24 серпня, 2024

Чи є місце болюсному введенню карбапенемів у ВІТ при лікуванні антибіотикорезистентних інфекцій?

Автори:

За матеріалами конференції

Принципи раціонального призначення антимікробних препаратів передбачають, що ефективна антибіотикотерапія починається після ідентифікації збудника. Проте, навіть після отримання результатів чутливості та призначення відповідних антибактеріальних засобів, ерадикація збудника не завжди є успішною. Важливою передумовою ефективної антибіотикотерапії є кратність, спосіб уведення та дозування лікарських засобів. 16-17 травня у змішаному форматі пройшов Британо-Український симпозіум «Анестезіологія та інтенсивна терапія – протоколи та практика». Доповідь «Чи є місце болюсному введенню карбапенемів у ВІТ при лікуванні антибіотикорезистентних інфекцій?» представив завідувач відділення інтенсивної терапії та анестезіології № 2 ДУ «Інститут нейрохірургії ім. А.П. Ромоданова», доцент кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л.  Шупика, доцент кафедри хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії післядипломної освіти Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, кандидат медичних наук Максим Миколайович Пилипенко.

Ключові слова: антибіотикотерапія, антибіотикорезистентність, відділення інтенсивної терапії, карбапенеми, меропенем.

При лікуванні тяжких бактеріальних інфекцій жодна антибіотикотерапія не може замінити хірургічного контролю джерела. Проте при виділенні збудника антибіотики призначають відповідно до клінічного протоколу будь-якого рівня надання медичної допомоги. Меропенем залишається найбільш застосовуваним антибіотиком при лікуванні резистентних грамнегативних бактеріальних інфекцій у пацієнтів, що перебувають у критичному стані. При цьому питання ефективного дозування та кратності призначення антибактеріальних засобів залишається відкритим. Меропенем належить до класу карбапенемів, які класифікуються як β-лактамні антибіотики. Ці антибіотики вводять у вигляді періодичних болюсних доз через певні проміжки часу. Однак підхід безперервної інфузії забезпечує тривалу експозицію препарату, підтримуючи його концентрацію вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) протягом усього періоду лікування.

Всесвітня організація охорони здоров’я неухильно наголошує на проблемі зростання антибіотикорезистентності, яка зумовлена рядом ключових ятрогенних причин, як-от:

надмірне використання антибіотиків у тваринництві;
надмірне призначення антибіотиків у медицині;
призначення антибактеріальних препаратів у позагоспітальних умовах при вірусних інфекціях;
широке необґрунтоване призначення антибіотиків у стаціонарах із метою антибіотикопрофілактики;
нераціональні епідеміологічні заходи і передача антибіотикорезистентних збудників серед пацієнтів.

Формування антибіотикорезистентних штамів у конкретно взятого пацієнта виникає в результаті неадекватних епідеміологічних заходів і передачі збудників між пацієнтами, а також персистенції збудника внаслідок:

- неадекватного хірургічного контролю джерела інфекції;

- вибору невідповідного антибіотика або неадекватної тривалості антибіотикотерапії;

- неефективного дозування антибактеріальних препаратів (неврахування підвищеної МІК, підвищеного кліренсу антибактеріальних препаратів, підвищеного об’єму перерозподілу антибактеріальних препаратів, зниженої проникності антибіотиків у місце інфікування).

Вагомою причиною неефективності карбапенемів у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) та розвитку антибіотикорезистентних інфекцій є недостатнє дозування цих препаратів, у тому числі через їх болюсне введення. Спікер наголосив на забороні внутрішньом’язового введення антибактеріальних препаратів відповідно до наказу № 823 Міністерства охорони здоров’я України від 18.05.2022 року. Згідно із цим документом, виділяють наступні шляхи введення антибактеріальних препаратів: пероральний, внутрішньовенний, внутрішньокістковий і, в деяких випадках, інгаляційний. Такі шляхи введення, як інтраартеріальний, ендолімфатичний, внутрішньочеревний, внутрішньом’язовий і безпосередньо в рану, не мають доведених переваг, тому їх застосування не показане. У закладах охорони здоров’я, що надають вторинну та третинну медичну допомогу, внутрішньом’язовий шлях введення антибактеріальних препаратів може використовуватися лише у таких випадках:

технічна неможливість надійного внутрішньовенного або внутрішньокісткового доступу за необхідності надання пацієнту невідкладної медичної допомоги;
інструкція для медичного застосування лікарського засобу передбачає виключно внутрішньом’язовий шлях уведення антибактеріальних препаратів (внутрішньовенний шлях для конкретного препарату не показаний).

У закладах охорони здоров’я, що надають первинну медичну допомогу, призначення ін’єкційних лікарських форм антибактеріальних препаратів включно із внутрішньом’язовим уведенням заборонено. Лікарям закладів охорони здоров’я, які надають первинну медичну допомогу, призначати внутрішньом’язове введення антибактеріальних препаратів пацієнтами самостійно або їхніми родичами заборонено. Крім того, кожне призначення лікарем антибактеріальних препаратів має бути обґрунтованим.

У випадку лікування тяжкої інфекційної патології у ВІТ має місце часте призначення антибактеріальних препаратів у недостатній дозі. Вибір дозування має включати дані фармакокінетики та фармакодинаміки. У значної кількості критично важких пацієнтів відмічається недостатнє дозування меропенему. Для попередження такої помилки необхідне визначення МІК і функції нирок (рівень креатиніну та розрахунок його кліренсу), а також використання спеціальних калькуляторів. МІК визначається за допомогою кількісного методу чутливості, який показує точну концентрацію антибіотика, потрібну для пригнічення росту патогенного мікроорганізму.

Спікер представив дані проспективного обсерваційного одноцентрового дослідження за участю важкохворих пацієнтів із тяжкими інфекціями. В учасників дослідження, які отримували стандартні дози меропенему, серійні зразки крові відбирали протягом 4 днів для визначення концентрації препарату в сироватці крові. Функцію нирок оцінювали за кліренсом креатиніну згідно з рівнянням Кокрофта – Голта. Варіабельність концентрації меропенему в сироватці кількісно оцінювали в середині та наприкінці кожного контрольованого інтервалу дозування. Досягнення двох фармакокінетичних/фармакодинамічних цілей – концентрація меропенему в сироватці крові, що перевищує МІК для всього інтервалу дозування (100% T>MIК), та концентрація в сироватці крові, що в чотири рази перевищує МІК для половини інтервалу дозування (50% T>4*MIК), оцінювали щодо значень МІК 2 і 8 мг/л відповідно для стандартного дозування меропенему (1000 мг, 30-хвилинна інфузія, кожні 8 год). Крім того, дослідники оцінили вплив кліренсу креатиніну на концентрацію меропенему та досягнення клінічних цілей ерадикації збудника.

Результати дослідження показали велику варіабельність концентрацій меропенему між важкохворими пацієнтами та конкретно в кожного пацієнта. Досягнення цільового 100% T>МІК становило лише 48,4 і 20,6%, враховуючи значення МІК 2 і 8 мг/л відповідно. Також спостерігався гіперболічний зв’язок між кліренсом креатиніну (25-755 мл/хв) та концентрацією меропенему в сироватці крові наприкінці інтервалу дозування. У випадку інфекцій, викликаних патогенами, для яких МІК складає 2 мг/л, легке порушення функції нирок було визначено як фактор ризику недосягнення цільового показника МІК (а для МІК 8 мг/л – додатково помірне порушення функції нирок), що відповідно впливає на вірогідність ерадикаційної терапії.

Автори дійшли висновку, що призначення досліджуваного стандартного режиму дозування меропенему призводить до недостатньої його експозиції у значної частини критично хворих пацієнтів, що зменшує вірогідність успішного лікування (Ehmann L. et al., 2017).

Інший систематичний огляд мав на меті порівняти ефективність тривалої або безперервної інфузії антибіотиків із болюсною інфузією при фебрильній нейтропенії (ФН). До метааналізу увійшли клінічні дослідження, у яких порівнювали розширену або безперервну інфузію з болюсною інфузією β-лактамних антибіотиків у якості емпіричного лікування ФН і оцінювали клінічну невдачу, смерть від усіх причин і рівень побічних ефектів. Було проаналізовано п’ять досліджень (три рандомізовані контрольовані (РКД) і два ретроспективні) із 2014 по 2022 рік. Головний висновок, який отримали клініцисти: тривала або безперервна інфузія β-лактамних антибіотиків не знижувала летальність порівняно з болюсною інфузією, але була пов’язана з меншою тривалістю лихоманки та меншою кількістю побічних ефектів (Ischikawa K. et al., 2023).

Нове дослідження 2024 року мало на меті з’ясувати зв’язок між постійними інфузіями меропенему та рівнем смертності (Ai M.-Y. et al., 2024). Шість РКД були визначені та включені до метааналізу за участю загалом 1529 дорослих пацієнтів. Основний результат показав, що безперервна інфузія меропенему не призводила до зниження рівня смертності. Вторинні результати також не виявили суттєвих відмінностей у тривалості перебування та смертності у ВІТ, клінічному одужанні або побічних ефектах між безперервною інфузією та традиційними стратегіями переривчастого болюсного введення меропенему. Утім автори спостерігали значне покращення результатів ерадикації бактерій при безперервній інфузії меропенему, навіть ерадикації стійких патогенів.

Таким чином, попередній висновок полягає в тому, що болюсному введенню карбапенемів немає місця у тяжкохворих пацієнтів ВІТ.

Чи можуть карбапенеми залишатися препаратами першої лінії для лікування тяжких нозокоміальних інфекцій? На думку М.М. Пилипенка – можуть, якщо обмежити їх рутинне використання, особливо з профілактичною метою.

Згідно з британськими рекомендаціями щодо антибіотикотерапії у ВІТ (University College London Hospital: ICU Antimicrobial guidelines, 2014), слід дотримуватися наступних настанов:

Перед початком терапії дослідити анамнез щодо попередньої мікробіологічної флори та антибіотикотерапії.
Антибіотикотерапію модифікувати відповідно до результатів бактеріологічного посіву.
Використовувати найвищу дозу препаратів, яка відповідає масі тіла пацієнта, функції нирок і печінки.
Антимікробні засоби розглядати як варіант вибору для лікування тої чи іншої інфекції. Це сприяє збільшенню гетерогенності використовуваних протимікробних препаратів і зменшенню розвитку резистентності.

Згідно з вищезазначеним протоколом, меропенем є препаратом з обмеженнями у використанні. Перед призначенням він має бути дозволений мікробіологом на основі даних мікробіологічного дослідження.

Відповідно до наказу № 1513 МОЗ від 23.08.2023 р, не рекомендовано призначення комбінації фторхінолонів та антипсевдомонадних карбапенемів у зв’язку зі стрімким розвитком резистентності до фторхінолонів і ризиком розвитку перехресної резистентності до карбапенемів. Також в умовах стаціонару варто визначати показники антибіотикорезистентності, зокрема β-лактамаз розширеного спектра (ESBL), і не рекомендовано застосовувати карбапенеми у відділенні, де розповсюдженість бактерій – продуцентів ESBL є низькою. Натомість для лікування пацієнтів із пієлонефритом або ускладненою інфекцією сечовивідних шляхів за обґрунтованої підозри чи наявності грамнегативних мультирезистентих бактерій – продуцентів ESBL у якості емпіричної антибіотикотерапії рекомендовано призначати карбапенеми. Крім того, з метою лікування пацієнтів з інфекційним процесом поза сечовивідними шляхами й обґрунтованої підозри чи наявності cтійких до карбапенемів Enterobacteriaceae слід призначати тривалу інфузію меропенему, якщо збудник чутливий до меропенему, якщо відсутня можливість лабораторного підтвердження продукції карбапенемаз або якщо таке дослідження підтвердило відсутність їх продукції.

На прикладі клінічного випадку спікер пояснив: при визначенні шляхом мікробіологічного дослідження МІК до карбапенему на рівні 8 мг/л, що згідно американських даних відповідає відсутності чутливості, а згідно європейських – проміжній чутливості, комбінована терапія карбапенемами із гентаміцином і тайгецикліном має вищі показники клінічної ефективності. Додавання карбапенемів при проміжній чутливості має покращені результати терапії за умов безперервної інфузії та раціонального дозування (Tumbarello M., Viale P. et al., 2012; Daikos G.L., Tsaousi S. et al., 2014). Сучасні принципи антибіотикотерапії наголошують на тому, що тривалість призначення антибіотиків має бути коротшою, натомість варто дотримуватися найвищих можливих дозувань.

М.М. Пилипенко наголосив, що на фармацевтичному ринку України одним із представників меропенему є лікарський засіб від провідного українського виробника – препарат Мепенам^® (меропенем, порошок для розчину для ін’єкцій, виробництва АТ «Київмедпрепарат», фармацевтична корпорація «Артеріум», лідер* ринку антибактеріальних препаратів), який широко застосовується в клінічній практиці.

Мепенам^® показаний для лікування в дорослих і дітей віком від 3 міс наступних інфекційних захворювань:

пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна;
бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі;
ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
інфекції під час пологів та післяпологові;
ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;
гострий бактеріальний менінгіт.

Мепенам^® можна застосовувати для лікування хворих із ФН та лихоманкою при підозрі на бактеріальну інфекцію.

На думку спікера, за відсутності можливості визначення МІК для мультирезистентних збудників або збудників із розширеною резистентністю, отримання цифрових даних щодо зон затримки росту є кращим варіантом, ніж висновок за типом «чутливий» чи «стійкий», оскільки зони затримки росту можуть допомогти визначити МІК і правильно розрахувати дозування препарату. В умовах ВІТ періодично слід проводити синергічні тести чутливості мікроорганізмів.

Щодо особливостей дозування меропенему М.М. Пилипенко зазначив, що доза препарату 6 г має кращі клінічні результаті, ніж стандартна 3 г (Lertwattanachai T. et al., 2020; Tai T. et al., 2023). Так, за результатами РКД (n=78) у пацієнтів, які були госпіталізовані із сепсисом і септичним шоком із балами за модифікованою шкалою SOFA ≥7, група високої дози меропенему продемонструвала значно кращі мікробіологічні результати лікування порівняно із групою стандартної дози: 75% (9/12 пацієнтів) проти 20% (2/10 пацієнтів). Подібним чином у групі високої дози спостерігалися кращі показники лікування серед пацієнтів, які мали бал за шкалою APACHE IІ >20, та в пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легень, ніж у групах стандартної дози. Побічні ефекти були порівнянними між двома групами пацієнтів (Lertwattanachai T. et al., 2020).

Стабільність меропенему залежить від температури навколишнього середовища**: при температурі 20 °С – понад 4 год, тоді як при температурі понад 25 °С – може бути менше 3 год. Тому у своїй клінічній практиці М.М. Пилипенко використовує інфузію 1 г меропенему (оптимально – впродовж 2 год) 6 разів на добу, а не 2 г 3 рази на добу, як це розповсюджено в багатьох стаціонарах. Таке введення препарату робить більш рівномірною його концентрацію в крові і дозволяє бути впевненим, що під кінець інфузії меропенем все ще стабільний і вводиться у повній дозі.

Спікер зазначив, що ефективні методи поліпшення антибактеріальної терапії резистентних грамнегативних бактеріальних інфекцій у пацієнтів, які перебувають у критичному стані, передбачають, зокрема, впровадження у ВІТ спеціальності й посади клінічного мікробіолога та безперервне навчання клініцистів. Проведення практичних тренінгів забезпечить:

визначення та інтерпретацію МІК;
за відсутності МІК її перерахунок із зони затримки росту;
визначення об’єму перерозподілу антибіотика;
визначення кліренсу антибіотика відповідно до стану функції нирок (рівень креатиніну та розрахунок його кліренсу) і функції печінки;
розрахунок доз уведення та тривалості антибіотикотерапії.

Отже, дані бактеріологічного дослідження та стан функції нирок відіграють ключову роль у визначенні дозування та режиму введення антибіотиків при лікуванні інфекцій у пацієнтів ВІТ. Так, призначення болюсного введення меропенему у стандартній дозі призводить до недостатньої його експозиції у значної частини критично хворих пацієнтів. Натомість безперервна інфузія дозволяє підтримувати постійну концентрацію лікарського засобу в крові, що є особливо важливим для антибіотиків із часозалежним механізмом дії, таких як меропенем.

Крім того, підтримка стабільної концентрації препарату знижує ризик розвитку бактеріальної резистентності. За результатами клінічних досліджень і систематичних оглядів, безперервна інфузія меропенему забезпечує значне покращення ерадикації навіть стійких патогенів, більш швидке полегшення симптомів захворювання та асоціюється з меншою кількістю побічних ефектів, що свідчить про потенційні переваги для пацієнтів ВІТ.

Результати кількох досліджень показали, що добова доза меропенему 6 г продемонструвала значно кращі мікробіологічні результати лікування порівняно зі стандартною 3 г при зіставних побічних ефектах. Таким чином, безперервна інфузія меропенему в більш високій дозі може бути кращою в ситуаціях, коли необхідно підтримувати стабільну концентрацію препарату в крові, особливо при лікуванні тяжких або резистентних інфекцій.

* База даних Pharmxplorer, 2009-2024. Довідка ТОВ «Проксіма Рісерч Інтернешнл» №445 від 23.04.2024 р., за підсумками 2023 року.
** Ред. https://publications.ashp.org/previewpdf/book/9781585286850/ch251.xml?pdfJsInlineViewToken=810669477&inlineView=true.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (60), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (60), 2024 р.