29 жовтня, 2022

Порівняльна оцінка ефективності та безпеки едоксабану і варфарину в пацієнтів групи високого ризику із фібриляцією передсердь

Едоксабан – один із чотирьох схвалених прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК) для профілактики інсульту та системної емболії (СЕ) у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП). B. Gencer et al. провели дослідження ENGAGE AF-TIMI 48, в якому порівнювали ефективність і безпеку едоксабану та варфарину при ФП. Оскільки частота подій варіює залежно від вихідних характеристик, неабиякий інтерес представляла оцінка зазначених стратегій лікування у підгрупах пацієнтів із високим ризиком. За результатами, едоксабан не поступався варфарину щодо профілактики інсульту або СЕ та був пов’язаний зі значно нижчими показниками кровотеч і смертності від серцево-судинних причин. Отримані дані розміщені у виданні American Heart Journal (2022; S0002‑8703(21)00499‑3).

Матеріали та методи дослідження

ENGAGE AF-TIMI 48 – найбільш чисельне (n=21 105) та тривале дослідження (56 346 пацієнто-років спостереження), в якому учасники із ФП були рандомізовані для приймання варфарину 1 раз/добу (цільове міжнародне нормалізоване відношення – 2,0‑3,0) або двох режимів едоксабану: 60 чи 30 мг/добу. Дозу едоксабану знижували наполовину для пацієнтів, у котрих кліренс креатиніну (КК) становив <50 мл/хв, маса тіла ≤60 кг або за супутнього застосування інгібітора Р-глікопротеїну. Первинною кінцевою точкою був чистий клінічний результат (ЧКР), що визначався як поєднання інсульту/СЕ, масивної кровотечі або смерті від усіх причин.

Пацієнти були включені до підгруп високого ризику за умови, що:

Вони мали встановлений фактор ризику небажаних явищ при ФП або представляли значущий клінічний інтерес.
Їхні дані були раніше оцінені у вторинному аналізі дослідження ENGAGE AF-TIMI 48.
Мали значно вищу частоту ЧКР при застосуванні варфарину порівняно з відповідною додатковою підгрупою без високого ризику.

Деякі з раніше відібраних підгруп пацієнтів залежно від статі, діабетичного статусу, захворювання печінки не були включені у дослідження, оскільки вони не відповідали зазначеним критеріям (Plitt et al., 2020; Zelniker et al., 2021).

Було сформовано 12 підгруп із підтвердженим високим ризиком, що включали пацієнтів відповідно до їхніх характеристик:

похилого віку (≥75 років);
із підвищеним ризиком падінь;
із помірним порушенням функції нирок (КК 30‑50 мл/хв);
із цереброваскулярним захворюванням в анамнезі;
із супутньою антитромбоцитарною терапією;
які ніколи не отримували антагоністів вітаміну К (АВК);
із серцевою недостатністю (СН) в анамнезі;
із клапанною хворобою серця (КХС);
зі злоякісними новоутвореннями (ЗН);
з ішемічною хворобою серця (ІХС) в анамнезі;
азійської раси;
із дуже низькою вагою (<55 кг).

Результати дослідження

Відносну ефективність едоксабану у більших і менших дозах порівняно із варфарином щодо ЧКР у підгрупах пацієнтів із високим ризиком наведено в таблицях 1 і 2 відповідно.

Літні пацієнти

На момент рандомізації 40,2% учасників були віком >75 років. У літніх осіб едоксабан у дозі 60 мг значно знижував ЧКР порівняно із варфарином, при цьому ефект був стійким порівняно із молодшими пацієнтами.

Ризик падінь

При рандомізації 4,3% пацієнтів мали ризик падінь на підставі визначених критеріїв (Steffel et al., 2016). Частота ЧКР була суттєво вищою у хворих із ризиком падінь порівняно з тими, хто його не мав, у групі варфарину (14,0 та 7,9% відповідно; р<0,001).

Особи з порушенням функції нирок

Ниркова дисфункція є фактором ризику як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень у пацієнтів із ФП (Piccini et al., 2013). У групі варфарину частота ЧКР була значно вищою в осіб із помірною нирковою дисфункцією порівняно з такими із КК >50 мл/хв (13,4 та 7% відповідно; р<0,001). У хворих із помірною нирковою дисфункцією едоксабан у дозі 60 мг суттєво знижував частоту ЧКР на відміну від варфарину, аналогічно ефекту при КК >50 мл/хв (Bohula et al., 2016).

Цереброваскулярні події в анамнезі

Пацієнти з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі мають підвищений ризик повторних ішемічних подій та кровотеч (Kirchhof et al., 2016). У дослідженні 28,3% хворих перенесли ішемічний інсульт або ТІА.

У групі варфарину ризик ЧКР був значно вищим в осіб з ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі (9,7 та 7,5% відповідно; р<0,001). Відносне зниження первинного ЧКР при застосуванні едоксабану в дозі 60 мг порівняно із варфарином було однаковим у пацієнтів з ішемічним інсультом/ТІА або без них.

Пацієнти із супутньою антитромбоцитарною терапією

Ведення пацієнтів із супутнім застосуванням антикоагулянтів і антитромбоцитарних препаратів є складним завданням, оскільки обидва види лікування підвищують ризик кровотеч (Yasuda et al., 2019). У дослідженні 24,7% пацієнтів отримували супутню антитромбоцитарну терапію протягом трьох місяців (92% осіб приймали ацетилсаліцилову кислоту) (Xu et al., 2016).

У групі варфарину ризик первинного ЧКР був значно вищим в осіб, які отримували супутні антиагреганти, порівняно з пацієнтами без такого лікування (9,5 та 6,5% відповідно; р<0,001). У хворих на супутній антитромбоцитарній терапії едоксабан у дозі 60 мг значно знижував первинний ЧКР на відміну від варфарину, при цьому ефект був стійким порівняно із тими, хто не застосовував САТ.

Хворі, які раніше не отримували антагоністів вітаміну К

У групі варфарину частота первинних ЧКР була значно вищою у пацієнтів, що раніше не приймали АВК, порівняно з тими, хто їх отримував (8,9 і 7,6% відповідно; р=0,003). У хворих, які раніше не використовували АВК, едоксабан у дозі 60 мг значно знижував первинний ЧКР на відміну від варфарину; при цьому дія едоксабану була навіть сприятливішою, ніж в осіб, які отримували АВК.

Серцева недостатність в анамнезі

Коморбідність СН та ФП погіршує клінічні результати. У дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 12,5% пацієнтів мали тяжку СН III‑IV функціональних класів (ФК) за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), і частота ЧКР у них була значно вищою порівняно з такими без СН в анамнезі (9,7 і 7, 6% відповідно; р=0,001) (Magnani et al., 2016). У хворих на СН III‑IV ФК за NYHA ефект едоксабану по 60 мг стосовно первинного ЧКР був аналогічний тому, що спостерігався при застосуванні варфарину, і відповідав такому в пацієнтів без СН.

Клапанна хвороба серця

Пацієнти із помірним/тяжким мітральним стенозом або механічним серцевим клапаном були виключені з дослідження. Натомість 13,4% осіб мали в анамнезі лівосторонню КХС, що визначалася як (Caterina et al., 2017):

помірна/тяжка аортальна регургітація, мітральна недостатність, аортальний стеноз;
відновлення аортального чи мітрального клапана;
біопротезування аортального чи мітрального клапана.

У групі варфарину первинна частота ЧКР була значно вищою в осіб із КХС порівняно з такими без КХС (10,6 і 7,7% відповідно; р<0,001). Відносний вплив на ЧКР едоксабану в дозі 60 мг був однаковим у пацієнтів із/без КХС КХС.

Злоякісні новоутворення

Застосування антикоагулянтів у пацієнтів зі ЗН є складним через підвищений ризик як тромбозу, так і кровотечі, а також часту потребу в інвазивних процедурах (Fanola et al., 2018; Mosarla et al., 2019).

Пацієнти з активним ЗН під час рандомізації були виключені з дослідження; однак у 5,5% учасників після рандомізації було діагностовано нове або рецидивне ЗН, найчастіше з ураженням шлунково-кишкового тракту (ШКТ), передміхурової залози та легень. У групі варфарину первинна частота ЧКР в осіб зі ЗН була більш ніж удвічі вищою, ніж за відсутності онкопатології (19,2 і 7,5% відповідно; р<0,001). Відносний ризик у групі едоксабану в дозі 60 мг порівняно з варфарином становив 1,05 для хворих зі ЗН та 0,88 – без онкопатології (Fanola et al., 2018).

Ці результати були потенційно зумовлені вищим ризиком шлунково-кишкової кровотечі на тлі приймання ПОАК (через вищу локальну концентрацію препаратів у слизовій оболонці ШКТ) та підвищеним виявленням подальших ЗН у ШКТ.

Ішемічна хвороба серця

У 21,4% учасників дослідження було діагностовано ІХС. У групі варфарину частота ЧКР виявилася вищою у пацієнтів з ІХС порівняно з такими без встановленої ІХС (11,3 і 7,3% відповідно; р<0,001). Відносний ефект едоксабану в дозі 60 мг порівняно із варфарином щодо ЧКР був стійким у хворих на ІХС порівняно з такими без згаданої патології.

Пацієнти азійської раси

Пацієнти азійської раси частіше потребували зниження дози едоксабану на 50% через малу масу тіла та/або знижений КК, що призводило до нижчої концентрації едоксабану та анти-Хa-активності.

У групі застосування варфарину первинна частота ЧКР була значно вищою в азійських хворих порівняно із представниками інших рас (9,6 і 7,9% відповідно; р=0,005). В азійців едоксабан у дозі 60 мг значно знижував первинний ЧКР порівняно із варфарином.

Дуже низька вага

У дослідженні 5,1% пацієнтів, які мали дуже низьку вагу (<55 кг), порівнювали із 10% осіб із середньою масою тіла (79,8‑84 кг). Рівень ЧКР був значно вищим в учасників із дуже низькою вагою порівняно з такими із середньою масою тіла (13,5 і 7,5% відповідно; р<0,001). У хворих, що мали дуже низьку вагу, застосування дози едоксабану 30 мг значно знижувало ЧКР порівняно з варфарином.

Едоксабан у низьких дозах

Хоча знижені дози едоксабану (30 мг або редукована до 15 мг) не схвалений для клінічного застосування у пацієнтів із ФП, отримані результати свідчать про сприятливе співвідношення користі й ризику при використанні антикоагулянтів меншої інтенсивності в осіб із ФП та високим ризиком кровотечі (Hindricks et al., 2021).

У дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 частота ЧКР при застосуванні едоксабану в низьких дозах була нижчою, ніж на тлі варфарину, в усіх підгрупах високого ризику, досягаючи статистичної значущості у 8 із 12 (крім підгруп із ризиком падінь, СН та ЗН). Сприятливі ЧКР при лікуванні едоксабаном у низьких дозах були зумовлені значним зменшенням кількості великих кровотеч.

Прогнозування багатофакторного ризику

Ризик ЧКР підвищувався зі збільшенням кількості чинників ризику в групі варфарину: 4,5; 7,2; 9,9 і 14,6% у пацієнтів із 0‑1, 2, 3 і >4 факторами ризику відповідно. Лікувальний ефект едоксабану в дозі 60 мг порівняно з варфарином був однаковим для цих чотирьох категорій.

Оскільки частота подій була вищою у хворих зі значною часткою факторів ризику, абсолютне зниження ризику збільшилося за чотирма категоріями із 0,3 до 2,0% для 60 мг едоксабану, а також із 0,4 до 3,4% для 30 мг едоксабану порівняно з варфарином відповідно. Абсолютне зниження ризику інсульту/СЕ за допомогою едоксабану в дозі 60 мг порівняно з варфарином було суттєвішим у пацієнтів із великою кількістю чинників високого ризику, тоді як різниця щодо абсолютного ризику великих кровотеч була стійкою для всіх пацієнтів.

Обговорення

Було продемонстровано, що у 12 підгрупах високого ризику пацієнтів із ФП після медіани спостереження 2,8 року частота ЧКР у групі варфарину була найвищою серед учасників з активним ЗН (19,2%), підвищеним ризиком падінь (14%) та дуже низькою вагою (13,5%).
Також едоксабан у дозі 60 мг порівняно із варфарином був пов’язаний зі значним зниженням первинної кінцевої точки цього аналізу (ЧКР) у 7 із 12 підгруп високого ризику, зумовленим як нижчим ризиком інсульту/СЕ, так і великою кровотечею. До них належать літні люди, особи із помірною нирковою дисфункцією, інсультом/ТІА в анамнезі, азіати, пацієнти із дуже низькою вагою, ті, хто отримував супутню антитромбоцитарну терапію, а також раніше не приймав АВК. Це насамперед пояснюється сприятливішим профілем безпеки едоксабану порівняно з варфарином.

На додачу, у 4 із 12 підгруп (ризик падінь, СН, КХС, ІХС) числова тенденція була на користь едоксабану в дозі 60 мг, тоді як у пацієнтів зі ЗН – варфарину. Частота ЧКР була значно знижена на тлі приймання едоксабану в низьких дозах, що було зумовлено зменшенням основних компонентів кровотечі.

Едоксабан широко вивчався у пацієнтів із ФП та іншими серцево-судинними захворюваннями (Goette et al., 2016; Inoue et al., 2018; Moll et al., 2018; Ohashi et al., 2018; Raskob et al., 2018; Vranckx et al., 2019, Colonna et al., 2020). Отримані результати досліджень підтверджують клінічну ефективність та безпеку препарату (DE Salazar et al., 2012; Ruff et al., 2015; Yin et al., 2018).

Постійний міжнародний реєстр даних більш ніж 25 тис. пацієнтів ETNA-AF (лікування едоксабаном у рутинній клінічній практиці осіб із неклапанною ФП) надав додаткову інформацію про ефективність та безпеку едоксабану в реальних умовах (Lip, 2019; de Groot et al., 2021).

Висновки

Аналіз 12 підгруп пацієнтів із високим ризиком у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 підтверджує сприятливі клінічні результати при використанні едоксабану порівняно із варфарином у широкого кола вразливих хворих. Проводити великі рандомізовані клінічні випробування з достатньою потужністю для кожної з даних підгруп високого ризику є недоцільним, тож вторинний аналіз найбільшого із таких досліджень має допомогти у прийнятті клінічних рішень при веденні цих складних пацієнтів.

Оскільки недостатнє використання антикоагулянтів у пацієнтів із ФП групи високого ризику залишається поширеним явищем, заміна варфарину ефективними та безпечнішими альтернативами, як-от едоксабан, є вдалою нагодою покращити клінічні результати.

Підготувала Олександра Демецька