25 лютого, 2025
Переваги оригінального лерканідипіну Занідіп® та його фіксованої комбінації з еналаприлом Коріпрен у лікуванні артеріальної гіпертензії
Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2024), найефективніше зниження артеріального тиску (АТ) і ризику кардіоваскулярних подій продемонстрували інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (ДГП БКК), тіазидні та тіазидоподібні діуретики. Саме тому їх використовують як препарати першого ряду. Згідно з тими самими рекомендаціями, стартовим лікуванням артеріальної гіпертензії (АГ) у більшості випадків має бути комбінована терапія двома препаратами (ІАПФ або БРА у поєднанні з БКК чи діуретиком) у низькій дозі (рис. 1).
Рис. 1. Алгоритм фармакотерапії АГ відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2024)
Занідіп® – особливий представник ДГП БКК
Лерканідипін – ДГП БКК ІІІ покоління – має унікальний фармакологічний та клінічний профіль, основними характеристиками якого є висока ліпофільність, тривала антигіпертензивна дія, практична відсутність негативного інотропного впливу, нефропротекція, плейотропні ефекти (протизапальний, антиоксидантний, антиатерогенний) (Grassi G. et al., 2017; Ferri N. et al., 2022). Слід зауважити, що про наявність усіх переваг молекули можна стверджувати лише у разі використання оригінального препарату Занідіп® (виробництво «Рекордаті Індастріа Хіміка е Фармасевтіка С.п.А.», Італія). Застосування оригінальних препаратів забезпечує гарантований результат терапії АГ і хорошу переносимість, що особливо важливо у хворих високого ризику.
Як й інші ДГП БКК, препарат Занідіп® блокує кальцієві канали L-типу в гладком’язових клітинах кровоносних судин, розслаблюючи їх і знижуючи в такий спосіб АТ. Висока ліпофільність лерканідипіну (Занідіп®) забезпечує йому зв’язування з ліпідними мембранами, тривалу взаємодію з кальцієвими каналами L-типу та більшу тривалість дії порівняно з іншими ДГП БКК (Grassi G. et al., 2017; Ferri N. et al., 2022). Ефективність препарату Занідіп® продемонстрована в осіб різного віку, із різними ступенями АГ (у т. ч. із ізольованою систолічною АГ), у пацієнтів із цукровим діабетом, ураженням нирок. Стійка антигіпертензивна активність та відмінний профіль безпеки / переносимості забезпечують лерканідипіну (препарату Занідіп®) високу частку відповіді на лікування (Grassi G. et al., 2017).
Так, у дослідженні TOLERANCE лерканідипін (Занідіп®) забезпечував достовірно кращий контроль АТ порівняно з амлодипіном (46% проти 34%). Пацієнти, які отримували лерканідипін, також достовірно рідше потребували переходу на комбіновану терапію (38% проти 49% у групі амлодипіну та ніфедипіну) або іншої модифікації антигіпертензивної терапії (9% проти 44% у групі інших ДГП БКК) (Listerri J.L. et al., 2006). Подібні результати отримали і A. Goda та співавт. (2010), у дослідженні яких лерканідипін (Занідіп®) вже через 4 тижні лікування забезпечував зниження систолічного АТ на 22,5 ± 7,7 мм рт.ст., а амлодипін – на 20,7 ± 6,7 мм рт. ст. Для діастолічного АТ аналогічні показники склали 11,7 ± 3,9 мм рт. ст. та 10,9 ± 4,5 мм рт. ст. відповідно. І через 2 тижні, і через 12 тижнів частка осіб, які відповіли на лікування, була вищою у групі лерканідипіну порівняно з амлодипіном (53% проти 34%, p<0,001 та 93,9% проти 87,4%, p=0,03). Через 12 тижнів цільових показників АТ (<140/90 мм рт. ст.) досягли достовірно більше пацієнтів групи лерканідипіну (68,3% проти 56,4%, p<0,01).
У багатоцентровому обсерваційному дослідженні LAURA оцінювалася антигіпертензивна ефективність лерканідипіну в реальних клінічних умовах. Учасниками дослідження стали понад 3000 пацієнтів з АГ та факторами ризику серцево-судинних захворювань (дисліпідемія, куріння, відповідний сімейний анамнез, ушкодження органів-мішеней). Вже через 6 міс лікування лерканідипіном (Занідіп®) АТ знизився на 18,5/13,8, 23,0/15,2, 24,4/16,1 та 27,4/17,4 мм рт. ст. у пацієнтів низького, середнього, високого і дуже високого ризику відповідно. Контролю АТ вдалося досягти у 55% пацієнтів, які отримували лерканідипін (Занідіп®) у дозі 10 мг/добу, та у 82% пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Водночас автори відзначили хорошу переносимість лерканідипіну, високу прихильність пацієнтів до лікування даним препаратом та низьку відсоткову частку відмов від лікування (Barrios V. et al., 2006).
Результати дослідження LERZAMIG свідчать, що антигіпертензивна ефективність препарату Занідіп® не залежала від індексу маси тіла або вмісту жирової тканини в організмі (Barrios V. et al., 2004), що особливо важливо в умовах сучасної пандемії надмірної маси тіла та ожиріння.
Переносимість препарату Занідіп® порівняно із амлодипіном
Прихильність пацієнтів до терапії суттєво покращує результати лікування артеріальної гіпертензії. Лерканідипін (Занідіп®) добре переноситься та асоціюється із меншою частотою побічних ефектів, зокрема, набряків нижніх кінцівок, порівняно із амлодипіном та ніфедипіном. У дослідженні ELYPSE загальна частота побічних ефектів лерканідипіну становила лише 6,5%. Найчастіше зустрічалися головний біль (2,9%), набряк нижніх кінцівок (1,2%), відчуття припливів жару (1,1%), однак частота відмови від лікування у зв’язку із побічними ефектами мала місце в <1% (Barrios V. et al., 2002).
За даними обсерваційного перехресного дослідження TOLERANCE, лерканідипін (Занідіп®) рідше викликав і небажані побічні явища, асоційовані із вазодилатацією, та інші побічні ефекти, у т. ч. тахікардію та втомлюваність (Listerri J.L. et al., 2006). Також була продемонстрована краща переносимість лерканідипіну (препарату Занідіп®) у порівнянні із амлодипіном у хворих на ішемічний інсульт (Sinh C.T. et al., 2014; Cao T.S. et al., 2015).
Сучасні літературні джерела вказують, що у пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком слід віддавати перевагу лерканідипіну (Занідіп®) перед амлодипіном, оскільки навіть за умов нижчого соціоекономічного статусу, наявності цукрового діабету, гіперліпідемії та хронічної хвороби нирок і вищого кардіоваскулярного ризику за шкалами SCORE 2/SCORE 2-OP через 3 роки спостереження застосування лерканідипіну асоціювалося із меншою частотою великих кардіоваскулярних ускладнень (кардіоваскулярної смерті, інфаркту міокарда, інсульту, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, коронарної реваскуляризації), ніж при застосуванні амлодипіну (2,8% проти 4,1%) (Joo H.J. et al., 2024).
Поширеним побічним ефектом ДГП БКК є набряк нижніх кінцівок. Дослідження COHORT продемонструвало, що не усі ДГП БКК викликають цей ефект однаково часто. Так, лерканідипін (Занідіп®) ефективно знижував АТ та продемонстрував меншу на 91% частоту розвитку набряків гомілки, ніж у тих, хто приймав амлодипін (Lund-Johansen P. et al., 2003). Принципово важливо, що у осіб, які приймали препарат Занідіп®, була меншою не лише частота виникнення набряків, а й їхня інтенсивність (рис. 2).
Рис. 2. Занідіп® демонструє меншу вираженість набряку гомілки на 91%, ніж у тих, хто приймає амлодипін (Lund-Johansen P. et al. J. of Hypertension. S. – 2003 – V. 21, № 5. – P. 1003‑1010.)
Нещодавній огляд, у якому було узагальнено та проведено метааналіз досліджень, підтвердив, що частота виникнення набряків на тлі прийому лерканідипіну не відрізнялася від прийому плацебо, натомість при прийомі амлодипіну частота цього побічного явища збільшувалася у 3,34 раза (Liang L. et al., 2022).
Вважається, що менша вираженість набряків на тлі застосування лерканідипіну обумовлена тим, що, на відміну від класичних ДГП БКК, лерканідипін (Занідіп®) розширює не лише приносні, а й виносні артеріоли і у нирках, і у капілярних ложах інших тканин, зменшуючи капілярну гіпертензію та, відповідно, розвиток набряку (Messerli F.H., Grossman E., 2002). Тобто лерканідипін діє не тільки на пре-, а й на постнавантаження мікроциркуляторного русла.
Нефропротекторна дія препарату Занідіп®
Оскільки одним з основних органів-мішеней, які уражаються при АГ, є нирки, то у виборі антигіпертензивного препарату обов’язково слід ураховувати наявність нефропротекторного ефекту. Щоб забезпечити оптимальну ниркову перфузію, препарат має не лише знижувати системний АТ, а й чинити сприятливий вплив на клубочкову гемодинаміку. Встановлено, що традиційні ДГП БКК (включно із амлодипіном) діють переважно на кальцієві канали L-типу, зумовлюючи значну дилатацію приносної клубочкової артеріоли і лише помірну – виносної. Такий дисбаланс може додатково спричиняти підвищення внутрішньоклубочкового тиску, протеїнурії та ураження нирок, тоді як лерканідипін (Занідіп®) розширює і пре-, і постгломерулярні артеріоли, завдяки чому коригує гломерулярну гіпертензію, забезпечує певну нефропротекторну дію, схожу на вплив інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Вважається, що ця здатність лерканідипіну (Занідіп®) обумовлена інгібуванням кальцієвих каналів як L-типу, так і Т-типу на прегломерулярному та постгломерулярному рівнях нирок відповідно (рис. 3). Крім цього, лерканідипіну (Занідіп®) притаманні й додаткові нефропротекторні ефекти, зокрема пригнічення проліферації мезангіальних клітин та антиоксидантна дія. Нефропротекторну та гіпоальбумінуричну дію лерканідипіну (Занідіп®) було підтверджено в дослідженнях DIAL, RED LEVEL, ZAFRA (табл.; Ferri N. et al., 2022; Dalla Vestra M. et al., 2004).
|
Таблиця. Клінічні дослідження впливу лерканідипіну (Занідіп®) на нирки |
|||
|
Назва дослідження |
Схема лікування |
Тривалість спостереження |
Результат |
|
DIAL (Dalla Vestra M. et al., 2004) |
Лерканідипін 10-20 мг проти раміприлу 5-10 мг |
9-12 міс |
Швидкість виведення альбуміну склала 17,4 мкг/хв у групі лерканідипіну і 19,7 мкг/хв у групі раміприлу |
|
ZAFRA (Robles N.R. et al., 2010) |
Додавання лерканідипіну 10-20 мг до ІАПФ або БРА |
6 міс |
Кліренс креатиніну зріс на 10% |
|
RED LEVEL (Robles N.R. et al., 2016) |
Лерканідипін 10-20 мг + ІАПФ порівняно з амлодипіном 5 мг + ІАПФ |
1 рік |
Альбумінурія статистично достовірно зменшилась лише у групі лерканідипіну (на 329 мг/24 год) |
|
Лікування протеїнурії лерканідипіном та ІАПФ або БРА (Robles N.R. et al., 2010) |
Додавання лерканідипіну 10-20 мг до ІАПФ або БРА |
6 міс |
Зменшення протеїнурії на 33% |
Рис. 3. Локалізація кальцієвих каналів L- та Т-типу в приносній і виносній артеріолах ниркового клубочка та особливий вплив препарату Занідіп®
Кардіо- та нейропротекторні властивості лерканідипіну (Занідіп®)
У порівняльному дослідженні було продемонстровано, що за здатністю забезпечувати регрес гіпертрофії міокарда лівого шлуночка в осіб із АГ препарат Занідіп® перевершував ефект БРА лозартану (рис. 4). Показано, що препарат Занідіп® покращував ендотелій-залежну вазодилатацію та мав антиатерогенну дію, не пов’язану із його антигіпертензивною ефективністю (Fogari R. et al., 2000; Sanchez A. et al., 1999).
Рис. 4. Порівняння впливу лозартану та лерканідипіну на масу міокарда лівого шлуночка та зниження САТ і ДАТ
Примітка: ММЛШ – маса міокарда лівого шлуночка.
Було також показано здатність препарату Занідіп® пригнічувати проліферацію гладком’язових клітин судин за рахунок зменшення кількості внутрішньоклітинних активних форм кисню та інактивації сигнального шляху Ras-ERK1/2. Дана властивість обумовлює доцільність застосування препарату Занідіп® для профілактики рестенозів коронарних артерій після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (Wu J.R. et al., 2009).
Масштабний метааналіз (2 731 000 пацієнто-місяців) підтвердив високу безпеку лерканідипіну (Занідіп®) у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Відповідно до аналізу даних щодо частоти серцевих скорочень та АТ у спокої і при фізичних навантаженнях, застосування цього препарату у дозі 5-30 мг/добу не викликало рефлекторної симпатичної активації, небажаного зростання споживання міокардом кисню або раптової гіпотензії. Водночас у всіх проаналізованих дослідженнях на тлі лікування лерканідипіном спостерігалося зменшення кількості пацієнтів, у яких мали місце ознаки ішемії міокарда або ознаки стенокардії під час тестів з фізичним навантаженням (Specchia G. et al., 2001).
Дуже важливими є підтверджені нейропротекторні властивості лерканідипіну (Занідіп®), обумовлені подібними антиоксидантними, протизапальними та антиапоптичними тощо властивостями даної молекули. У моделі ішемічного інсульту (двогодинна оклюзія середньої мозкової артерії) на фоні застосування лерканідипіну зменшувався неврологічний та моторний дефіцит, а також загальний обсяг інфаркту тканин мозку, водночас покращуючи регіональний церебральний кровоток (Gupta S. et al., 2017).
Додаткові переваги лерканідипіну (Занідіп®)
Попри нетривалий фармакокінетичний період напіввиведення із плазми крові, лерканідипін (Занідіп®) завдяки своїй унікальній мембранній кінетиці має тривалу антигіпертензивну активність, а завдяки своїй високій судинній селективності він практично позбавлений негативного інотропного ефекту. Після прийому, діючи впродовж щонайменше 24 годин, Занідіп® забезпечує захист в тому числі і у найбільш небезпечні ранкові години. Висока ефективність препарату Занідіп® була продемонстрована у пацієнтів із різним ступенем підвищення АТ та серцево-судинного ризику, у хворих із ізольованою систолічною гіпертензією, в тому числі і у осіб молодого та літнього віку. У хворих на цукровий діабет та із ушкодженням нирок Занідіп® чинить виражену нефропротекторну дію із достовірним зменшенням мікроальбумінурії та зростанням кліренсу креатиніну.
Висока ліпофільність лерканідипіну (Занідіп®) забезпечує повільний початок дії, тривалу релаксацію гладкої мускулатури та периферичну вазодилатацію. Ці дані свідчать, що препарат Занідіп® має тривалу дію, а це дозволяє приймати його 1 р/добу. Поступова вазодилатація під впливом лерканідипіну (Занідіп®) обумовлює украй низьку частоту такого побічного ефекту як гіпотензія із рефлекторною тахікардією. Крім того, на відміну від інших БКК – верапамілу та дилтіазему, лерканідипін (Занідіп®) не діє на кальцієві канали в атріовентрикулярному вузлі, отже, не знижує частоту серцевих скорочень в стані спокою або навантаження (Ferri N. et al., 2022).
Оскільки лерканідипін (Занідіп®) є високо ліпофільним препаратом, це забезпечує молекулі лерканідипіну здатність краще проникати у гідрофобні мембрани клітин, ніж інші ДГП БКК, і навіть потрапляти у гладком’язові клітини, оточені холестериновими атеросклеротичними бляшками. Це може пояснювати високу ефективність препарату Занідіп® у пацієнтів з високим кардіоваскулярним ризиком та поширеним атеросклерозом (Pruijm M. et al., 2008).
Фіксована комбінація лерканідипін/еналаприл (Коріпрен)
У більшості випадків лікування АГ доцільно розпочинати одразу із комбінованого лікування, яке має низку переваг: підвищення антигіпертензивної ефективності завдяки синергетичній дії препаратів із різним механізмом дії, зниження частоти виникнення побічних ефектів завдяки меншим дозам і простішій терапевтичній схемі застосування. Комбінація БКК та ІАПФ особливо дієва завдяки їхнім взаємодоповнювальним механізмам, які забезпечують високу антигіпертензивну ефективність і низьку частоту побічних ефектів (насамперед периферійних набряків), що обумовлює хорошу прихильність до лікування (Ferri N. et al., 2022). За результатами дослідження ACCOMPLISH, комбінація БКК та ІАПФ більш виражено зменшувала загальну смертність, серцево-судинну захворюваність та смертність, а також досягнення таких кінцевих точок, як нефатальний інсульт і нефатальний інфаркт міокарда, ніж поєднання того ж самого ІАПФ з гідрохлортіазидом (Jamerson K.A. et al., 2008).
Указані вище набряки, зумовлені прийомом БКК, не асоціюються із затримкою натрію та води, оскільки ДГП БКК самі по собі мають натрійуретичну дію. Відповідно, такі набряки не лікуються за допомогою діуретичної терапії. Доцільним методом профілактики таких набряків є початкове застосування комбінованих препаратів, які включають ДГП БКК та ІАПФ або БРА. Як було зазначено вище, останні два класи препаратів розширяють дрібні венули, зменшуючи капілярну гіпертензію (Messerli F.H., Grossman E., 2002).
Переваги комбінації лерканідипін/еналаприл (Коріпрен, «Рекордаті Індастріа Хіміка е Фармасевтіка С.п.А.», Італія) над монотерапією будь-яким із компонентів продемонстровані в низці досліджень (Agrawal R. et al., 2006; Puig J.G. et al., 2007; Rump L.C., 2010). Частка досягнення цільових показників АТ у групі комбінованої терапії удвічі перевищувала аналогічний показник у групах монотерапії (45 проти 18 та 19%), а частота побічних ефектів залишалася на рівні застосування одного препарату (Agrawal R. et al., 2006). Різний механізм дії лерканідипіну та еналаприлу на системи регуляції АТ забезпечує цій комбінації потужну протекторну здатність щодо виникнення уражень органів-мішеней та значущих кардіоваскулярних подій. Принципово важливо, що застосуванню фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів притаманна достовірно вища прихильність пацієнтів до лікування (Borghi C., Santi F., 2012).
Відповідно до результатів дослідження за участю майже 8,5 тис. пацієнтів, фіксована комбінація лерканідипін/еналаприл (Коріпрен) забезпечувала потужний антигіпертензивний результат і у пацієнтів, які тільки розпочинали лікування вперше, а також і у осіб, які раніше отримували препарати для лікування АГ. Цільового рівня АТ досягли 80% учасників (рис. 5). Побічні реакції носили нетяжкий характер і зустрічалися рідко, а прихильність пацієнтів до лікування становила 98,5% (Rump L.C., 2010).
Рис. 5. Зниження АТ під впливом фіксованої комбінації лерканідипін/ еналаприл (Коріпрен)
У всіх наявних клінічних дослідженнях комбінація лерканідипін/еналаприл добре переносилася. Комплексне застосування лерканідипіну із еналаприлом мало також сприятливий вплив на ліпідний та глюкозний метаболізм (Antza C. et al., 2016).
Висновки
Лерканідипін (Занідіп®) – ефективний та безпечний антигіпертензивний засіб. Важливо, що препарат Занідіп® забезпечує дилатацію і приносних, і виносних клубочкових артерій, протидіючи внутрішньоклубочковій гіпертензії. Саме тому Занідіп® може розглядатися як ідеальний антигіпертензивний препарат для пацієнтів із ризиком ниркової патології та, ймовірно, як препарат першої лінії серед БКК. Розширення і аферентної, і еферентної артеріол капілярного ложа також зумовлює низьку імовірність виникнення набряку нижніх кінцівок на тлі застосування препарату Занідіп®. Висока ліпофільність цього препарату дає йому можливість ефективно реалізувати усі свої ефекти і у пацієнтів з дифузним атеросклерозом та високим кардіоваскулярним ризиком. Препарату Занідіп® притаманна найбільша селективність серед усіх БКК, що забезпечує цьому препарату відсутність негативного впливу на серце. Серед інших переваг препарату Занідіп® – здатність забезпечувати регрес гіпертрофії лівого шлуночка, здатність запобігати інсульту, відмінна переносимість та сприятливий вплив на прогноз серцево-судинних захворювань. Препарат Занідіп® реалізує плавну та потужну антигіпертензивну дію протягом 24 год, надаючи захист в особливо небезпечні для пацієнтів кардіоваскулярного профілю ранкові години.
Комбінація лерканідипіну й еналаприлу (Коріпрен, «Рекордаті Індастріа Хіміка е Фармасевтіка С.п.А.», Італія) реалізує більш потужну антигіпертензивну дію порівняно із монотерапією будь-яким із компонентів, ймовірно, через синергетичну дію складників, що також дозволяє мінімізувати імовірність розвитку побічних ефектів.
В одній таблетці препарату Коріпрен міститься фіксована комбінація 10 мг лерканідипіну та 10 або 20 мг еналаприлу, що дозволяє обрати оптимальну дозу для кожного пацієнта або скоригувати її у разі коливань АТ.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (588), 2025 р