завдяки оптимальному дозуванню чистого діосміну 600 мг Флебодіа забезпечує значне покращення симптомів ХВН і ГХ, добре переноситься пацієнтами і є безпечною для тривалого застосування.
Список літератури знаходиться в редакції.
ФЛЕБОДІА 600 (PHLEBODIA 600). Склад: 1 таблетка містить діосмін, що відповідає 600 мг діосміну безводного чистого. Показання. Комплексне лікування функціональних станів, що супроводжуються підвищеною проникністю капілярів. Лікування симптомів венозної та лімфатичної недостатності, в тому числі: відчуття важкості в ногах, набряку, болю та трофічних розладів. Лікування функціональних симптомів гострого геморою. Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних реч овин лікарського засобу. Спосіб застосування та дози. При венозній та лімфатичній недостатності: 1 таблетка на добу під час прийому їжі. Тривалість курсу лікування визначає лікар залежно від перебігу захворювання. Перші симптоми зникають після першого місяця лікування. Лікування може подовжуватися від 1 до 6 місяців. Середня тривалість лікування становить 2 -3 місяці. При гострому геморої: 2–3 таблетки на добу під час прийому їжі протягом 7 днів. Якщо після лікування симптоми геморою не зникають, слід звернутися до лікаря для корекції лікування. Максимальна добова доза – 1800 мг (3 таблетки). Категорія відпуску. Без рецепта. Виробник. Іннотера Шузі, Франція/Innothera Chouzy, France. Реєстраційне посвідчення № UA/8590/01/01, Наказ MОЗ України № 1422 від 01.08.2018 р. Зміни внесено Наказом МОЗ України № 1655 від 22.07.2019 р.
Підготувала Марія Пригода
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (60), 2024 р.
