11 грудня, 2024
Концепція «поліпіл» як нова стратегія профілактики та лікування серцево‑судинних захворювань
- Концепцію «поліпіл» запропонували Ніколас Вальд і Малкольм Лоу в 2003 році. Їхня мета полягала в створенні препарату, що об’єднує декілька основних ліків для профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ).
- В Україні вперше лінійку поліпілів для лікування ССЗ представила вітчизняна компанія ТОВ НВФ «Мікрохім».
- Інновації: ТОВ НВФ «Мікрохім» при створенні поліпільних форм використовує технологію Multiple Unit Dosage Form із застосуванням твердих желатинових капсул як носіїв мінітаблеток, котрі містять окремі речовини, що забезпечує кращу однорідність дозування та виключає фармацевтичну взаємодію в готовій лікарський формі й опосередковує селективне вивільнення активних речовин у цільових відділах шлунково-кишкового тракту.
- Склад поліпілу: перший поліпіл містив статини для зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, антигіпертензивні препарати, ацетилсаліцилову та фолієву кислоти. Це забезпечувало зниження ризику ішемічних подій та інсультів.
- Ефективність поліпілу: результати численних клінічних досліджень свідчать про те, що використання поліпілу покращує прихильність пацієнтів до терапії та значно знижує ризик серцево-судинних подій, особливо у пацієнтів із високим ризиком.
- Економічний аспект: доведено, що застосування стратегії «поліпіл» значно зменшує загальні витрати на медичне обслуговування, скорочуючи кількість госпіталізацій та потребу у великих кардіологічних процедурах.
- Актуальні дослідження та модифікації: поліпільні комбінації добре вивчених активних речовин із різними варіантами дозувань продовжують досліджуватися вченими задля оцінки їхньої ефективності, безпеки, можливості застосування в багатьох групах пацієнтів, зокрема з різними супутніми захворюваннями й індивідуальними особливостями.
Наразі ССЗ є головною причиною смертності в світі, оскільки 20,5 млн осіб щороку помирають через хвороби цієї групи. Доведено, що значну частку ССЗ становлять атеросклеротичні серцево-судинні хвороби, а також інші важливі прояви ССЗ, як-от серцева недостатність (СН) і фібриляція передсердь [1, 6].
Відповідно до прогнозів світових експертів, протягом подальших декількох десятиліть глобальний тягар ССЗ значно зросте здебільшого через старіння населення [2]. Однак, коли медичні агенції країн з високим та вище середнього рівнем доходу повідомляють про тенденцію до зниження смертності через ССЗ, навпаки, підвищення смертності спостерігається в країнах із рівнем доходу нижче середнього і низьким, де відбувається більшість таких смертей (59%) [14]. Одна із причин – існування значних прогалин між рекомендаціями, що містяться в клінічних настановах, і повсякденною медичною практикою [3-6].
Центр громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я України цьогоріч повідомляє, що 64% випадків смертей в Україні припадає на ССЗ. Щороку ССЗ забирають життя >450 тис. українців. Збереження здоров’я населення потребує системного підходу, спрямованого на зниження поширеності поведінкових факторів ризику. Для цього важливо підвищувати рівень обізнаності громадян щодо здорового способу життя, заохочувати регулярні профілактичні консультації у сімейного лікаря та забезпечувати виконання призначень [7].
З огляду на значні розбіжності в показниках успішної корекції серцево-судинних факторів ризику стає очевидним, що їхній адекватний контроль залишається одним із головних завдань української та глобальної систем охорони здоров’я. Дійсно, незважаючи на переваги загальноприйнятих методів лікування, світові показники адекватного контролю далекі від оптимальних. Аналіз дослідження National Health and Nutrition Examination Survey показав, що між 2017 і 2018 роками в США лише 43,7% пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) вдавалося контролювати рівень артеріального тиску (АТ) [9]. Згідно з аналізом Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у 2023 році цей показник складав лише 21% у світовому масштабі [10].
Вагому роль у наявному негативному тренді відіграє поліпрагмазія. Це поширена проблема (особливо серед літніх людей), що спричиняє помилки при введенні ліків і незручності для пацієнтів, адже лікування ССЗ часто потребує одночасного приймання понад одного лікарського засобу [11]. Водночас було визнано, що складні графіки призначення ліків, які потребують прийому декількох препаратів у різний час протягом дня, є фактором, що сприяє недотриманню лікування серед пацієнтів літнього віку [11, 28].
За наявності потенційних перешкод у лікуванні та якщо призначення медикаментозної терапії є занадто складними або є докази поганої прихильності пацієнтів, рекомендується використовувати фіксовані комбінації кардіологічних препаратів [8, 12]. З огляду на роль поліпрагмазії як фактора, що сприяє низькій прихильності, поєднання декількох фармакологічних агентів в одній «політаблетці» стає корисною стратегією для покращення прихильності, що може сприятливо вплинути на результат лікування та знизити його вартість [14]. Комбінований препарат, що містить фіксовані дозування кількох активних речовин, – фіксована дозована комбінація (ФДК); це своєрідна поступова інновація – поєднання ≥2 активних фармацевтичних агентів в одній лікарській формі. ФДК забезпечує перевагу поєднаної та комплементарної дії комбінованої терапії, одночасно зменшуючи кількість таблеток і лікарських призначень (рецептів) [13].
Синонімічні визначення «політаблетка», «поліпіл», «полікапсула» – зазвичай ФДК фармакологічних агентів у певних поєднаннях, які продемонстрували переваги у лікуванні ССЗ і пов’язаних з ними вторинних ускладнень, котрі можна модифікувати (без значних побічних ефектів) [19]. Оскільки наразі не існує єдиного загальноприйнятого визначення терміна «поліпіл» з огляду на схожість визначень «ФДК» і «поліпіл» [13], їх загальне використання в якості системи доставки ліків, що містять кілька активних речовин [44], суворе дотримання принципів біоеквівалентності інноваційних комбінованих лікарських засобів оригінальним препаратам, наявні літературні дані, зарубіжний та вітчизняний досвід, пропонується застосувати таке визначення: поліпіл – це лікарський засіб (зазвичай у вигляді капсули), в якому містяться декілька окремих мінітаблеток із різними активними речовинами, завдяки чому кожен із компонентів зберігає притаманні лише йому фармакодинамічні властивості й технологічно задані параметри фармакокінетики. Крім того, всі активні фармацевтичні інгредієнти комбінованого лікарського засобу залишаються стабільними та не взаємодіють між собою протягом усього терміну придатності поліпілу [29, 30].
Технологія виробництва капсул, що містять мінітаблетки окремих активних речовин, є інноваційною і має великий потенціал розвитку, оскільки дозволяє спростити процес виготовлення комбінованих лікарських засобів, зробити його гнучким і придатним для поєднання навіть несумісних фармакологічних агентів при створенні складних багатокомпонентних комбінацій із селективною доставкою активних речовин у певні відділи шлунково-кишкового тракту [29].
Концепція поєднання кількох кардіологічних лікарських засобів в одній лікарській формі та розробка відповідних фармацевтичних технологій виробництва препаратів для комбінованої терапії ССЗ (створення серцево-судинних поліпілів) як профілактичного терапевтичного підходу бере свій початок з 2001 року, коли ВООЗ разом з експертною групою Welcome Trust розпочали комплексний проєкт, спрямований на покращення прихильності, і визначили поліпрагмазію як основну проблему, яку необхідно вирішити, щоб підвищити прихильність, особливо у літніх пацієнтів. У первинній та вторинній профілактиці ССЗ було підраховано, що відповідно 50% та 64% пацієнтів не дотримуються лікування [14, 15]. Експерти запропонували пероральний прийом однієї комбінованої таблетки 1 р/день, що містить 4 препарати, включаючи β-адреноблокатор, інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), статин і ацетилсаліцилову кислоту, кожен з яких добре задокументований щодо своєї профілактичної ролі при ССЗ. Пізніше було повідомлено про зниження ССЗ на 75% у разі застосування комбінації 4 препаратів (ацетилсаліцилова кислота, β-адреноблокатор, статин, ІАПФ) у пацієнтів із ССЗ [18]. Було висунуто принцип, згідно з яким першому інфаркту чи інсульту можна було запобігти, використовуючи кумулятивні ефекти різних ліків у комбінації у вигляді однієї таблетки або політаблетки (полікапсули). Для покращення стану пацієнтів із високим ризиком ССЗ було запропоновано ФДК, яка включала антигіпертензивний засіб, ацетилсаліцилову кислоту, гіполіпідемічний агент, іноді – фолієву кислоту. Н. Вальд і М. Лоу запропонували 6 різних компонентів ліків у поліпілах, спочатку включаючи ацетилсаліцилову кислоту, ІАПФ, β-адреноблокатори, діуретики, фолієву кислоту та статини. Аналіз, проведений дослідниками, показав, що при використанні зазначеної стратегії спостерігається зниження частоти випадків інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту на >80% [11, 19]. Запропонована композиція поліпілу забезпечувала покращення функції тромбоцитів, зниження АТ, рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності, гомоцистеїну в сироватці крові в межах оптимального біологічного діапазону в пацієнтів із ризиком ССЗ. Також було висунуто припущення, що запропонована формула може знизити ризик ішемічної хвороби серця (ІХС) й інсульту на 46 і 63% відповідно. Отже, серцево-судинні поліпіли були рекомендовані для позитивної модифікації ключових факторів ризику ССЗ.
! Протягом подальших десятиліть результати низки досліджень продемонстрували, що половинна доза кількох антигіпертензивних препаратів у ФДК знижує підвищений АТ та інші пов’язані з цим фактори ризику з відносно меншими побічними ефектами порівняно з повною дозою лікарських засобів, що приймаються окремо [14, 20].
Згодом серцево-судинні поліпіли ретельно вивчають як альтернативу покращення терапевтичних результатів для пацієнтів із ССЗ. У 2018 році Європейське товариство кардіологів (ESC) надало клінічні рекомендації щодо визначення серцево-судинних поліпілів як невід’ємної частини комплексної вторинної профілактики ССЗ [21]. Клінічні рекомендації ESC та оновлені рекомендації Американської кардіологічної асоціації (AHA, 2018, 2020) щодо АГ сприяли схваленню використання поліпілів у лікуванні ССЗ [22]. Слід зазначити, що поліпіли, які містять фіксовані дози антигіпертензивних, гіполіпідемічних агентів та (за показаннями) ацетилсаліцилової кислоти, є ефективними для більш загальної профілактики ССЗ і неодноразово згадуються також в останніх рекомендаціях ESC (2024) [36, 38].
Як альтернатива наявній комплексній схемі з декількома препаратами, об’єднання або збільшення пакета окремих кардіологічних агентів у поліпільну форму (таблетку чи капсулу) має декілька переваг. Економічна ефективність і спрощене використання поліпілів покращують прихильність хворих до лікування, оскільки ці переваги відповідають очікуванням більшості пацієнтів [24]. Через відсутність потреби у корегуванні ФДК у формі поліпілу є зручнішими для контролю АТ [25]. У багатьох клінічних дослідженнях повідомлялося про використання поліпілів як для первинної, так і вторинної профілактики факторів ризику ССЗ [15, 19]. Окрім вищезазначеного, у країнах із середнім і низьким рівнем доходу стратегія поліпілів також дозволяє покращити стан хворих при обмеженому доступі населення до кваліфікованої лікарської допомоги та в умовах інколи скороченого асортименту лікарських засобів із відсутністю високовартісних препаратів в аптеках.
Залежно від спрямованості терапевтичних ефектів на окремі фактори ризику, пов’язані із ССЗ, поліпіли можуть бути багатоцільовими чи одноцільовими. Отже, ФДК може бути націлена проти комплексу основних факторів ризику ССЗ (багатоцільовий поліпіл) або здатна контролювати лише один фактор ризику (одноцільовий поліпіл) [26]. Результати популяційних досліджень свідчать про статистично і клінічно значущі переваги, як багато-, так і одноцільових поліпілів у профілактиці ССЗ [19, 27]. Нещодавно продемонстровано, що використання поліпілів у формі желатинових капсул, що містять декілька гіпотензивних агентів і статин, дозволило досягти суттєвого зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності та систолічного АТ [25]. За останні декілька років розроблено низку поліпільних композицій, призначених для вторинної профілактики ССЗ, які містять принаймні один антигіпертензивний агент, ліпідознижувальний препарат та ацетилсаліцилову кислоту (або без неї). Зазначені поліпільні композиції вивчалися у великих багатоцентрових клінічних дослідженнях, зареєстровані належним чином та виведені на фармацевтичний ринок [27].
Із метою аналізу ефективності застосування поліпільних форм для покращення клінічних результатів вторинної профілактики ССЗ нещодавно завершено одне з найвагоміших клінічних випробувань SECURE – рандомізоване плацебо-контрольоване відкрите дослідження, основною метою якого стало вивчення стратегії застосування поліпілів у пацієнтів літнього віку після нещодавно перенесеного ІМ. У SECURE було рандомізовано 2499 пацієнтів віком ≥75 років, які перенесли ІМ протягом попередніх 6 міс. Первинною точкою спостереження був комбінований результат серцево-судинної смерті, нефатального ІМ, нефатального ішемічного інсульту чи термінової реваскуляризації. Ключова вторинна кінцева точка – смерть через ССЗ, нефатальний ІМ або нефатальний ішемічний інсульт. Більшість пацієнтів у цьому дослідженні з групи поліпілів (92%) отримували лікарську форму, яка включала ацетилсаліцилову кислоту, ІАПФ та статин; пацієнти в обох групах (>90%) додатково отримували антиагреганти [45].
За медіани спостереження протягом 36 міс первинний комплексний результат виник у 118 (9,5%) пацієнтів групи поліпілів і в 156 (12,7%) осіб групи звичайного лікування (відносний ризик (ВР) 0,76; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,60-0,96; p<0,001 для не меншої ефективності; p=0,02 для переваги) (рис. 1).
Рис. 1. Серцево-судинна смерть, нефатальний ІМ, нефатальний ішемічний інсульт або термінова коронарна реваскуляризація через 3 роки
Серед компонентів первинного результату серцево-судинна смерть сталася в 48 (3,9%) пацієнтів групи поліпілів і в 71 (5,8%) особи групи звичайного лікування (ВР 0,67; 95% ДІ 0,47-0,97). Ефекти медикаментозного втручання щодо первинного результату були схожими в попередньо визначених підгрупах (країна, вік, стать, наявність цукрового діабету, хронічна хвороба нирок, попередня реваскуляризація).
Ключова вторинна кінцева точка спостерігалася в 101 (8,2%) пацієнта групи поліпілів і в 144 (11,7%) осіб групи звичайного лікування (ВР 0,70; 95% ДІ 0,54-0,90; p=0,005).
Смертність від усіх причин була схожою в обох групах (ВР 0,97; 95% ДІ 0,75-1,25), причому зниження смертності через ССЗ компенсувалося більшою кількістю несерцево-судинних смертей (рівною мірою врахованих через рак і невизначену смертність) у групі поліпілів. Високий рівень прихильності до лікування (за власними оцінками) через 24 міс спостерігався в більшого відсотка пацієнтів групи поліпілів (74 проти 63%; ВР 1,17; 95% ДІ 1,10-1,25) (рис. 2) [1, 2, 14, 45].
Рис. 2. Прихильність до лікування за повідомленнями пацієнтів
! В Україні вперше поліпіли у вигляді мінітаблеток у капсулі для лікування і профілактики ССЗ були представлені вітчизняною компанією-виробником ТОВ НВФ «Мікрохім».
Загальною рисою цієї лінійки препаратів ТОВ НВФ «Мікрохім» є застосування технології MUDF (Multiple Unit Dosage Form) – технології з використанням твердих желатинових капсул як носіїв мінітаблеток, які містять окремі активні речовини. Такий підхід має певні переваги порівняно із фіксованими комбінаціями у формі багатокомпонентних таблеток, оскільки забезпечує кращу однорідність дозування та виключає фармацевтичну взаємодію активних речовин у готовій лікарський формі. Підбір комплексу допоміжних речовин та параметрів процесу пресування мінітаблеток окремо для кожного активного інгредієнта, використання різних за властивостями плівкових покриттів для мінітаблеток і капсул дозволяє керувати процесом абсорбції у шлунково-кишковому тракті кожної активної речовини, а також відтворювати цільові фармакокінетичні профілі [50].
Ідея створення першого продукту в портфелі ТОВ НВФ «Мікрохім», що вироблений за технологією «поліпіл», базувалася на добре відомій та доведеній багатьма клінічними дослідженнями ролі, яку відіграє антитромбоцитарна терапія у вторинній профілактиці низки ССЗ, починаючи від ІХС [31, 32] до інсульту [34] та хвороби периферичних артерій [35]. Різновид антитромбоцитарної терапії – подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТТ), що поєднує два антитромбоцитарні препарати; зазвичай це ацетилсаліцилова кислота та інгібітор P2Y12-пуринергічних рецепторів, наприклад клопідогрель. ПАТТ спрямована на пригнічення активації та агрегації тромбоцитів, знижуючи ризик тромботичних подій [29, 33]. ПАТТ із використанням ацетилсаліцилової кислоти + клопідогрель у формі «поліпіл» уже посіла чільне місце в арсеналі клініцистів нашої країни. Фармацевтичною компанією «Мікрохім» був розроблений лікарський засіб КЛОВАСК – фіксована комбінація, 1 капсула якої містить 75 мг кислоти ацетилсаліцилової та 75 мг клопідогрелю (у вигляді клопідогрелю гідросульфату). Поява на ринку України препарату КЛОВАСК дозволяє значно знизити ризик кровотеч у відповідних груп пацієнтів, відкриває широкі можливості для збільшення прихильності хворих до лікування протягом тривалого часу за рахунок підвищення комплаєнсу [40] та доступної ціни [29].
В рекомендаціях ESC (2018) для призначення β-адреноблокаторів прописані чіткіші показання (насамперед ІХС, особливо після ІМ). Якщо β-адреноблокатори за ІХС застосовуються як антигіпертензивні, антиангінальні, антиаритмічні та прогнозомодифікувальні засоби, то ІАПФ – як антигіпертензивні (такі, що запобігають ремоделюванню серця та судин і сприяють покращенню загального прогнозу). Також комбінація ІАПФ + β-адреноблокатор добре себе зарекомендувала при лікуванні СН [48]. Крім того, в новітніх рекомендаціях ESC (2024) щодо лікування підвищеного АТ та АГ також підкреслюється необхідність поєднання β-адреноблокаторів із препаратом будь-якого іншого основного класу препаратів для зниження АТ, якщо в хворого наявні інші переконливі показання для їхнього застосування, наприклад стенокардія, перенесений ІМ в анамнезі, СН зі зниженою фракцією викиду або для контролю частоти серцевих скорочень [38]. Саме тому вдалим й актуальним продовженням втілення інноваційної та високотехнологічної стратегії поліпілів в Україні слугує новинка, що вийшла цього року, – лікарський засіб БІС-АЛІТЕР: це перший поліпіл українського виробництва, котрий містить комбінацію периндоприлу та бісопрололу в трьох дозуваннях: 4 мг / 5 мг; 8 мг / 5 мг; 8 мг / 10 мг [37].
У пацієнтів з АГ із низьким рівнем реніну додаткове зниження його рівня через пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) може бути некорисним. АГ із низьким рівнем реніну зустрічається відносно часто; вважається, що вона уражає до 30% пацієнтів з есенціальною АГ [49]. Отже, спеціально для когорти хворих з есенціальною гіпертензією, котрі не потребують впливу на РААС, створено лікарський засіб ТЕНЗОКАРД. Ця новинка також має вигляд поліпілу; 1 капсула з модифікованим вивільненням містить 5 або 10 мг амлодипіну та 1,5 мг індапаміду пролонгованої дії.
На черзі ще один поліпіл від ТОВ НВФ «Мікрохім» – РОЗЗОР – препарат із групи гіполіпідемічних засобів, що містить комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та розувастатину. РОЗЗОР призначений для вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень у дорослих пацієнтів, стан яких адекватно контролюється при застосуванні розувастатину й ацетилсаліцилової кислоти в дозах, рівних дозам цієї комбінації.
Близька схожість фармакокінетичних профілів та еквівалентна біодоступність фіксованих комбінацій у вигляді мінітаблеток у капсулі виробництва ТОВ НВФ «Мікрохім» порівняно з таблетованими формами оригінальних препаратів провідних світових фармацевтичних компаній були продемонстровані в серії відкритих рандомізованих перехресних клінічних досліджень з оцінки біоеквівалентності. Ці дослідження виконані з дотриманням принципів Належної клінічної практики (GCP) відповідно до настанов і наказів Міністерства охорони здоров’я України, вимог Європейського парламенту, Ради ЄС і ICH GCP. Доведена в цих дослідженнях біоеквівалентність поліпільних препаратів виробництва ТОВ НВФ «Мікрохім» всесвітньовідомим брендовим лікарським засобам свідчить про однакові ступінь та швидкість абсорбції активних фармацевтичних інгредієнтів у системний кровотік при прийомі порівнюваних препаратів та підтверджує їхню терапевтичну еквівалентність.
! Розглядаючи найближчі перспективи розвитку поліпільних форм, слід очікувати розширення сфери їхнього медичного застосування в профілактиці та лікуванні найпоширеніших метаболічних захворювань.
Вочевидь, фармацевтична розробка таких комбінованих лікарських засобів стикнеться з необхідністю поєднання у готовій лікарські формі фармацевтично несумісних субстанцій. MUDF-технологія з використанням мінітаблеток у капсулі дозволяє вирішити це питання та забезпечити роздільне вивільнення несумісних фармацевтичних інгредієнтів у шлунково-кишковому тракті.
Подальший розвиток цього напряму, ймовірно, буде пов’язаний із залученням 3D-друку [46]. Це дозволить варіювати розмір і геометрію складових компонентів MUDF-препаратів, підлаштовуючи дозування активних інгредієнтів та характеристики їхнього вивільнення з лікарської форми під конкретного пацієнта, що цілком відповідає вимогам персоналізованого лікування та індивідуалізованої медицини [47]. Порівняно із сучасними фармацевтичними технологіями, впровадження 3D-друку, який дозволяє контролювати склад і структуру кожного вокселя, знаменує новий рівень прецизійного виготовлення персоналізованих ліків з керованим профілем абсорбції [16]. Такий підхід дозволить максимізувати фармакодинамічні ефекти комбінації активних речовин на тлі утворення їхніх цільових фармакокінетичних профілів, тобто дозволить повною мірою реалізувати основну мету фармакотерапії.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (583), 2024 р