21 вересня, 2024
Вплив статинів на показники амінотрансфераз і ліпідний профіль у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) є незалежним чинником ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ). Сьогодні для лікування дисліпідемії та профілактики серцево-судинного (СС) ризику рекомендовано застосовувати статини. Однак лише 27% пацієнтів із НАЖХП використовують ці препарати для терапії дисліпідемії. До того ж вплив статинів на печінкові ферменти лишається неясним у згаданій групі пацієнтів. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Ho et al. «Effect of statin use on liver enzymes and lipid profile in patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)», опублікованої в Journal of Clinical Lipidology (2024; 000: 1‑8), в якій наведено доказові дані щодо ефективності й безпеки застосування статинів в осіб із НАЖХП.
Нині НАЖХП є найпоширенішим захворюванням печінки, що виникає приблизно у 30% осіб (Zou et al., 2020). Причому цей показник значно вищий в окремих групах хворих високого ризику та становить 30‑50% в осіб із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу та 80‑90% – з ожирінням (Le et al., 2017; Younossi et al., 2019).
Для НАЖХП характерна наявність щонайменше 5% накопичень жиру в печінці, без зловживання алкоголем в анамнезі та інших причин, що зумовлюють ураження печінки (Chalasani et al., 2018). Це синдромокомплекс, якому притаманне відкладення жиру в печінці (стеатоз) із подальшим розвитком запалення. Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) призводить до рубцевих утворень (як-от фіброз і цироз) та, зрештою, прогресує до раку печінки (гепатоцелюлярна карцинома) (Chalasani et al., 2018).
За даними Об’єднаної мережі обміну органами (UNOS), НАЖХП є другою за поширеністю причиною, що потребує трансплантації печінки після захворювань, пов’язаних із вживанням алкоголю (Wong et al., 2015). Частіше НАЖХП діагностують у пацієнтів віком >50 років, однак сьогодні спостерігається збільшення поширеності НАЖХП серед молодшого населення, що може бути пов’язано зі зростанням частоти ЦД 2-го типу та ожиріння серед цієї популяції (Le et al., 2017). Передбачається, що до 2030 р. неалкогольна хвороба печінки (як причина трансплантації) випередить захворювання печінки, пов’язані з вживанням алкоголю (Wong et al., 2015).
Як відомо, НАЖХП має причинно-наслідковий зв’язок із метаболічним синдромом та ССЗ. Пацієнти з НАЖХП мають удвічі вищий ризик ССЗ порівняно із хворими без неї, а основною причиною смертності в популяції осіб із НАЖХП є ССЗ (Patil et al., 2017; Liu et al., 2019). Так, за даними метааналізу було виявлено зв’язок між НАЖХП і підвищеним ризиком фатальних і нефатальних ССЗ, як-от інфаркт міокарда, стенокардія, ішемічний інсульт або коронарна реваскуляризація (Targher et al., 2016). Крім того, пацієнти із НАЖХП мають підвищений ризик ішемічного інсульту з тяжчим перебігом захворювання та гіршим прогнозом (Abdeldyem et al., 2017).
Для діагностування НАЖХП найчастіше використовують візуалізаційні методи досліджень, зокрема ультразвукове дослідження (УЗД), яке допомагає виявити стеатоз печінки (Younossi et al., 2019). Нині золотим стандартом діагностики НАЖХП вважається біопсія печінки, але, як зазначають дослідники, вона має певні обмеження щодо ризику розвитку ускладнень (Younossi et al., 2019; Khalifa et al., 2020).
Для прогнозування стеатозу печінки було розроблено кілька неінвазивних методів, як-от оцінювання жирового індексу печінки (FLI) та жирового індексу печінки у жителів США (USFLI). Зокрема, для підрахунку індексів FLI та USFLI використовують антропометричні дані та показники лабораторних аналізів (Bedogni et al., 2006; Ruhl et al., 2015). Для визначення індексу FLI досліджують рівень тригліцеридів (ТГ) та γ-глутамілтранспептидази (ГГТ) крові, індекс маси тіла (ІМТ) та окружність талії (ОТ). Показник FLI >60 вказує на наявність стеатозу печінки із чутливістю та специфічністю 61 і 86% відповідно (Bedogni et al., 2006). Спеціально для багатоетнічного населення США було розроблено індекс USFLI як модифіковану версію FLI. Для визначення індексу USFLI вказують етнічну належність, вік, ГГТ, ОТ, рівень глюкози та інсуліну крові натще. Показник USFLI >30 свідчить про наявність стеатозу печінки із чутливістю та специфічністю 62 і 88% відповідно (Ruhl et al., 2015). Обидва індекси, FLI і USFLI, було перевірено в кількох когортних дослідженнях, де вони продемонстрували свою надійність (Koehler et al., 2013).
Сьогодні не існує схвалених Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) препаратів для терапії НАЖХП (Chalasani et al., 2018). Лікування пацієнтів із НАЖХП насамперед базується на зміні способу життя з акцентом на зниженні маси тіла в осіб із надмірною вагою та ожирінням, а також на терапії наявних супутніх станів і хвороб (Chalasani et al., 2018).
Загалом для зниження СС-ризику та пов’язаної з ССЗ смертності особам із НАЖХП та дисліпідемією рекомендовано використовувати статини (Chalasani et al., 2018). Проте, за даними досліджень, лікарі первинної ланки та інших спеціальностей часто вагаються, призначаючи статини пацієнтам із НАЖХП (Blais et al., 2016). Найчастішою причиною таких вагань є переконання, що статини можуть завдати ще більшої шкоди печінці у цієї категорії хворих та підвищити рівень печінкових ферментів (Calderon et al., 2010; Athyros et al., 2018). Хоча, за даними сучасних досліджень, статини не лише безпечні для хворих із НАЖХП, але також можуть знизити рівень печінкових ферментів (Doumas et al., 2018; Calderon et al., 2010).
Вплив статинів на печінкові ферменти в пацієнтів із НАЖХП досі лишається предметом занепокоєння серед лікарів усіх спеціальностей. Тому автори вирішили дослідити вплив статинів на показники амінотрансфераз і ліпідний профіль у згаданій когорті осіб, щоб отримати відповідні дані щодо безпеки й користі їх застосування (Blais et al., 2016; Ho et al., 2024).
Матеріали та методи дослідження
Під час виконання дослідження A. Ho et al. використали об’єднані дані Національного дослідження здоров’я та харчування (NHANES) за 2009‑2018 рр. Файли даних NHANES деідентифіковані та загальнодоступні на офіційному вебсайті (www.cdc.gov).
Це дослідження охоплювало пацієнтів віком >20 років. Діагноз НАЖХП встановлювали за допомогою індексів FLI та USFLI, якщо FLI >60 і USFLI >30. Не були залучені такі групи пацієнтів: ті, хто зловживав алкоголем (>21 та >14 доз на тиждень для чоловіків і жінок відповідно), в яких у крові виявлено поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg), РНК вірусу гепатиту С (HCV-RNA), у котрих повторно були антитіла до гепатиту С, які не мали результатів серології щодо гепатитів або даних, необхідних для розрахунку FLI (тригліцеридів, ІМТ, ГГТ та ОТ) або USFLI (як-то раса, вік, ГГТ, ОТ, рівні інсуліну та глюкози в плазмі натще) (Chalasani et al., 2018).
Учасників залучали до групи застосування статинів, якщо протягом останніх 30 днів вони приймали будь-який із гіполіпідемічних засобів: аторвастатин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, розувастатин, правастатин або пітавастатин. Демографічні характеристики охоплювали вік, стать, етнічне походження, ІМТ, ОТ, коморбідні стани, як-то цукровий діабет, гіпертонія, дисліпідемія, ССЗ, зокрема серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, стенокардія, інфаркт міокарда та інсульт, онкологічні захворювання, наявність шкідливих звичок (куріння), сімейний стан, рівень освіти і доходів. Підвищені показники аспартатамінотрансферази (АСТ) визначали за АСТ >40 МО/л, аланінтрансамінази (АЛТ) – АЛТ >40 МО/л, лужної фосфатази (ЛФ) – ЛФ >140 МО/л, ГГТ >55 МО/л (Epstein et al., 1986; Naidu et al., 2023).
Основними досліджуваними показниками були середні відмінності щодо сироваткових показників печінкових ферментів, зокрема АСТ, АЛТ, ЛФ і ГГТ, у пацієнтів із НАЖХП, які приймали і не приймали статини. Також аналізували ліпідний профіль у підгрупі осіб із НАЖХП і дисліпідемією, середні відмінності щодо ліпідних профілів, зокрема загальний холестерин (ЗХ), ТГ, ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів із НАЖХП, які приймали і не приймали статини.
Вихідні характеристики в учасників дослідження двох груп порівнювали за допомогою статистичного аналізу для параметричних і непараметричних критеріїв. Статистичний аналіз виконували за допомогою програми R версії 4.1.2 із пакетом R-survey версії 4.1‑1 для розроблення комплексного обстеження NHANES.
Результати дослідження
Початкові характеристики хворих
Після аналізу бази даних NHANES за 2009‑2018 рр. у дослідженні взяли участь 2533 пацієнтів із НАЖХП. Серед них 27% осіб отримували терапію статинами. Пацієнти, які приймали статини, переважно були чоловічої статі (58,1%) старшого віку (60,0±0,56 року), білі нелатиноамериканці (75,9%), одружені (66,6%) та мали коморбідні стани: як-то цукровий діабет (43,7%), гіпертонія (71,5%), гіперхолестеринемія (83,1%), ССЗ (52,96%), артрит (53,8%), подагра (12,6%), захворювання щитоподібної залози (19,2%), емфізема (3,59%), онкологія (14,5%). Крім того, серед учасників дослідження було ідентифіковано 1127 осіб, які мали НАЖХП і дисліпідемію, серед яких лише 50,3% отримували статинотерапію.
Вплив статинів на показники амінотрансфераз у пацієнтів із НАЖХП
Як зазначають дослідники, підвищення рівня печінкових ферментів не було пов’язане із застосуванням статинів у пацієнтів із НАЖХП. Навпаки, учасники, які приймали статини, мали значно нижчий рівень АЛТ порівняно із тими, хто їх не застосовував. Скориговані середні значення сироваткових показників АСТ, АЛТ, ЛФ і ГГТ у пацієнтів із НАЖХП серед хворих, які приймали і не приймали статини, були такими: АСТ – 29,6 vs 30,5 МО/л (p=0,539); АЛТ – 32,7 vs 36,2 МО/л (p=0,042); ЛФ – 91,7 vs 91,9 МО/л (p=0,907) і ГГТ – 83,7 vs 83,2 МО/л (p=0,901) відповідно. Крім того, рівні амінотрансфераз були підвищені у більшої частини пацієнтів із НАЖХП у групі неприймання статинів порівняно із тими, хто застосовував гіполіпідемічні засоби: АЛТ – 20,5 vs 9,1% (р<0,001) і АСТ – 9,2 vs 4,7% (р =0,007). Нескоригований середній показник рівня АЛТ також був вищим у групі осіб із НАЖХП, які не приймали статини порівняно з групою їх застосування.
Вплив статинів на ліпідний профіль у пацієнтів із НАЖХП і дисліпідемією
У пацієнтів із НАЖХП і дисліпідемією, які приймали статини, спостерігалося значне зниження рівня ЗХ і ЛПНЩ, порівняно з тими, хто не отримував гіполіпідемічних засобів. Скориговані середні значення рівнів ЗХ і ЛПНЩ між учасниками дослідження, які приймали і не приймали статини, становили 205 мг/дл (~11,37 ммоль/л) vs 234 мг/дл (~13,0 ммоль/л) (p<0,001) і 119 мг/дл (~6,6 ммоль/л) vs 147 мг/дл (~8,15 ммоль/л) (p<0,001) відповідно.
Подібно до загальної популяції хворих на НАЖХП, не було суттєвих відмінностей щодо рівнів АСТ, ЛФ і ГГТ серед осіб, які приймали і не приймали статини. Рівень АЛТ у пацієнтів, які використовували статини, був значно нижчим порівняно із тими, хто не отримував терапії, у субпопуляції пацієнтів із НАЖХП і дисліпідемією.
Узагальнення результатів дослідження
У дослідженні вивчали вплив статинів на сироваткові показники печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛФ і ГГТ) в осіб із НАЖХП, залучаючи реальні дані з бази NHANES за 2009‑2018 рр. Результати засвідчили, що застосування статинів не було пов’язане з підвищенням рівня печінкових ферментів у пацієнтів із НАЖХП.
Крім того, серед учасників, які приймали статини, спостерігався значно нижчий рівень АЛТ порівняно із групою, у якій не приймали статинів. Так, у пацієнтів із НАЖХП, які мали підвищений рівень АЛТ, середній рівень АЛТ був значно нижчим у групі застосування статинів, ніж у групі без них.
Цей висновок узгоджується з накопиченими доказовими даними стосовно того, що статинотерапія може сприяти зменшенню стеатозу печінки та запалення в пацієнтів із НАЖХП, що, своєю чергою, покращує показники амінотрансфераз (Nascimbeni et al., 2019).
Також результати дослідження підтвердили, що застосування статинів сприяло поліпшенню рівня ЗХ і ЛПНЩ у пацієнтів із НАЖХП і дисліпідемією. Зокрема, призначення статинотерапії асоціювалося з нижчими рівнями показників ЗХ та ЛПНЩ на 28,9 мг/дл (1,6 ммоль/л) і 27,7 мг/дл (1,53 ммоль/л) відповідно, на відміну від показників у тих, хто не приймав статинів.
Зниження ЗХ і ЛПНЩ було не лише статистично значущим, але й клінічно корисним. Так, за даними попередніх досліджень, зниження на 19,3 мг/дл (~1,07 ммоль/л) рівня ЗХ або ЛПНЩ приводило до зниження ризику розвитку ішемічної хвороби серця від 10,4 до 20% (Reynolds et al., 2008; Law et al., 2003).
Як зазначають дослідники, встановлене зниження рівня ТГ на 12,4 мг/дл (~0,68 ммоль/л) у групі пацієнтів, які приймали статини, що було статистично незначущим порівняно із тими, хто їх не приймав. Завдяки терапії статинами відбулося помірне зниження вмісту ТГ, у середньому на 10‑15%. Однак ефективність застосування статинів змінювалася залежно від дози і початкового рівня ТГ. Так, якщо початковий показник ТГ був <250 мг/дл (~13,87 ммоль/л), стійкого ефекту зниження рівня ТГ залежно від дози статинів не спостерігалося (Feingold et al., 2022).
Зважаючи на те що рівні ТГ в учасників були <250 мг/дл (~13,87 ммоль/л), за скоригованих середніх значень рівнів ТГ 221 мг/дл (~12,26 ммоль/л) у групі приймання статинів і 234 мг/дл (~13,0 ммоль/л) у групі без статинів, дослідники не очікували значного впливу на ТГ.
Як відомо, статини різною мірою підвищують ЛПВЩ і аполіпопротеїн A-I, однак рівні ЛПВЩ статистично не вирізнялися в обох групах хворих (McTaggart et al., 2008).
Порівняння отриманих даних з іншими дослідженнями
Представлене дослідження – результат аналізу національної репрезентативної вибірки, яка підтверджує, що застосування статинів було безпечним і не призводило до підвищення рівня печінкових ферментів у пацієнтів із НАЖХП (Athyros et al., 2018; Younoszai et al., 2013).
За отриманими даними, у пацієнтів, які приймали статини, значно знизилися рівні АЛТ, ЗХ і ЛПНЩ порівняно з тими, хто їх не приймав. Переваги статинотерапії, які спостерігали в цьому дослідженні, узгоджувалися з доказовими даними стосовно того, що застосування статинів може покращити рівень печінкових ферментів у сироватці крові та забезпечити захист від ССЗ в осіб із хронічними захворюваннями печінки (Nascimbeni et al., 2019).
У дослідженні GREACE було продемонстровано, що терапія аторвастатином сприяла зниженню рівнів АСТ і АЛТ на 47 і 35% відповідно у пацієнтів із НАЖХП. Більшість учасників дослідження наприкінці 3-річного періоду досягли рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ, що відповідали нормі (Athyros et al., 2010).
Результати метааналізу, які охоплювали дані понад 1,2 млн хворих, підтвердили ефективність статинів при НАЖХП. Тож дослідники дійшли висновку, що статинотерапія сприяє значному зниженню рівнів АСТ, АЛТ і ГГТ у пацієнтів із НАЖХП (Fatima et al., 2021).
Крім того, отримані дані додатково засвідчили гіполіпідемічний ефект статинів на ЗХ і ЛПНЩ в осіб із НАЖХП і дисліпідемією (Chalasani et al., 2018; Arnett et al., 2019). Результати дослідження підтверджують практичні рекомендації Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) щодо терапії статинами в пацієнтів із НАЖХП і дисліпідемією без побоювань щодо індукованого препаратами підвищення рівня трансаміназ крові (Chalasani et al., 2018).
Обговорення
Дослідження A. Ho et al. має кілька переваг і обмежень. Під час аналізу даних було використано Національну репрезентативну вибірку США. Отже, результати можна узагальнити для різних етнічних категорій дорослого населення. Доведено докази ефективності та безпеки терапії статинами у пацієнтів із НАЖХП, зокрема на підставах реалістичної картини за межами лабораторних чи клінічних досліджень.
Розглядаючи питання ймовірної гепатотоксичності, спричиненої статинами, в осіб із НАЖХП, отримані висновки є важливими для клінічного процесу прийняття рішень і подолання нераціональних сумнівів щодо призначення ліпідознижувальних засобів цій категорії пацієнтів (Blais et al., 2016; Del Ben et al., 2017).
Серед важливих обмежень цього дослідження варто згадати про брак інформації щодо підтвердження діагнозу НАЖХП. До 2017 р. за даними NHANES не було підтвердженого діагнозу НАЖХП медичними експертами на підставі результатів УЗД печінки. Тому в дослідженні використовували індекси FLI та USFLI для оцінювання НАЖХП. Чутливість і специфічність індексів FLI та USFLI для визначення НАЖХП було підтверджено в багатьох когортних і популяційних дослідженнях (Bedogni et al., 2006; Ruhl et al., 2015).
Як відомо, індекс FLI спочатку було розроблено для використання серед італійського населення, тоді як USFLI – адаптовано до даних NHANES, мультиетнічного та національного репрезентативного населення США. Зокрема, ОТ та ГГТ було додано до обох індексів FLI та USFLI.
Відмінності між ними полягали в тому, що FLI містив у своєму алгоритмі ТГ та ІМТ, тоді як індекс USFLI – расову / етнічну належність, вік, рівень глюкози та інсулін натще. Визнаючи відмінності щодо зазначених індексів, дослідження охоплювало лише осіб, які відповідали як FLI >60, так і USFLI >30, щоб підвищити достовірну частоту виявлення пацієнтів із НАЖХП. Точність даних про статинотерапію забезпечено завдяки застосуванню стандартизованих процедур і протоколів під час збору інформації NHANES.
Подальші дослідження із використанням довгострокової бази даних у реальному часі допоможуть додатково вивчити вплив статинотерапії на стан осіб із НАЖХП та/або підтвердити наявні результати з більшою вибіркою пацієнтів із діагнозом НАЖХП за даними УЗД.
Загалом результати представленого випробування засвідчили безпеку застосування статинів у пацієнтів із НАЖХП і дисліпідемією. Аналіз бази даних допоміг краще зрозуміти вплив статинів поза межами суворо контрольованого середовища клінічних досліджень. Це випробування насамперед було спрямоване на розв’язання проблеми щодо недостатнього застосування статинів, що призводить до нестачі вкрай необхідного захисту від ССЗ через високий ризик СС-подій і смерті у пацієнтів із НАЖХП (Athyros et al., 2018; Yebyo et al., 2019).
Висновки
Результати дослідження із використанням репрезентативних даних США NHANES у реальному часі за 2009‑2018 рр. засвідчили, що терапія статинами не призводила до підвищенням рівня амінотрасфераз в осіб із НАЖХП. Пацієнти з НАЖХП і дисліпідемією, які приймали статини, мали значно нижчий рівень ЗХ і ЛПНЩ порівняно з тими учасниками, яким не призначали гіполіпідемічних засобів. Такі висновки підтверджують рекомендації AASLD і заохочують до застосування статинів у пацієнтів із НАЖХП і високим ризиком ССЗ та/або дисліпідемією.
Anh Ho et al. представили важливі доказові дані щодо ефективності та безпеки статинотерапії в пацієнтів із НАЖХП, що сприятиме розв’язанню питання недостатнього призначення статинів у згаданій категорії хворих.
Підготувала Ірина Климась
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.