13 вересня, 2024

Едоксабан перевершує інші оральні антикоагулянти за профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь: метааналіз

Фібриляція передсердь (ФП) – найпоширеніша аритмія в дорослих – є добре відомим фактором ризику ішемічного інсульту та смерті [1, 2]. Основна мета лікування ФП – запобігання тромбоемболічним подіям, тому оральні антикоагулянти внесено до першої лінії терапії. Нові оральні антикоагулянти (НОАК) вважають кращою альтернативою антагоністам вітаміну К (АВК), як-от варфарин, завдяки зручності застосування, меншій кількості лікарських взаємодій, відсутності потреби моніторування антикоагуляції [3, 4]. Попередні рандомізовані клінічні дослідження (РКД) продемонстрували, що НОАК не поступаються за ефективністю та безпекою (або навіть перевершують) АВК у пацієнтів із ФП [5-8].

Едоксабан – прямий інгібітор фактора згортання крові Ха для перорального прийому 1 р/добу; є останнім НОАК, що вийшов на ринок [12, 13]. Giugliano та співавт. [8] провели РКД для порівняння високих (60 мг 1 р/день) і низьких доз (30 мг 1 р/день) едоксабану з АВК у пацієнтів із ФП і установили, що едоксабан не поступався АВК у запобіганні інсульту, системній емболії, значним кровотечам. Окрім того, метааналіз РКД [9] у змішаній популяції пацієнтів із ФП, венозною тромбоемболією або легеневою емболією продемонстрував таке: порівняно з АВК едоксабан пов’язувався з меншим ризиком великих або клінічно значущих незначних кровотеч, а також внутрішньочерепних крововиливів при схожих ризиках шлунково-кишкових кровотеч і показниках загальної смертності. З початком широкого застосування едоксабану в клінічній практиці під час проведення декількох спостережних досліджень оцінено його ефективність та безпеку в пацієнтів із ФП. Зокрема, проспективне обсерваційне неінтервенційне дослідження ETNA (Edoxaban Treatment in routine cliNical Practice) включало 26 823 хворих з Європи, Японії та інших азіатських країн [10, 11].

2023 року Zhang і співавт. опублікували результати нового систематичного огляду та метааналізу [12] з включенням обсерваційних когортних досліджень, метою яких було оцінити ефективність і безпеку едоксабану порівняно з АВК, а також іншими НОАК (серед пацієнтів із ФП). Загалом 5108 досліджень було спочатку ідентифіковано за допомогою електронного пошуку в базах даних PubMed, Embase, Cochrane Library. Після відбору за суворими критеріями зрештою 17 обсерваційних досліджень високої методологічної якості були включені до метааналізу, результати якого узагальнено нижче.

Частота подій ефективності та безпеки в користувачів едоксабану

У пацієнтів із ФП, які отримували едоксабан, зареєстровано таку частоту подій кінцевих точок (абсолютні значення у відсотках із 95% довірчими інтервалами, ДІ):

інсульт або системна емболія – 1,7% (95% ДІ 1,3-2,1%);
ішемічний інсульт – 1,1% (95% ДІ 0,9-1,4%);
інфаркт міокарда – 0,3% (95% ДІ 0-0,8%);
смерть від усіх причин – 3,7% (95% ДІ 1,8-6,1%);
великі кровотечі – 1,6% (95% ДІ 1,2-2,0%);
внутрішньочерепний крововилив – 0,3% (95% ДІ 0,3-0,4%);
шлунково-кишкова кровотеча – 1,1% (95% ДІ 0,4-2,1%) [12].

Ефективність та безпека едоксабану порівняно з АВК

Порівняно з АВК едоксабан асоціювався зі зниженим ризиком інсульту або системної емболії (відносний ризик (ВР) 0,67; 95% ДІ 0,61-0,74; p<0,00001), смерті від усіх причин (ВР 0,72; 95% ДІ 0,63-0,82; p<0,00001), великої кровотечі (ВР 0,54; 95% ДІ 0,44-0,67; p<0,00001), внутрішньочерепного крововиливу (ВР 0,51; 95% ДІ 0,29-0,90; p=0,02). Водночас для едоксабану й АВК спостерігалася зіставна частота шлунково-кишкових кровотеч (ВР 0,65; 95% ДІ 0,40-1,07; p=0,09) [12].

Ефективність та безпека едоксабану порівняно з іншими НОАК

Порівняно з дабігатраном застосування едоксабану пов’язувалося зі зниженим ризиком інсульту або системної емболії (ВР 0,76; 95% ДІ 0,66-0,87; p<0,0001), великої кровотечі (ВР 0,82; 95% ДІ 0,69-0,98; p=0,02) за однакових ризиків внутрішньочерепного крововиливу (ВР 0,83; 95% ДІ 0,60-1,15; р=0,26), шлунково-кишкової кровотечі (ВР 0,86; 95% ДІ 0,65-1,15; р=0,31) [12].

Порівняно з апіксабаном едоксабан асоціювався зі зниженим ризиком інсульту чи системної емболії (ВР 0,87; 95% ДІ 0,79-0,97; p=0,009). Не було відмінностей у частоті великих кровотеч (ВР 1,03; 95% ДІ 0,90-1,17; р=0,69), внутрішньочерепних крововиливів (ВР 0,91; 95% ДІ 0,54-1,54; р=0,73), шлунково-кишкових кровотеч (ВР 1,17; 95% ДІ 1,00-1,37; p=0,05) [12].

Порівняно з ривароксабаном застосування едоксабану пов’язувалося зі зниженим ризиком інсульту або системної емболії (ВР 0,81; 95% ДІ 0,70-0,94; p=0,005) та значної кровотечі (ВР 0,73; 95% ДІ 0,65-0,82; p<0,000001). Водночас препарати мали однакові ризики внутрішньочерепного крововиливу (ВР 0,78; 95% ДІ 0,50-1,21; p=0,27), шлунково-кишкової кровотечі (ВР 0,81; 95% ДІ 0,60-1,09; p=0,16) [12].

Цінність та практичне значення нових доказів

Хоча попередні РКД та обсерваційні дослідження продемонстрували, що едоксабан має схожу ефективність і кращий профіль безпеки, ніж АВК, даних попередніх випробувань було недостатньо; метааналіз Zhang та співавт. надав більше доказів високої достовірності. Крім того, під час цього метааналізу вперше порівнювали ефективність та безпеку едоксабану з іншими НОАК [12].

Основні висновки метааналізу:

1) порівняно з АВК едоксабан асоціювався з нижчими ризиками інсульту та системної емболії, смерті від усіх причин, великої кровотечі, внутрішньочерепного крововиливу;

2) порівняно з дабігатраном або ривароксабаном едоксабан знижував ризики інсульту, системної емболії, великої кровотечі;

3) порівняно з апіксабаном едоксабан асоціювався зі зниженим ризиком інсульту та системної емболії, але обидва НОАК мали схожий ризик кровотеч.

Загалом едоксабан продемонстрував кращі результати щодо ефективності та/або безпеки, ніж АВК або інші НОАК (дабігатран, ривароксабан, апіксабан), отже, едоксабан може бути кращим варіантом антикоагулянтної терапії у пацієнтів із ФП [12].

Едоксабан є пероральним прямим інгібітором фактора Ха, що швидко всмоктується, а абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становить майже 62% [13]. Антикоагулянтний ефект едоксабану розпочинається швидко після прийому препарату, причому максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1 або 2 год після перорального прийому [14]. Порівняно з АВК едоксабан має більше переваг: широке терапевтичне вікно, менша кількість взаємодій з іншими ліками, відсутність взаємодії з їжею. Дослідження ENGAGE AF-TIMI 48, проведене Giugliano та співавт. [8], продемонструвало, що едоксабан не поступається варфарину за ефективністю запобігання інсульту, при цьому значно знижує ризик великої кровотечі. Після цього високі дози едоксабану (60 і 30 мг) були схвалені для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП. Окрім того, декілька обсерваційних досліджень [15-17] показали, що порівняно з популяцією, яка отримувала АВК, призначення едоксабану суттєво пов’язувалося зі зниженням ризику інсульту, системної емболії, великої кровотечі в пацієнтів із ФП. У реальних умовах едоксабан у дозі 30 мг рекомендується хворим із ФП, котрі мають щонайменше один критерій зниження дози: порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв), маса тіла ≤60 кг або супутнє застосування потужного інгібітора фосфорильованого глікопротеїну.

У чинних рекомендаціях НОАК характеризуються як препарати першої лінії для запобігання інсульту в пацієнтів із ФП [4]. Однак триває дискусія щодо того, який НОАК є найкращим. Даних РКД виявилося недостатньо для порівняння результатів ефективності та безпеки при застосуванні різних НОАК. У непрямому аналізі, проведеному Skjøth та співавт. [18], результати ефективності й безпеки едоксабану порівнювали з іншими НОАК (за даними декількох РКД). Едоксабан у дозі 60 мг мав схожі ризики інсульту та системної емболії порівняно з апіксабаном, ривароксабаном, дабігатраном у дозі 110 мг, але порівняно з дабігатраном 150 мг едоксабан пов’язувався з вищим ризиком інсульту й системної емболії. З погляду безпеки (порівняно з едоксабаном, апіксабаном, дабігатраном) ризик серйозної кровотечі виявився зіставним, але ривароксабан продемонстрував підвищений ризик великої кровотечі [18]. У метааналізі Zhang і співавт. [12] порівняно з дабігатраном або ривароксабаном едоксабан демонстрував знижений ризик інсульту, системної емболії та великої кровотечі. Порівняно з апіксабаном едоксабан також зменшував ризик інсульту та системної емболії за схожих ризиків кровотечі. Висновки Zhang і співавт. не повністю узгоджуються з висновками Skjøth та співавт., що може бути пов’язано з відмінностями в популяціях пацієнтів і планах дослідження.

Глобальна програма ETNA-AF є найбільшою проспективною неінтервенційною програмою для оцінки ефекту едоксабану в рутинній клінічній практиці в пацієнтів із ФП. Дослідження показало, що хворі з ФП, які отримували едоксабан, мали низьку частоту інсультів, внутрішньочерепних крововиливів та інших великих кровотеч. De Caterina та співавт. [19] застосували метод відповідності показників схильності для коригування ключових базових характеристик хворих і порівняли ефективність і безпеку едоксабану в клінічній практиці та РКД. Автори виявили, що ефективність була схожою з результатами дослідження ENGAGE AF-TIMI 48, але частота кровотеч виявилася нижчою в спостережному дослідженні ETNA. Крім того, під час порівняння результатів другого періоду спостереження з першим частота випадків ішемічного інсульту та великої кровотечі була нижчою на 2-му році. Хоча спостерігалося незначне збільшення смертності від усіх причин на 2-му році, ця різниця не була статистично значущою [20]. Відомо, що функція нирок є критерієм, що впливає на вибір дози НОАК. Водночас немає достатніх доказів того, що застосування НОАК знижує функцію нирок. Щонайменше у 89,9% пацієнтів, котрі отримували едоксабан, не спостерігалося погіршення функції нирок протягом 2 років спостереження за результатами дослідження ETNA-AF-Europe. Крім того, частота внутрішньочерепних крововиливів була низькою в хворих із погіршенням функції нирок і без нього [21].

Висновки

Новий метааналіз із включенням даних обсерваційних досліджень надав більше доказів високої достовірності щодо ефективності та безпеки едоксабану при профілактиці інсульту в пацієнтів із ФП. Дані метааналізу свідчать про те, що едоксабан перевершує за ефективністю та/або безпекою АВК й інші НОАК – дабігатран, ривароксабан, апіксабан. Подальші високоякісні дослідження можуть підтвердити ці висновки.

Довідка «ЗУ»

Виробництво якісного генеричного едоксабану під назвою Едоксакорд налагоджено на АТ «Київський вітамінний завод». 1 таблетка Едоксакорду містить едоксабану (у формі тозилату моногідрату) 15, 30 або 60 мг.

Показання до застосування препарату Едоксакорд відповідають європейській інструкції для референтного лікарського засобу:

для профілактики інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною ФП і одним або декількома факторами ризику, як-от застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, інсульт чи транзиторна ішемічна атака в анамнезі, вік >75 років;
для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА в дорослих.

Рекомендована доза для профілактики інсульту в хворих із НФП становить 60 мг едоксабану 1 р/добу. Терапія здійснюється впродовж тривалого часу.

Знижена доза 30 мг едоксабану 1 р/добу призначена для пацієнтів з ≥1 із нижчезазначених клінічних факторів:

ниркова недостатність помірного або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-50 мл/хв);
низька маса тіла (≤60 кг);
одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (P-gp): циклоспорину, дронедарону, еритроміцину або кетоконазолу.

Едоксакорд у дозуванні 15 мг не призначається як монотерапія, а показаний лише в процесі переходу з едоксабану в дозі 30 мг на АВК.

Представлений спектр дозувань препарату Едоксакорд дає змогу підібрати оптимальну дозу хворим із різними факторами ризику, а також легко переходити з іншого антикоагулянта на едоксабан і навпаки, якщо виникає така потреба.

За матеріалами: Zhang B., Cheng W., Kaisaier W., Gu Z., Zhu W., Jiang Q. Effect of edoxaban compared with other oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Heliyon. 2023 Nov 3; 9 (11): e21740. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e21740. PMID: 38027839; PMCID: PMC10665752.

Список літератури знаходиться в редакції.

Реферативний огляд підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р