21 вересня, 2024
Поліфармація у геріатричній практиці
Бевзюк Л.В.
Поліфармація (ПФ) розглядається як нагальна глобальна проблема охорони здоров’я. Згідно із визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), ПФ – це одночасне вживання багатьох медикаментів або призначення надмірної їх кількості, що поширюється на рецептурні й безрецептурні фармпрепарати, традиційні (трави) та/або додаткові ліки.
Види поліфармації
Натепер не існує консенсусу щодо кількісного визначення ПФ: найчастіше це більш ніж 4‑5 препаратів, якщо ж мова йде про 10 фармакологічних засобів – ПФ оцінюється як екстремальна або надмірна [33]. На сьогодні запропоновано ідентифікацію високоризикової ПФ (табл. 1). На відміну від поліпрагмазії, ПФ не несе виключно негативне навантаження і може бути охарактеризована як обґрунтована і проблематична [40].
|
Таблиця 1. ПФ високого ризику: приймання ліків на регулярній основі |
|
|
Загалом препаратів |
Ознаки ПФ |
|
Від 4 до 9 препаратів та додатково |
1. Хоча б один із препаратів відповідає критеріям потенційно невідповідного призначення 2. Є докази потенційної міжмедикаментозної взаємодії або існують клінічні протипоказання 3. Труднощі з прийманням препаратів, включно із проблемами з прихильністю до лікування 4. У медичній документації відсутній або є лише один «великий діагноз» (необґрунтована велика кількість препаратів за відсутності мультиморбідності) 5. Лікування на термінальних стадіях хвороб |
Обґрунтованість ПФОбґрунтована ПФ Є множинна патологія, лікування оптимізоване і здійснюється на основі доказової медицини Проблематична ПФ Призначення великої кількості препаратів необґрунтоване або бажана вигода від терапії нереалістична Лікування не базується на наявній доказовій базі Ризик перевищує переваги терапії Міжмедикаментозна взаємодія асоційована із ризиком побічних реакцій Неприйнятно велика кількість препаратів робить недосяжним бажаний клінічний ефект через відсутність прихильності до лікування |
Поширеність та ризики ПФ
Проблема ПФ є гострою у геріатрії через високу поширеність і несприятливі наслідки. Згідно з даними європейського проєкту SHARE, в геріатричній популяції використання принаймні п’яти препаратів коливається у межах 26,3‑39,9% [22]. Серед поляків літнього віку поширеність ПФ становить 55,3%, екстремальної – 11,1% [24]. У шведському національному дослідженні ПФ сягала 44%, надмірна – 11,7%, при цьому пік надмірного приймання ліків припадав на вік ≥90 років – 79,6%, екстремальної – 36,4% [45].
У низці країн ПФ набула величезних масштабів: у південно-корейському дослідженні, яке охопило більш як 31 тис. осіб віком від 65 років, ≥6 препаратів застосовували 86,4%, ≥11 – 44,9% та ˃21 – 3% [15]. За останні десятиріччя поширеність ПФ у популяції осіб ≥75 років зросла із 54% у 1998 р. до 67% у 2000 р., екстремальної – з 19 до 28% відповідно [14, 24].
Своєю чергою виявлено «ефект виживання»: у найстарших пацієнтів не спостерігалося підвищення рівня ПФ, навпаки, реєструвався зворотний зв’язок між віком і кількістю ліків серед осіб ˃>85 років [28]. З’ясовано, що консультації спеціалістів підвищують рівень ПФ, особливо надмірної [42]. Рівень ПФ асоційований з інституалізацією: серед мешканців будинків для престарілих (вісім європейських країн) у 24% зареєстровано надмірну ПФ [27].
ПФ пов’язана із несприятливими клінічними наслідками, зростанням частоти побічних реакцій (ПР), взаємодії між ліками та невідповідністю фармакологічного лікування [11, 26, 36]. На додачу, ПФ асоційована із високим ризиком геріатричних синдромів, зокрема падінь, мальнутриції, нетримання сечі, депресії, делірію [3, 34, 37]. ПФ призводить до функціональних порушень і підвищення ризику смертності з-поміж хворих [13, 20]. Також ПФ є добре відомим фактором зниження прихильності до терапії: надмірна кількість ліків веде до недотримання режиму лікування майже у 70% літніх пацієнтів через три місяці після виписки з лікарні [32, 44]. Зі збільшенням кількості приймання препаратів зростає частота лікарських помилок при призначенні медикаментів, що було зареєстровано у первинній ланці охорони здоров’я [16].
Головною причиною застосування великої кількості препаратів вважається мультиморбідність (поліморбідність, множинна патологія) – наявність у індивідуума одночасно двох і більше захворювань. Рівень мультиморбідності драматично зростає із віком [9, 35]. Масштаби мультиморбідності важко переоцінити: її поширеність перевищує таку щодо найчастіших видів патологій [35].
Поліфармація і побічні реакції
За умов старіння населення і зростання потреб у медикаментозній терапії, підвищується частота госпіталізацій на тлі розвитку ПР – 2,4‑6,6% [7, 18]. Серед вік-асоційованих факторів, відповідальних за високу поширеність ПР у геріатричних пацієнтів, варто виділити [29]:
- ПФ: загальна кількість ліків, що приймаються щоденно, є важливим фактором ризику госпіталізацій, пов’язаних із ПР;
- зміни фармакокінетики;
- мультиморбідність;
- геріатричні синдроми;
- немічність;
- функціональне зниження.
Ризик ПР становить 13% у разі приймання двох препаратів і зростає до 58 і 82% при використанні п’яти та семи і більше препаратів відповідно [10]. За іншими даними, застосування двох препаратів підвищує ризик ПР у 6% хворих, п’яти – до 50%, десяти – майже у 100% [5].
У США в пацієнтів віком ≥65 років ПР розвиваються у 2,4 раза, а пов’язані з ними госпіталізації – у сім разів частіше, ніж у молодших хворих. На вікову групу ≥80 років припадає майже половина госпіталізацій через ПР, яким можна було б запобігти, оскільки вони пов’язані з широко застосовуваними лікарськими засобами, як-от антиагреганти (16%), діуретики (16%), нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (11%) та антикоагулянти (8%) [43].
Певні групи фармпрепаратів через епідеміологічні (висока частота використання у популяціях), фармакологічні (метаболізм і елімінація) та клінічні (обмеження у зв’язку з патологією, яка звужує область застосування ліків) характеристики знаходяться в ланці факторів ризику ПР. Окрім віку, до найбільш суттєвих чинників ризику ПР відносяться:
- низький рівень здоров’я;
- жіноча стать;
- коморбідність;
- когнітивні порушення;
- депресія.
Алгоритм Naranjo та критерії Уппсальського моніторингового центру ВООЗ найчастіше використовуються для визначення причин ПР. Обидва оцінювальні інструменти мають свої обмеження в геріатрії: так, алгоритм Naranjo не застосовується у разі ПФ та мультиморбідності [17]. Для геріатричного контингенту з метою підвищення безпеки фармакотерапії є різні інструменти, зокрема шкала ризику ПР GerontoNet Study [30]. Найвищий ризик (4 бали) асоційований із надмірною кількістю вживаних медикаментів (табл. 2).
|
Таблиця 2. Геронтологічна шкала ризику ПР GerontoNet |
|
|
Показники |
Бали |
|
Супутні захворювання ≥4 коморбідних станів Серцева недостатність Хвороби печінки |
1 1 1 |
|
Кількість медикаментів <5 5‑7 ≥8 |
0 1 4 |
|
Попередні ПР |
2 |
|
Порушення функції нирок |
1 |
|
Примітки: порушення функції нирок – за швидкості клубочкової фільтрації |
|
Потенційно невідповідні ліки
Натепер сформовані численні підходи до підвищення безпеки медикаментозної терапії та запобігання розвитку ПР у літніх пацієнтів. Їх вразливість до препаратів певних фармакологічних груп та окремих ліків сприяла створенню концепції потенційно невідповідних медикаментів і практичної імплементації у вигляді різних методів їх ідентифікації [2]. Відомо, що більшість потенційно попереджуваних ПР може бути зменшено на початкових етапах лікування – вибору та призначення препарату. Частоту ПР і пов’язаних із ними госпіталізацій може бути знижено майже вдвічі завдяки униканню застосування потенційно невідповідних лікарських засобів [12].
Із метою оцінки небажаних/неприйнятих препаратів для хворих старшого віку розроблено й імплементовано у практичну діяльність численні методи. Серед них варто відзначити критерії Beer’s – перелік ліків трьох категорій: неприйнятних, неприйнятних за певних захворювань/станів і тих, що мають використовуватися з обережністю у літніх пацієнтів. У Німеччині для геріатричної практики регламентовано список PRISCUS. В Ірландії розроблено скринінг невідповідних рецептів для літніх осіб (STOPP) і скринінг показаних, але не призначених ліків (START). Нещодавно прийнятий перелік EU(7)-PIM list, узгоджений геріатрами семи країн. Також це критерії для поліпшення призначення препаратів літнім пацієнтам (ІРЕТ), індекс відповідності медикаментів (MAI) тощо [6]. Інструменти для ідентифікації потенційно невідповідних ліків можна згрупувати в неявні (на основі судження) та явні (на основі критеріїв) або комбінацію обох підходів [8]. Явні інструменти можна легко застосовувати з/без незначного клінічного оцінювання.
Найбільш вивченим неявним інструментом є критерії Beer’s, що були вперше опубліковані 1991 р., періодично оновлюються та офіційно використовуються у межах фармакоаналізу для геріатрів США. Серед явних інструментів найпопулярнішою є система STOPP/START, розроблена в Європі 2008 р. Згідно з даними метааналізу 63 досліджень, призначення потенційно невідповідних медикаментів збільшує на 91% ймовірність госпіталізацій, пов’язаних із ПР, на 60% – функціональне погіршення (здатність до самообслуговування) і на 26% – падіння [21].
Численні дослідження засвідчують неправомірно широке використання потенційно невідповідних препаратів у клінічній практиці. Так, у мультицентровому випробуванні за участю госпіталізованих літніх пацієнтів (середній вік – 84,1 року) на одну особу припадало 10 препаратів для хронічного застосування. Аналіз за критеріями STOPP/START показав, що у 81,5% хворих призначено хоча б один потенційно невідповідний препарат, з яких 35,5% – ліки без відповідної доказової бази: найчастіше (46,6%) необґрунтовано призначали блокатори протонної помпи і бензодіазепіни. Водночас кожному десятому пацієнтові з анамнезом падінь, остеопенією не призначали вітамін D [8].
Препарати із високим ризиком ПР
Препарати із високим ризиком ПР розглядалися в декількох дослідженнях. За результатами австралійського випробування, створено класифікацію медикаментів високого ризику APINCH [25]:
- А – антимікробні;
- Р – калій та інші електроліти;
- І – інсулін;
- N – наркотичні (опіати) і седативні;
- C – хіміотерапевтичні агенти;
- H – гепарин та інші антикоагулянти.
Неправильне призначення препарату лікарем може бути пов’язане із неточним діагнозом, невідповідними щодо клінічному стану медикаментами, недооцінкою суттєвої медикаментозної взаємодії препаратів, порушенням дозування, прийманням подвійної дози, пропуском дози тощо.
Згідно з даними метааналізу, 21% стаціонарних і 40% амбулаторних пацієнтів призначають хоча би один невідповідний щодо діагностованих патологій препарат [31]. Найчастіше необґрунтовано призначають блокатори протонної помпи, бензодіазепіни тривалої дії, НПЗП, неселективні β-блокатори та трициклічні антидепресанти. У 11% літніх пацієнтів ацетилсаліцилову кислоту помилково призначають як засіб для первинної профілактики, у 9% – бензодіазепіни за наявності епізодів падіння протягом трьох місяців, у 5% – препарати однієї тієї ж фармакологічної групи. У структурі помилок фармакотерапії на пацієнта припадає від 19 до 59%, найвагоміший внесок належить геріатричному контингенту [23]. При цьому істотну роль відіграє неадекватна інформованість пацієнта щодо призначеного препарату.
Приймання ліків немічними пацієнтами
Як відомо, немічність (frailty) асоційована із поганими наслідками, як-от порушення мобільності, госпіталізація, інституалізація та смертність хворих. Діагностика і менеджмент немічних пацієнтів ґрунтується на всебічному геріатричному оцінюванні [1]. Особам із немічністю притаманна поліфармація через мультиморбідність і схильність до розвитку ПР падінь, когнітивних порушень, делірію.
Для цієї категорії хворих обов’язковим є огляд фармакотерапії як складової всебічного геріатричного оцінювання. З цією метою створено спеціальний інструмент STOP Frailtoolm [19]. Він адресований пацієнтам віком від 65 років, у яких діагностовано кінцеві стадії хронічних патологій, встановлено поганий прогноз щодо 1-річного виживання, є тяжкі функціональні (активність у повсякденному житті) або когнітивні порушення, а також якщо контроль симптомів пріоритетний щодо превенції прогресування хвороби.
|
Перелік медикаментів для перегляду в немічних хворих з обмеженою тривалістю життя за STOP Frailtoolm Гіполіпідемічні препарати Антиагреганти Нейролептики, антипсихотики Мемантин Блокатори протонної помпи Антагоністи Н2-рецепторів Гастроінтестинальні спазмолітики Теофілін Антагоністи лейкотрієнів при хронічній обструктивній Кальцієві добавки Антирезорбтивні препарати Селективні модулятори естрагонових рецепторів для лікування остеопорозу НПЗП пролонгованої дії Стероїди пролонгованої дії для перорального приймання Інгібітори 5-альфа-редуктази Альфа-блокатори Антагоністи мускарину Діабетичні препарати для перорального приймання у монотерапії Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) у лікуванні цукрового діабету Системні естрогени для симптомів менопаузи Мультивітаміни Харчові добавки Антибіотики із профілактичною метою |
Натепер запропоновано декілька шкал для оцінки ризику 1-річної смертності у мультиморбідних пацієнтів (табл. 3) [39]. Із шести представлених шкал тільки індекс Gagnй прогнозує ризик смертності у хворих, які проживають у громаді. Інші оцінки орієнтовані на госпіталізованих пацієнтів.
|
Таблиця 3. Шкали оцінки ризику 1-річної смертності |
||
|
Шкала |
Діапазон |
Ризик смерті за найвищої оцінки, % |
|
Оцінка тягаря хвороб |
0‑7 |
74 |
|
Критерії CARING |
0‑44 |
49 |
|
Індекс коморбідності Чарлсона (CCI) |
0‑37 |
85 |
|
Індекс Левіна (Levine Index) |
0‑11 |
46 |
|
Індекс Волтера (Walter Index) |
0‑20 |
68 |
|
Індекс Ганьє (Gagnе Index) |
Від -2 до 26 |
46,8 |
В ослаблених літніх пацієнтів знижена здатність підтримувати адекватний рівень гідратації. Високий ризик дегідратації в разі тяжкого блювання, діареї або лихоманки є основою для рекомендацій після зваженої оцінки ризику і користі, тимчасової на 24‑48 год відміни таких медикаментів, як: препарати сульфонілсечовини, іАПФ, діуретики, метформін, НПЗП, БРА, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу [4]. У немічних пацієнтів слід прискіпливо зважувати ризик і користь, можливі труднощі з прийманням медикаментів та моніторингом прихильності до лікування у разі, коли йдеться про початок або припинення фармакотерапії.
Медикаменти та підвищений ризик падінь
Ризик падінь суттєво зростає з віком: 30% осіб віком ≥60 років і 50% – 80 років і старше падають хоча б раз на рік. ПФ асоційований із підвищенням ризику падінь. Особливо небезпечними у цьому плані є медикаменти, що впливають на мозок і систему кровообігу, зокрема психотропні засоби вдвічі підвищують ризик падінь. Ліки збільшують схильність до падінь, викликаючи седацію, запаморочення, сплутаність свідомості, гіпоглікемію, вестибулярні й зорові порушення, ортостатичну гіпотензію, порушення постуральної стабільності, дегідратацію, гіпотермію, індукований ліками паркінсонізм [4]. Виділяють три зони ризику падінь, що корелюють із фармакотерапією, – червону, помаранчеву і жовту (див. далі на сторінці).
Шляхи зниження ПР у геріатрії
Підвищення ефективності безпеки лікування є центральною задачею в медицині. Поряд із загальними положеннями, терапія хворих похилого і старечого віку передбачає певну специфіку [38, 41].
1. Правильний діагноз є ключем до успішного лікування. Наприклад, частою причиною дисліпідемії в похилому віці є гіпотиреоз: корекції може бути досягнено при замісній гормонотерапії.
2. Профілактичні заходи, зокрема боротьбу зі шкідливими звичками (тютюнокуріння, наркоманія, обмеження фізичної активності тощо), проводять на популяційному й індивідуальному рівнях. У довгостроковій перспективі вони ефективні та, порівняно з фармакотерапією, фінансово менш затратні.
3. Використання немедикаментозних методів. Їх позитивний ефект поширюється на широке коло вік-асоційованої патології та геріатричних синдромів.
4. Аналіз сучасної медикаментозної терапії згідно зі всебічним геріатричним оцінюванням: рецептурні та безрецептурні препарати, дієтичні домішки, трав’яні збори.
5. Оцінка потенційних користі й ризику запланованого лікування. У випадках, коли існує високий ступінь упевненості, що захворювання може минути самостійно, або ризики терапії переважають потенційну користь, можлива вичікувальна стратегія – за західною термінологією «дивитися і чекати» (watch and wait).
6. Використання мінімальної кількості ліків, бажано із доведеною ефективністю. Мінімізація медикаментозного навантаження визначає, за можливості, стартову монотерапію: чим менше ліків, тим нижчий ризик ПР, і легше ідентифікувати причину їх розвитку. Потрібні знання про препарати / фармакологічні групи, показання, протипоказання, медикаментозну взаємодію, найпоширеніші ПР.
7. Запобігання «каскаду» призначень: ПР помилково інтерпретується як погіршення/поява нових симптомів чи нової хвороби – призначається новий препарат – зростає ризик інших ПР. Бажано використовувати добре знайомі ліки.
8. Ідентифікація потенційно невідповідних (неприйнятних) препаратів за різними критеріями. Рекомендації щодо потенційно невідповідних препаратів базуються здебільшого на когортних ретроспективних дослідженнях, що засвідчує недостатній рівень доказовості. Для зменшення помилок при призначенні препаратів розроблено численні комп’ютерні системи.
9. Застосування мінімально ефективних доз препаратів: починати з малих доз і повільно титрувати (start low and go slow). Мінімізація медикаментозної терапії вкрай важлива у паліативній клініці: стратегія «війни з поліпрагмазією» асоційована зі зменшенням ПР, підвищенням якості життя, економією фінансових витрат. Водночас є доказова база щодо ефективності максимальних доз препаратів у разі певних захворювань. За хронічної серцевої недостатності β-блокатори та іАПФ рекомендують титрувати до цільової дози, в старшому віці бажана повільніша титрація, із меншим приростом наступної дози.
10. Зниження ризику ПР на тлі поліфармації за умов коморбідної патології, зокрема опорно-рухового апарату, досягається призначенням топічних форм – гелей, мазей.
11. Поступовість фармакотерапії – небажані різкі зміни у призначеннях ліків. Заміна препарату має бути обґрунтованою та чітко спланованою з урахуванням тривалості дії скасованого медикаменту та термінів настання ефектів нового препарату, при переході з ін’єкційних форм на пероральні.
12. Взаємодія «лікар – хворий» передбачає:
- обізнаність клініциста щодо попереднього досвіду фармакотерапії: це зменшує ймовірність ПР та виключає призначення малоефективного препарату;
- інформування пацієнта про очікувані ефекти лікування та методи контролю/самоконтролю (артеріальний тиск, частота пульсу, міжнародне нормалізоване відношення тощо);
- попередження про очікувані ПР, наприклад, виникнення периферичних набряків, що не несуть потенційної загрози, при застосуванні дигідропіридинових антагоністів кальцієвих каналів.
13. Забезпечення високої прихильності до лікування літнього пацієнта:
- надання чітких письмових інструкцій: прихильність до лікування можна підвищити для статинів із 69,8 до 87,7%, антитромботичних засобів – із 83,8 до 91,9%;
- контроль лікування (дати візитів, телефонні дзвінки, патронаж);
- проведення інструктажу з родичами, обслуговуючим персоналом у разі когнітивних порушень, неможливості самообслуговування;
- обговорення фінансової сторони лікування: призначаються препарати із найліпшим профілем ефективність/безпека/ціна.
Медикаменти, асоційовані з підвищеним ризиком падіньЧервона зона – високий ризик Альфа-блокатори Інгібітори АПФ Антиангінальні засоби (нітрати, нікорандил) Антиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) Антипсихотики (хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, оланзапін, рисперидон, кветіапін) Бензодіазепіни Бета-блокатори (зокрема очні краплі з тимололом) Агоністи центральних α2-рецепторів (клонідин, моксонідин) Агоністи дофамінових рецепторів Інгібітори моноаміноксидази (МАО) А і МАО-В Седативні антидепресанти Інгібітори зворотного захоплення серотоніну Z-препарати (зопіклон, золпідем) Помаранчева зона – помірний ризик БРА Антиаритміки (аміодарон, дигоксин, флекаїнід) Антиепілептичні засоби (габапентин, натрію вальпроат) Блокатори кальцієвих каналів Петльові діуретики (буметанід, фуросемід) Міорелаксанти Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну Жовта зона – можливий ризик Інгібітори ацетилхолінестерази Антиепілептичні засоби (ламотриджин, леветирацетам, прегабалін, топірамат) Антипсихотики (прохлорперазин) Антигістамінні препарати (хлорфенамін, гідроксизин, прометазин, тримепразин) Антихолінергічні ліки (оксибутинін, соліфенацин, толтеродин) |
Основні запитання до лікаря перед початком фармакотерапії
Запитання, які слід поставити клініцисту, перш ніж розпочинати медикаментозне лікування:
- Чи препарат насправді необхідний?
- До якої фармакологічної групи він належить, і який його механізм дії?
- Чого можна досягти за допомогою медикаменту?
- Як оцінити його ефективність?
- Які дози та терміни застосування препарату?
- Яка найпростіша терапевтична схема?
- Чи враховано вік пацієнта, супутню патологію, специфічні геріатричні стани (як-от немічність, падіння, деменція тощо), інші ліки, які можуть вплинути на поглинання, метаболізм чи виведення препарату?
- Які ПР можуть виникнути, та як цього не допустити?
- Чи дійсно пацієнт прийматиме ліки?
- Чи можуть моторні, зорові, когнітивні чи інші порушення вплинути на застосування препарату?
- Чи здатний пацієнт приймати ліки самостійно або потрібна стороння допомога чи спостереження?
- Чи потрібно надати додаткові роз’яснення про режим приймання, дію та ПР медикаменту пацієнтові чи членами родини?
- Чи слід дати письмові вказівки: як-от схема, спосіб застосування (дозування, залежність від вживання їжі), дата наступного візиту?
Висновки
Таким чином, високий рівень мультиморбідності, функціональне зниження, геріатричні синдроми, поширена ПФ, частота і тяжкість ПР на тлі фармакологічної терапії визначають необхідність високої кваліфікації медичного персоналу для забезпечення ефективного та безпечного лікування осіб літнього віку. Окрім традиційних, потрібні спеціальні знання для проведення точної геріатричної діагностики, стратифікації ризику й визначення пріоритетів лікування за умов комплексної патології та наявності геріатричних синдромів. На додаток, важливо виконувати належну оцінку користі/ризику медикаментозної терапії та контролювати внесення корективів у поточне лікування. Комунікативність і переконливість необхідні для забезпечення взаємодії між лікарем та хворим, а також навчання пацієнтів, родичів або обслуговуючого персоналу.
Медикаментозне лікування не відміняє реалізації немедикаментозних методів із профілактичною та терапевтичною метою, – модифікація способу життя, раціональне харчування та фізична активність високоефективні у всіх вікових групах. Дотримання правил раціонального призначення ліків, обізнаність щодо особливостей їх дії у літніх пацієнтів є запорукою ефективної та безпечної фармакотерапії в геріатричній практиці. Електронні системи підтримання рішень, що імплементуються у практичну діяльність, допомагають уникнути помилок при призначенні препаратів і тим самим знизити ризик розвитку ПР, госпіталізації та смерті у хворих похилого та старечого віку.
Список літератури знаходиться в редакції.
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.