5 липня, 2026
Агоністи рецепторів ГПП‑1 у репродуктивній медицині: інтеграція даних ЕКЗ, оваріальної фізіології та молекулярних механізмів
Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (арГПП‑1) – ліраглутид, семаглутид, ексенатид і дулаглутид – утвердились у клінічній практиці передусім як засоби лікування ожиріння та цукрового діабету 2 типу. Проте дедалі ширше коло жінок репродуктивного віку отримують ці препарати з приводу надмірної маси тіла. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), що діагностується у 8-13% жінок репродуктивного віку та в переважній більшості випадків пов’язаний з інсулінорезистентністю й метаболічним синдромом, став основним клінічним полем для застосування арГПП‑1 у гінекології. Відновлення менструального циклу, нормалізація рівня андрогенів і покращення частоти спонтанних овуляцій на фоні терапії арГПП‑1 спонукали до принципового питання: чи є ці ефекти суто метаболічними, чи ці препарати здатні впливати безпосередньо на яєчник? Відповідь набуває додаткової ваги у зв’язку з феноменом «вагітностей на фоні прийому арГПП‑1» – незапланованих зачать у жінок, які отримували арГПП‑1 із приводу ожиріння. Присутність рецепторів ГПП‑1 безпосередньо в клітинах гранульози яєчника вказує на можливість прямого інтраоваріального впливу цих препаратів, що відкриває нову площину для їх застосування в репродуктивній медицині. Систематичний огляд Voros et al. (2026) вперше об’єднує клінічні дані щодо екстракорпорального запліднення (ЕКЗ), результати досліджень на тваринних моделях і молекулярні механізми дії арГПП‑1 у клітинах гранульози, формуючи інтегровану доказову базу для оцінки місця цих препаратів у репродуктології.
Ключові слова: агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, синдром полікістозних яєчників, безпліддя, екстракорпоральне запліднення, клітини гранульози, стероїдогенез, фолікулогенез, інсулінорезистентність, ожиріння.
Фізіологія ГПП‑1 та системні метаболічні ефекти
Глюкагоноподібний пептид 1 (ГПП‑1) є інкретиновим гормоном, що синтезується ентероендокринними L-клітинами дистального відділу клубової кишки та товстого кишечника у відповідь на надходження їжі, насамперед вуглеводів і жирів. Він регулює утилізацію нутрієнтів, енергетичний гомеостаз і метаболічний баланс через численні ендо- та паракринні механізми [1].
! Фізіологічний напівперіод існування пептиду становить лише 1-2 хвилини через швидке розщеплення дипептидилпептидазою‑4 (ДПП‑4). Фармакологічні арГПП‑1 розроблені резистентними до ДПП‑4 і мають час напівжиття від кількох годин до кількох діб [2].
Рецептор ГПП‑1 (рГПП‑1) спряжений із G-білком класу B (переважно з Gαs-протеїнами); його активація стимулює аденілатциклазу з підвищенням внутрішньоклітинного рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) [3]. У β-клітинах підшлункової залози цАМФ через протеїнкіназу A (PKA) та обмінний білок, що активується 3'-5'-цАМФ (EPAC), посилює транскрипцію гена інсуліну, екзоцитоз інсулінових гранул і виживаність клітин завдяки антиапоптотичним шляхам (PI3K/AKT). ГПП‑1 пригнічує глюкагонову секрецію α-клітин, уповільнює евакуаторну функцію шлунка і через вагусні аферентні шляхи модулює гіпоталамічні центри насичення [4]. Рецептори ГПП‑1 виявлені в жировій тканині, кардіоміоцитах, ендотелії, нирках і центральній нервовій системі [5].
! Активація рГПП‑1 в адипоцитах пригнічує прозапальні цитокіни (фактор некрозу пухлини a [ФНП-a], інтерлейкін [ІЛ] 6), ініціює ліполіз і стимулює секрецію адипонектину [6].
Підвищення чутливості до інсуліну на фоні терапії арГПП‑1 знижує надмірну індуковану гіперінсулінемією продукцію андрогенів яєчниками, тоді як редукція запалення в жировій тканині відновлює нормальну сигналізацію по осі «гіпоталамус – гіпофіз – яєчники». ГПП‑1 проникає через гематоенцефалічний бар’єр, впливаючи на ядра гіпоталамуса, які регулюють пульсуюче вивільнення гонадотропін-рилізинг-гормону [8], і може опосередковано підтримувати овуляторну функцію, покращуючи метаболічні сигнали, що пов’язують периферичний нутритивний статус із репродуктивною готовністю.
Ожиріння, СПКЯ і репродуктивна дисфункція
Ожиріння чинить масивний негативний вплив на жіночу репродуктивну систему через метаболічні, ендокринні та запальні механізми. Хронічне субклінічне запалення та інсулінорезистентність підвищують рівень інсуліну в крові [9]. Гіперінсулінемія в синергізмі з лютеїнізуючим гормоном (ЛГ) посилює активність CYP17A1 у тека-клітинах яєчника, спричиняючи надлишкову продукцію андрогенів. Гіперандрогенія, своєю чергою, гальмує овуляцію, розвиток клітин гранульози та фолікулогенез [10]. Паралельно інсулін пригнічує синтез глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), у печінці, підвищуючи рівень вільних андрогенів у крові. Жирова тканина функціонує як активний ендокринний орган, продукуючи адипокіни – лептин, адипонектин, резистин – і прозапальні цитокіни (ФНП-α, ІЛ‑1β, ІЛ‑6), здатні порушувати репродуктивну функцію [11].
! СПКЯ є класичним прикладом перетину метаболічних і репродуктивних порушень. Синдром характеризується хронічною ановуляцією, підвищеним рівнем андрогенів і полікістозною морфологією яєчників [12].
Дисрегуляція шляху PI3K/AKT у клітинах гранульози, підвищений рівень антимюллерового гормону (АМГ) й аномальна опосередкована фолікулостимулюючим гормоном (ФСГ) активність ароматази призводять до зупинки дозрівання фолікулів на ранньому антральному етапі [13]. Ендометрій при СПКЯ та ожирінні також зазнає змін: знижується чутливість до прогестерону, порушуються інтегринові профілі та судинне ремоделювання, що погіршує імплантацію [14, 15]. Зниження маси тіла навіть на 5-10% здатне відновити менструальний цикл, підвищити частоту овуляцій і покращити клінічні результати вагітності [16]. Агоністи рГПП‑1 ефективно нейтралізують ключові метаболічні фактори репродуктивної дисфункції: підвищують чутливість до інсуліну, зменшують запалення та цілеспрямовано впливають на вісцеральний жир [17].
Сигналізація ГПП‑1 в яєчнику
Рецептори ГПП‑1 традиційно вивчали в підшлунковій залозі, шлунково-кишковому тракті та нервовій системі, однак нові дані вказують на їх присутність безпосередньо в яєчнику, зокрема в клітинах гранульози фолікулів, що розвиваються. Це створює фізіологічне підґрунтя для прямого впливу арГПП‑1 на яєчник, незалежно від системних метаболічних ефектів [18]. Активація рГПП‑1 через шлях Gαs-аденілатциклази підвищує внутрішньоклітинний рівень цАМФ, який є ключовим вторинним месенджером у клітинах гранульози: він контролює стероїдогенез, експресію ароматази та ФСГ-індуковану диференціацію [19].
Однією з головних мішеней сигналізації рГПП‑1 є транскрипційний фактор FOXO1 – регулятор апоптозу та клітинного циклу в клітинах гранульози. У мишачих моделях СПКЯ введення арГПП‑1 посилювало фосфорилювання FOXO1, що призводило до його виключення з ядра і тим самим знижувало проапоптотичну функцію [18]. Висока апоптотична активність клітин гранульози, характерна для СПКЯ й асоційована з оксидативним стресом, гіперандрогенією та метаболічною дисрегуляцією, може бути послаблена цими антиапоптотичними ефектами [20]. Паралельно активується шлях BMP – Smad, що взаємодіє із ГПП‑1-сигналізацією. In vitro ГПП‑1 пригнічує ФСГ-індуковану продукцію прогестерону через зниження експресії стероїдогенних ферментів StAR, P450scc і 3β-ГСД, а також через посилення активації BMP-Smad1/5/8 [21]. Таким чином, інкретинова сигналізація здатна точно модулювати стероїдогенну продукцію через взаємодію шляхів ФСГ – цАМФ і BMP – Smad, що зумовлює контекстозалежні зміни ендокринної функції фолікула.
Матеріали та методи
Систематичний огляд проведено відповідно до рекомендацій PRISMA 2020 (реєстраційний номер PROSPERO: CRD420251269164). Пошук здійснювався в базах PubMed, Scopus і Web of Science від моменту їх створення до грудня 2025 року. Пошукові терміни в зарубіжних базах щодо впливу арГПП‑1 на репродуктивну функцію, метаболічну дисфункцію, СПКЯ та такі інші охоплювали: «GLP‑1 receptor agonist», «liraglutide», «exenatide», «semaglutide», «incretin», «ovary», «granulosa cells», «steroidogenesis», «FOXO1», «BMP», «PCOS», «female infertility», «pregnancy», «IVF». Додатково проводився ручний пошук у списках літератури відібраних статей.
Критерії включення: рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), проспективні та ретроспективні когортні дослідження, експериментальні моделі на тваринах, in vitro дослідження гранульозних клітин, у яких оцінювались оваріальні або репродуктивні результати на фоні застосування арГПП‑1.
Ключові результати: регулярність менструального циклу, овуляція, метаболічні та андрогенні профілі, морфологія яєчників, функція клітин гранульози, експресія стероїдогенних ферментів, оксидативний стрес, апоптоз, природне зачаття та показники ЕКЗ.
Критерії виключення: огляди, метааналізи, редакційні статті, тези конференцій без повних даних, звіти про окремі випадки, дослідження нерепродуктивних результатів, роботи мовами, відмінними від англійської, а також дослідження, у яких неможливо виділити ізольований ефект арГПП‑1.
Після видалення 312 дублікатів і скринінгу 979 записів до аналізу включено дев’ять досліджень: три РКД, одне обсерваційне дослідження на людях, три дослідження на тваринах in vivo і два in vitro дослідження гранульозних клітин. Якість включених робіт оцінювалася за Ньюкасл-Оттавською шкалою (NOS).
Результати
ЕКЗ та допоміжні репродуктивні технології
Пілотне РКД Salamun et al. [28] залишається єдиним клінічним дослідженням, що безпосередньо оцінювало результати ЕКЗ на фоні попереднього застосування арГПП‑1. Жінкам з ожирінням і СПКЯ призначали метформін у монотерапії або в комбінації з ліраглутидом 1,2 мг/добу протягом 12 тижнів, після чого відміняли препарат і проводили стимуляцію яєчників за коротким антагоністичним протоколом (цетрорелікс). Комбінована терапія забезпечувала достовірно вищу частоту клінічних вагітностей на спробу перенесення ембріона – 85,7% проти 28,6% у групі монотерапії метформіном. При цьому зниження маси тіла в обох групах було зіставним, що вказує на можливий незалежний вплив ГПП‑1-сигналізації на репродуктивну фізіологію поза межами простої редукції жирової тканини.
Терапія арГПП‑1 суттєво збільшувала чутливість до інсуліну, знижувала рівень вільного тестостерону та підвищувала рівень ГЗСГ, тим самим покращивши ендокринне середовище для фолікулогенезу та підготовки ендометрія.
! Зменшення гіперінсулінемії та надлишку андрогенів здатне покращити компетентність ооцитів і потенціал імплантації, оскільки обидва ці стани визнаються чинниками, що порушують функцію клітин гранульози, дозрівання ооцитів і рецептивність ендометрія.
Покращення показників ЕКЗ попри однаковий характер зниження маси тіла свідчить про пряму оваріальну дію арГПП‑1, що узгоджується з механістичними даними in vitro та на тваринних моделях: регуляцією стероїдогенних ферментів, зниженням апоптозу клітин гранульози та впливом на активність FOXO1. Непропорційне зростання частоти імплантації порівняно зі зміною маси тіла також дозволяє припустити можливий вплив на рецептивність ендометрія через покращення запальних і метаболічних маркерів (ФНП-α, ІЛ‑6, інсулінорезистентність), хоча ендометріальне профілювання в дослідженні Salamun et al. не проводилось.
Жодне з інших включених клінічних досліджень не оцінювало результати ЕКЗ безпосередньо, проте Liu et al. та Nylander et al. задокументували покращення регулярності менструального циклу, морфології яєчників, рівнів ГЗСГ, андрогенів і метаболічних показників [29, 30] – усі вони є змінними, що впливають на оваріальну відповідь на стимуляцію та ембріональний розвиток. Обмеження єдиного ЕКЗ-дослідження – невелика вибірка й включення виключно жінок з ожирінням і СПКЯ – унеможливлюють генералізацію на інші демографічні групи. Час, тривалість і доза арГПП‑1 перед ЕКЗ залишаються предметом уточнення.
Природне зачаття та відновлення овуляції
Найбільш переконливі клінічні дані щодо природної фертильності надає РКД Liu et al. [29]. Після 12 тижнів терапії екзенатидом (10 мкг двічі/добу) частота природного зачаття склала 43,6% порівняно з 18,7% у групі монотерапії метформіном протягом подальшого спостереження. Покращення показників спонтанного зачаття корелювало з відновленням менструального циклу, зниженням інсулінорезистентності та зменшенням рівня тестостерону, що вказує на зв’язок між відновленням овуляції та метаболічною оптимізацією.
Дослідження Salamun et al. [28] підтвердило: комбінація ліраглутиду та метформіну підвищувала частоту як вагітностей при ЕКЗ, так і спонтанних зачать. Стійкий ефект після відміни арГПП‑1 вказує на те, що рання метаболічна перебудова може ланцюгово запускати тривале покращення функції яєчника. Nylander et al. [30] доповнюють цю картину: ліраглутид достовірно підвищував коефіцієнт кровотечі (bleeding ratio) та знижував рівень вільного тестостерону, що є двома ключовими маркерами відновленої овуляторної функції. Зменшення об’єму яєчників у пацієнток, які отримували ліраглутид, свідчить про морфологічне наближення до більш фізіологічного оваріального середовища.
! На молекулярному рівні ці клінічні покращення узгоджуються з даними експериментальних моделей: ГПП‑1 та арГПП‑1 впливають на експресію стероїдогенних ферментів і модулюють ключові шляхи виживання клітин гранульози – FOXO1-фосфорилювання та PI3K/AKT-активацію [25].
Загальне покращення чутливості до інсуліну безпосередньо зменшує надлишок оваріальних андрогенів через зниження інсулін-опосередкованої активації CYP17A1 у тека-клітинах. Унаслідок цього зниження рівня андрогенів посилює активність ароматази, відновлює ФСГ-опосередковану функцію клітин гранульози, підвищуючи синтез естрадіолу та нормалізуючи менструальний цикл [33].
Метаболічні та гормональні результати
У всіх включених клінічних дослідженнях застосування арГПП‑1 послідовно й достовірно поліпшувало метаболічні та ендокринні показники, що сприяло відновленню овуляції, нормалізації менструального циклу, природного зачаття та підвищенню ефективності ЕКЗ. Ліраглутид і ексенатид суттєво зменшували масу тіла, загальну жирову масу та центральне ожиріння (лише ексенатид достовірно зменшував частку вісцерального жиру). У всіх дослідженнях зафіксовано покращення чутливості до інсуліну: зниження рівня глікемії натще, індексу HOMA-IR і маркерів запалення. Nylander et al. [30] задокументували клінічно значуще зниження рівня вільного тестостерону та підвищення рівня ГЗСГ після 26 тижнів терапії ліраглутидом.
Зниження рівня біодоступних андрогенів є ключовим для відновлення диференціації клітин гранульози, ароматаза-опосередкованого синтезу естрадіолу та чутливості до ФСГ. Підвищений рівень тестостерону змінює експресію рецепторів ФСГ, індукує апоптоз клітин гранульози та гальмує фолікулярний розвиток, що є характерним для СПКЯ. Зменшення рівня андрогенів поліпшує фолікулярний ріст і функціонування яєчників.
! Покращення регулярності менструального циклу фіксувалось у всіх дослідженнях: ліраглутид підвищував коефіцієнт кровотечі, ексенатид – частоту менструацій, що в обох випадках свідчило про відновлення синхронізації осі «гіпоталамус – гіпофіз – яєчники».
Той факт, що збільшення частоти настання вагітності у Salamun et al. відбувалося пропорційно, а не виключно залежно від зниження маси тіла, вказує на можливі додаткові ендокринні або внутрішньооваріальні переваги застосування арГПП‑1.
Результати досліджень на тваринних моделях
Дані досліджень на тваринах розкривають прямий вплив терапії арГПП‑1 на яєчник і демонструють дозо- й контекстозалежний характер оваріальної відповіді. Дослідження Saber et al. [32] на самках щурів виявило, що тривале введення ліраглутиду спричиняло апоптоз клітин гранульози, посилення фолікулярної атрезії, вакуолярну дегенерацію та порушення архітектури фолікулів. Паралельно знижувалися рівні ФСГ, ЛГ, естрадіолу та прогестерону при підвищенні концентрації тестостерону – тобто гормональний профіль набував андрогенного характеру при пригніченні оваріального стероїдогенезу. Виявлено маркери посиленого оксидативного стресу: підвищення рівня малонового діальдегіду при зниженні антиоксидантного захисту (глутатіон , супероксиддисмутаза, каталаза). Важливо, що після відміни препарату ряд гормональних порушень і гістологічних змін частково нівелювалися, що підкреслює динамічний характер ефектів арГПП‑1 і значення тривалості впливу.
Протилежну картину продемонструвало дослідження Sun et al. [18] на мишачій моделі СПКЯ: введення арГПП‑1 підвищувало проліферацію клітин гранульози і знижувало апоптоз, сприяючи фосфорилюванню та нуклеарній ексклюзії FOXO1. ГПП‑1-сигналізація може захищати яєчники, уражені метаболічним дисбалансом, завдяки активації антизапальних і антиоксидантних сигнальних шляхів. Ці дані вказують, що ефекти арГПП‑1 суттєво різняться залежно від вихідного метаболічного стану яєчника: у тканинах з інсулінорезистентністю або СПКЯ-подібною патологією вони є протективними, тоді як у метаболічно здорових тварин при супрафізіологічних дозах – потенційно токсичними.
In vitro механістичні дані
In vitro дослідження Sun et al. [18] детально охарактеризувало молекулярні механізми активації рГПП‑1 у клітинах гранульози. Активація рецептора призводить до фосфорилювання FOXO1 з подальшою його нуклеарною ексклюзією, що пригнічує експресію проапоптотичних генів і посилює клітинне виживання, оскільки FOXO1 є ключовим регулятором апоптозу, затримки клітинного циклу та відповідей на метаболічний стрес у клітинах гранульози.
! В умовах, що моделюють СПКЯ, застосування арГПП‑1 сприяло проліферації клітин гранульози та захищало їх від апоптозу, що вказує на можливість відновлення проліферативної здатності та зниження внутрішнього апоптотичного стресу в інсулінорезистентних або гіперандрогенних яєчниках.
Дослідження Nishiyama et al. [31] виявило, що ГПП‑1 і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП) пригнічує ФСГ-індуковану продукцію прогестерону в клітинах гранульози шляхом зниження активності ключових стероїдогенних ферментів (3β-ГСД, P450scc і StAR) та зменшення внутрішньоклітинного рівня цАМФ. Ці ефекти асоціювалися зі зниженням внутрішньоклітинного цАМФ, що свідчить про потенційно інгібіторну взаємодію між рГПП‑1-сигналізацією і класичним шляхом ФСГ – цАМФ – PKA, що забезпечує лютеїнізацію та синтез прогестерону. ГПП‑1 і ГІП по-різному впливали на BMP-Smad-сигналізацію: ГІП, на відміну від ГПП‑1, посилював BMP‑6-індуковану активацію Smad1/5/8, що може пояснювати відмінності стероїдогенних ефектів різних інкретинів. In vitro виявлено також регуляцію рецепторів BMP I типу (ALK‑3 і ALK‑6) і зниження рівня інгібуючого Smad6 під впливом ГПП‑1-сигналізації, що вказує на інтеграцію інкретинового сигналу у складну регуляторну мережу балансу між BMP-опосередкованим пригніченням і гонадотропін-індукованим стероїдогенезом.
Висновки
Систематичний огляд узагальнює всі наявні клінічні, експериментальні та механістичні докази щодо впливу арГПП‑1 на репродуктивну функцію. У жінок із метаболічною дисфункцією та СПКЯ ці препарати можуть забезпечувати суттєві репродуктивні переваги, як-от покращення овуляції та менструального циклу, а в ряді випадків – і результатів природного та допоміжного зачаття. Ці переваги виходять за межі простого зменшення маси тіла й, імовірно, пов’язані з прямим впливом на виживання клітин гранульози, гормональний баланс і внутрішньооваріальні сигнальні шляхи.
Реферативний огляд підготувала Юлія Коваль
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 2 (68) 2026 р.