5 липня, 2026
Естрадіолу гемігідрат: 23 роки клінічного досвіду використання
У рамках освітнього заходу «Здоров’я жінки від А до Я» відбувся майстер-клас «Маткові кровотечі – від пубертату до клімактерію», призначений для практикуючих акушерів-гінекологів і репродуктологів. Доповідь «Естрадіолу гемігідрат: 23 роки досвіду використання» представив лікар акушер-гінеколог, репродуктолог, хірург, доктор медичних наук, доктор медицини Honoris Causa, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету імені О.О. Богомольця Олег Олександрович Берестовий.
Ключові слова: естрадіолу гемігідрат, трансдермальний естрадіол, ендометріальний цикл, синдром Ашермана, менопаузальна гормональна терапія, Дивігель.
Вибір лікарської форми естрадіолу (Е2) у гінекологічній практиці суттєво впливає на ефективність і безпеку терапії. Пероральні форми зумовлюють значні коливання сироваткової концентрації та стимулюють синтез печінкових білків через ефект першого проходження. На противагу, трансдермальний шлях забезпечує стабільну концентрацію без навантаження на печінку, що є особливо важливим у жінок із надмірною масою тіла, порушеннями функції печінки або схильністю до тромботичних ускладнень. Клінічний досвід застосування трансдермального естрадіолу (ТЕ2) у репродуктивній медицині та лікуванні патологічних станів ендометрія потребує систематизації для широкої фахової аудиторії.
Фармакокінетичне обґрунтування
При однаковій номінальній дозі 2 мг трансдермальний шлях забезпечує значно стабільніший фармакокінетичний профіль, ніж пероральний. Середня концентрація Е2 при пероральному прийомі становить 30-80 пг/мл із характерними піками та різкими падіннями, тоді як трансдермальне введення підтримує концентрацію в межах 40-70 пг/мл із мінімальними коливаннями впродовж доби – діапазон, що співвідноситься з природною фолікулярною фазою менструального циклу (МЦ). Представником трансдермальної форми естрадіолу гемігідрату, який відповідає зазначеним характеристикам, є препарат Дивігель. Його дія в обхід печінкового метаболізму виключає стимуляцію синтезу глобуліну, що зв’язує статеві гормони, і факторів згортання крові, що принципово важливо у пацієнток з ожирінням, тромбофілією та печінковою дисфункцією.
Сучасні дані підтверджують: скориговане відношення шансів (ВШ) венозної тромбоемболії (ВТЕ) для ТЕ2 становить 0,72 (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,57-0,91; p=0,006) порівняно з пероральними формами (ВШ 2,5), а за відсутності підвищеного ризику – ВШ 1,2 (95% ДІ 0,9-1,7).
! Принципово важливим є те, що ТЕ2 забезпечує аналогічний клінічний ефект у вдвічі нижчій дозі: ~1 мг ТЕ2 еквівалентний 2 мг перорального Е2 при порівнянній результативності та кращому профілі безпеки.
Застосування в репродуктології
Індукція овуляції. Призначення естрадіолу гемігідрату починаючи з овуляторного періоду попереднього МЦ пригнічує стрибок фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у лютеїновій фазі й забезпечує рівномірний синхронний фолікулярний пул на старті стимуляції. Механізм дії зумовлений «ефектом рикошету»: застосування естрадіолу гемігідрату щонайменше з овуляторного періоду попереднього до 2-го дня нового МЦ дозволяє отримати різкий викид ФСГ із гіпофіза після скасування препарату внаслідок стрімкого зниження концентрації Е2 у крові. На відміну від комбінованих оральних контрацептивів, що демонструють подібний ефект, Дивігель не містить гестагенного компонента, завдяки чому зберігається ендометріальна чутливість і рецептивність слизової оболонки матки. Препарат ефективно комбінується з кломіфену цитратом (50-150 мг/добу, 3-5-й день циклу, тривалість – 5-9 днів) або інгібіторами ароматази (анастрозол 1 мг або летрозол 2,5 мг): естрадіолу гемігідрат призначається з 8-10-го дня МЦ, компенсуючи антиестрогенні ефекти на ендометрій і підвищуючи його рецептивність.
Гонадотропін-замісні цикли. За даними M.C. Budani (2016), ТЕ2 скорочує витрати гонадотропінів на 107 МО (2550 МО проти 2657 МО у контролі), забезпечує меншу на 0,78 доби (9,92 доби проти 10,7 доби) тривалість стимуляції та нижчу на 2,3% (3,1% проти 5,4%) частоту передчасного підйому прогестерону. Стандартне відхилення діаметра фолікулів у групі претритменту складало 1,8 мм проти 3,1 мм у контрольній групі, що забезпечувало вищу ефективність пункції та знижувало ризик передчасної лютеїнізації. Кількість зрілих ооцитів у пацієнток із передчасним зниженням оваріального резерву збільшилася на 1,1-1,3 ооцита МІІ-стадії. Щодо профілю безпеки: синдром гіперстимуляції яєчників вище II ступеня реєструвався у 0,8% випадків проти 1,1% у контролі; тромботичні ускладнення – 0 випадків на 1057 циклів (проти 2 на 1035 у контролі); місцеве подразнення шкіри – 4,2% випадків легких реакцій.
Управління ендометріальним циклом
Гормонозамісні ендометріальні цикли застосовуються для кріоперенесення, у програмах донації ооцитів і сурогатного материнства, а також при патологічних станах ендометрія. Після хірургічних втручань у порожнині матки (міомектомія II типу, метропластика, адгезіолізис) ТЕ2 стимулює стовбурові клітини ендометрія і прискорює епітелізацію. При лікуванні тонкого ендометрія цільова товщина ≥8 мм досягається у 92,1% пацієнток; ефективність лікування достовірно пов’язана з максимальною товщиною до початку терапії (p=0,017).
Показаннями до гормонозамісних циклів із препаратом Дивігель є перенесення заморожених ембріонів, донація ооцитів, програми сурогатного материнства, а також підготовка ендометрія при ановуляції. Професор О.О. Берестовий зазначив, що у власній практиці використовує Дивігель безперервно до 12 тижнів з індукованим вивільненням порожнини матки 3-4 рази на рік, що забезпечує повний контроль над проліферативними змінами ендометрія.
Дистрофія ендометрія та синдром Ашермана. Протокол лікування включає застосування Дивігелю в дозі 1-3 г/добу (у практиці доповідача – 2 мг/добу) починаючи з 2-3-го дня МЦ тривалістю від 1 до 6-12 циклів (у літературі описані випадки терапії до 24 місяців). Контроль – УЗД-моніторинг товщини ендометрія. При 2-4-й стадії синдрому Ашермана тривалість терапії становить 2-3 місяці і більше залежно від динаміки епітелізації; моніторинг здійснюється за допомогою 3D/4D-ультразвуку, що дозволяє уникнути повторної гістероскопії.
Хронічний ендометрит. На відміну від антибіотикотерапії (ризик резистентності, дисбіоз, неефективність при фіброзних змінах) естрадіолу гемігідрат стимулює регенерацію слизової через активацію ендометріальних стовбурових клітин, покращення васкуляризації та зниження місцевого запалення, відновлюючи рецептивність та імплантаційний потенціал ендометрія. Сьогодні міжнародні профільні спільноти переглядають доцільність антибіотикотерапії при хронічному ендометриті. Підгруповий аналіз ефективності ТЕ2 підтверджує диференційований вплив залежно від клінічного контексту. У пацієнток із синдромом полікістозних яєчників праймінг зменшує пік Е2 і теоретично знижує ризик синдрому гіперстимуляції яєчників, додатково покращуючи синхронізацію фолікулярного пулу. У нормореспондерів скорочує тривалість контрольованої оваріальної стимуляції на 0,7 доби та зменшує сумарну дозу гонадотропінів без погіршення результатів екстракорпорального запліднення. Покращення імплантації через протизапальні та васкуляризаційні зміни є додатковою перевагою претритменту для всіх підгруп.
Завмерла вагітність: передопераційний претритмент
У ретроспективному дослідженні Z. Feng, Y. Zhang (2025) 100 пацієнток із завмерлою вагітністю були рандомізовані на дві групи: контролю (кюретаж) та комбінованої терапії (пероральний естрадіол 3 мг/добу впродовж 5 днів до дилатації та кюретажу). У групі додаткового застосування перорального естрадіолу відзначалися достовірно менша інтраопераційна крововтрата, коротша тривалість вагінальної кровотечі й операції, нижчі рівні маркерів запалення (високочутливий С-реактивний білок, фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін 6) і більша товщина ендометрія після операції: 7,83±1,84 мм проти 5,48±1,53 мм у групі контролю (p<0,001) (рисунок).
Рис. Операційні показники пацієнток із завмерлою вагітністю на фоні прийому Е2
! У власній практиці ведення пацієнток із завмерлою вагітністю, які застосовували естрадіолу гемігідрат 2 мг/добу впродовж 5 днів до евакуації (без постопераційної антибіотикопрофілактики), не реєструвалося значущих кровотеч під час аспірації продуктів зачаття. Кров’янисті виділення після процедури мали характер легких мажучих. Ключовий результат – уже через тиждень після втручання ендометрій відновлювався до товщини 5-6 мм, що є безпосередньою метою профілактики синдрому Ашермана.
Фізіологічним обґрунтуванням цього підходу слугує динаміка ендогенного Е2 під час вагітності: у І триместрі його рівень становить 215-4300 пг/мл, у ІІ триместрі – 800-5760 пг/мл, у ІІІ триместрі – 1810-13900 пг/мл (медіана може сягати ≥7000 пг/мл). Для порівняння: у невагітних жінок репродуктивного віку рівень Е2 складає лише 30-370 пг/мл залежно від фази циклу. Ці дані переконливо свідчать, що екзогенне введення естрадіолу гемігідрату в терапевтичних дозах не чинить суттєвого впливу на гормональне середовище вагітності.
Менопаузальна гормональна терапія
Професор О.О. Берестовий висунув гіпотезу про доцільність початку застосування Дивігелю до падіння рівня антимюллерового гормону (АМГ) <0,5 нг/мл (стадія STRAW +1, стрімке виснаження оваріального резерву), тобто до настання менопаузи. За його спостереженнями, такий підхід ефективніше захищає стан шкіри, кісткову тканину та підтримує сексуальне здоров’я. Дизайн дослідження включав три групи: перша – Дивігель 0,5 мг/добу (із можливістю ескалації до 1,0-1,5 мг/добу через 8 тижнів) + мікронізований прогестерон 200 мг/добу 12 днів/місяць; друга – Е2 1 мг/добу перорально; третя – плацебо. Параметри безпеки оцінювалися на 0, 6, 12, 24 та 36 міс (мамографія, трансвагінальне УЗД ендометрія, ліпідний профіль, функція печінки, оцінка ризику ВТЕ). Кінцеві точки ефективності включали: вазомоторні симптоми (частота й інтенсивність приливів, нічна пітливість, розлади сну), психоемоційний стан (тривожність, когнітивні функції), шкірну трофіку (еластичність, гідратація, синтез колагену, профілактика старіння шкіри), мінеральну щільність кісткової тканини та маркери її ремоделювання, а також сексуальне здоров’я (вагінальна трофіка, лубрикація, сексуальна функція). Потенційна наукова новизна дослідження полягає у прямому порівнянні ефективності раннього і пізнього старту менопаузальної гормональної терапії та формування алгоритму АМГ-керованого початку лікування.
Таким чином, багаторічний клінічний досвід застосування естрадіолу гемігідрату (Дивігель) охоплює широкий спектр показань: оптимізацію фолікулярного пулу при індукції овуляції, управління ендометріальним циклом у програмах допоміжних репродуктивних технологій, лікування дистрофічних станів ендометрія, синдрому Ашермана та хронічного ендометриту, а також передопераційну підготовку при завмерлій вагітності. Стабільна концентрація 40-70 пг/мл, уникнення печінкового метаболізму, нижчий ризик ВТЕ (ВШ 0,72) і досягнення клінічного ефекту у вдвічі нижчій дозі порівняно з пероральними формами є визначальними перевагами трансдермального шляху введення препарату.
Підготувала Юлія Коваль
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 2 (68) 2026 р.