22 жовтня, 2025
Вибір діуретика при артеріальній гіпертензії: чому індапамід залишається серед фаворитів
За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), ≈1,28 млрд дорослих у світі віком від 30 до 79 років страждають через артеріальну гіпертензію (АГ) [1]. Водночас 46% дорослих з АГ не знають про наявність цього захворювання; лише 42% пацієнтів із цією патологією отримують лікування. Незважаючи на доступність настанов і наявність різних класів антигіпертензивних препаратів, лише у 21% пацієнтів АГ є контрольованою. Крім того, АГ вважається основною причиною передчасної смерті в усьому світі, що свідчить про її загрозливі наслідки для органів-мішеней.
Завдяки доведеній ефективності щодо зниження систолічного (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) та зменшення частоти кардіоваскулярних подій діуретики внесено до всіх сучасних настанов із менеджменту АГ. Однак не всі діуретики однакові. У статті розглянуто ключові класові відмінності тіазидів, а також наведено докази клінічної ефективності індапаміду як представника тіазидоподібних діуретиків.
Найкраще співвідношення ефективності та безпеки: початок ери тіазидоподібних діуретиків у лікуванні АГ
Під терміном «тіазид» зазвичай розуміють діуретик, дія якого відбувається переважно в дистальних канальцях. Клас тіазидів є гетерогенним і може бути додатково розподілений на сполуки, що містять бензотіадіазинову кільцеву структуру, – тіазидного типу (гідрохлортіазид), а також ті, що не мають бензотіадіазинового кільця, – тіазидоподібні препарати (хлорталідон та індапамід). Тіазидоподібні препарати мають тривалішу дію та частіше застосовуються в дослідженнях, які оцінюють серцево-судинні переваги лікування діуретиками. Незважаючи на гетерогенність класів, тіазиди зберігають важливість у лікуванні гіпертензії уже >60 років. Вони є надійними та ефективними як монотерапія в більшості пацієнтів з АГ, потенціюють дію інших класів антигіпертензивних препаратів при використанні в комбінації.
Після опублікування результатів дослідження ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) у міжнародних рекомендаціях із менеджменту АГ почали приділяти більше уваги розподіленню гідрохлортіазиду, хлорталідону та індапаміду в межах класу. Ця тенденція зберігається і дотепер, включаючи настанови Американської асоціації серця (AHA, 2017), де рекомендують переважне використання тіазидоподібних діуретиків над звичайними тіазидами [2], а також настанову з лікування резистентної гіпертензії (2018), у якій рекомендується замінити тіазиди тіазидоподібними діуретиками як перший крок у лікуванні [3]. Перевага тіазидоподібних діуретиків відзначена також у міжнародних рекомендаціях, зокрема в настанові Японського товариства з гіпертензії (2019) [4], NICE (2019) [5], Канадській клінічній настанові (2020) [6] та настанові Міжнародного товариства гіпертензії (2020) [7]. У разі потреби розпочати або змінити прийом діуретика при АГ NICE (2019) рекомендує віддати перевагу тіазидоподібному діуретику, як-от індапамід [5]. Аналогічно Національний центр клінічних настанов Великої Британії рекомендує запропонувати тіазидоподібний діуретик, як-от індапамід (1,5 мг пролонгованої дії або 2,5 мг 1 р/день) чи хлорталідон (12,5-25,0 мг 1 р/день) на відміну від звичайних тіазидів, зокрема гідрохлортіазиду [8]. Серед усіх антигіпертензивних препаратів інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (БКК) і діуретики (тіазидні та тіазидоподібні, як-от хлорталідон, індапамід) продемонстрували найефективніше зниження АТ, а також серцево-судинних подій, тому вони рекомендовані Європейським товариством кардіологів (ESC) як терапія першої лінії при АГ [9]. Тіазидоподібні діуретики, зокрема індапамід, особливо корисні при резистентних і соль-чутливих формах АГ, причому остання група становить половину всіх випадків гіпертензії, включаючи людей літнього віку, пацієнтів з ожирінням та діабетом [9].
Ефекти тіазидоподібних діуретиків та їхні переваги над звичайними тіазидами
Фармакокінетика представників тіазидів як класу суттєво варіюється, причому помітні відмінності спостерігаються в їхній біодоступності, метаболізмі та періоді напіввиведення. Індапамід має фармакокінетичний профіль, який певною мірою є золотою серединою між гідрохлортіазидом і хлорталідоном. Індапамід має великий (25 л) об’єм розподілу по всьому організму та високий рівень зв’язування з білками (76%) плазми, включаючи карбоангідразу еритроцитів (98%). Цей діуретик екстенсивно метаболізується в печінці (<7% виводиться в незміненому вигляді з сечею), а також має значно довший період напіввиведення, ніж гідрохлортіазид. Була досліджена також низка незалежних від АТ молекулярно-специфічних ефектів тіазидоподібних діуретиків, що сприяють розслабленню гладких м’язів судин за рахунок інгібування карбоангідрази та зменшенню гіпертрофії, спричиненої ішемією тканин. Відмінності спостерігалися також щодо антагонізму кальцієвих каналів (індапамід, імовірно, діє так, як і БКК, що сприяє зниженню АТ незалежно від діурезу), пригнічення експресії RhoA і Rho-кінази та відкриття кальцій-активованого калієвого каналу. Порівняно з іншими тіазидами, як-от гідрохлортіазид, індапамід продемонстрував кращий ефект у зменшенні агрегації тромбоцитів, що сприяє зниженню ризику інсульту. Тіазидоподібні діуретики також знижують судинний ендотеліальний фактор росту С, який бере участь в ангіогенезі, та мають сприятливий вплив на проникність судин, що може знизити ризик розвитку серцевої недостатності (СН). Доведено, що індапамід зменшує оксидативний стрес, а це сприяє зниженню частоти серцево-судинних подій.
Roush та співавт. (2015) провели систематичний огляд із метою продемонструвати відмінність між гідрохлортіазидом, хлорталідоном, індапамідом [10]. За результатами прямого порівняння, звичайні дози індапаміду є ефективнішими, ніж гідрохлортіазид, щодо зниження САТ без збільшення частоти побічних ефектів. Застосування індапаміду та хлорталідону забезпечувало зниження САТ на 54 і 38% більше відповідно, ніж прийом гідрохлортіазиду. Вперше було продемонстровано, що індапамід приблизно на 50% потужніший за гідрохлортіазид. В літературі існує чимало даних щодо позитивного впливу індапаміду на скорочення частоти серцево-судинних подій. Доведено, що індапамід знижує індекс маси лівого шлуночка (ЛШ) на 17%, тоді як гідрохлортіазид не має значноAго впливу на цей процес [11]. Неодноразово були продемонстровані переваги індапаміду щодо зменшення гіпертрофії ЛШ, крім того, цей ефект є вираженішим, ніж при застосуванні еналаприлу [12]. Індапамід сприяє зменшенню альбумінурії при цукровому діабеті (ЦД), тоді як для гідрохлортіазиду цей ефект доведений не був [13, 14]. Порівняно з гідрохлортіазидом індапамід інтенсивніше поглинає кисневі радикали та пригнічує агрегацію тромбоцитів [15, 16].
Не всі тіазидоподібні діуретики однакові: докази на користь індапаміду
Незважаючи на те що індапамід і хлорталідон належать до однієї групи тіазидоподібних діуретиків та характеризуються схожим механізмом дії, вони все ж таки мають суттєву різницю. Встановлено, що індапамід має сприятливий метаболічний профіль з меншим впливом на обмін вуглеводів, ліпідів, сечової кислоти й електролітів, що робить його потенційно кращим вибором для пацієнтів із діабетом або метаболічним синдромом [20, 21]. Хлорталідон пов’язаний з підвищеним ризиком гіпокаліємії, гіпонатріємії та інших порушень електролітного балансу, а також підвищеним ризиком гострої ниркової недостатності й хронічної хвороби нирок [22]. На відміну від нього індапамід здатний покращувати ендотеліальну функцію та вазомоторний тонус, сприяючи зниженню АТ незалежно від діуретичного ефекту [23].
Подвійна дія індапаміду: натрійуретик і вазодилататор
Діуретична дія тіазидоподібних діуретиків полягає у пригніченні натрій-хлоридного котранспортера, розташованого в початковій ділянці дистальних канальців. Дослідження залежності дози показали, що індапамід знижує АТ у нижчих дозах за необхідні для викликання діурезу. Препарат впливає на гладку мускулатуру судин, зменшуючи внутрішні кальцієві потоки та знижуючи судинну реактивність до вазоактивних речовин, як-от нореферин та ангіотензин II. Вазодилататорний ефект є найвираженішим і найкраще задокументованим саме для індапаміду [24]. Ще багато років тому Acchiardo та співавт. (1983) виявили здатність цього діуретика знижувати АТ у пацієнтів з анурією, які перебувають на гемодіалізі [25]. Цей вазодилататорний ефект пов’язують зі зниженим надходженням кальцію до гладких м’язових клітин судин, імовірно, через високу ліпофільність індапаміду, який у такий спосіб накопичується в клітинних мембранах [26].
Хороша переносимість та оптимальний профіль безпеки – запорука високого комплаєнсу
Всі несприятливі метаболічні ефекти, пов’язані з тіазидами, серед яких вісцеральне ожиріння, гіперурикемія, зниження метаболізму глюкози та гіперполяризація β-клітин підшлункової залози, ймовірно, спричинені гіпокаліємією. Гідрохлортіазид і хлорталідон впливають на толерантність до глюкози (можливий розвиток гіперглікемії) та знижують ефективність гіпоглікемічних засобів [27, 28]. У цьому аспекті індапамід має беззаперечні перевAаги: 1,5-2,5 мг/день практично не мають метаболічного впливу [29]. Sassard і співавт. (2005) установили, що індапамід має перевагу в зниженні як САТ, так і ДАТ без суттєвого збільшення ризику гіпокаліємії та гіпонатріємії, а також без значної зміни рівня глюкози й загального холестерину в сироватці крові порівняно з тіазидними діуретиками, зокрема гідрохлортіазидом [30].
Індапамід має найменш виражений діуретичний ефект порівняно з петльовими та тіазидними діуретиками, що робить його оптимальним вибором для пацієнтів, які ведуть активний спосіб життя чи мають щільний робочий графік. Саме тому прихильність до такої терапії буде значно вищою. Завдяки тривалому періоду напіввиведення індапамід ефективний при одноразовому щоденному дозуванні.
Мета – не просто знизити тиск, а й запобігти розвитку серйозних серцево-судинних подій та зберегти життя
АГ без адекватної терапії може мати дуже тяжкі наслідки: інсульт, інфаркт міокарда, СН, смерть. Індапамід ефективно знижує АТ, запобігаючи прогресуванню АГ і зменшуючи частоту серйозних серцево-судинних подій. Крім того, індапамід є невід’ємним компонентом терапії АГ у комбінації з іншими групами препаратів, зокрема з інгібіторами АПФ та БРА.
Згідно з результатами дослідження PATS, застосування 2,5 мг індапаміду сприяло зниженню частоти інсульту та всіх серцево-судинних подій на 29 і 23% відповідно порівняно із плацебо [31].
У дослідженні PROGRESS, до якого залучили 6105 осіб зі 172 центрів в Азії, Австралії та Європі, комбінована терапія периндоприлом й індапамідом дозволила знизити АТ на 12/5 мм рт. ст., а також ризик інсульту на 43% [32]. Автори дійшли висновку, що цю комбінацію можна розглядати як рутинний варіант для пацієнтів з інсультом або ТІА в анамнезі незалежно від показників їхнього АТ.
Дієвість комбінації індапамід + периндоприл щодо запобігання серцево-судинним подіям продемонстровано під час проведення інших плацебо-контрольованих досліджень. Під час випробування ADVANCE оцінювали зниження АТ і рівня глюкози в крові в 11 140 пацієнтів із ЦД 2 типу та серйозною серцево-судинною подією в анамнезі або ≥1 фактором серцево-судинного ризику [33]. Лікування фіксованою комбінацією периндоприлу й індапаміду знизило відносний ризик смерті в середньому на 28% (10-43%) (при додатковому прийомі БКК). Група, яка отримувала потрійну терапію інгібітором АПФ, діуретиком і БКК, мала більш значущий показник зниження смертності від усіх причин порівняно з пацієнтами, котрі застосовували подвійну терапію без індапаміду. Крім того, за додавання індапаміду спостерігалася тенденція до зниження серйозних серцево-судинних подій та смертності від серцево-судинних причин.
За результатами дослідження HYVET, лікування індапамідом (із додаванням периндоприлу за потреби) літніх пацієнтів зі стійким САТ ≥160 мм рт. ст. сприяло зниженню частоти фатальних або нефатальних інсультів на 30%, смертності через інсульт на 39%, смертності від будь-якої причини на 21%, смертності через серцево-судинні причини на 23%, а також зменшенню випадків розвитку СН на 64% [34]. Слід зауважити, що в групі активного лікування було зареєстровано менше серйозних побічних ефектів: 358 проти 448 у групі плацебо. Висновки свідчать про те, що антигіпертензивне лікування індапамідом з периндоприлом або без нього є раціональною стратегією зниження смертності та серцево-судинних подій в осіб літнього віку.
Переваги індапаміду в складі комбінованої терапії продемонстровано також у дослідженні PREMIER, де периндоприл у дозі 2 мг та 0,625 мг індапаміду сприяли ефективному зниженню САТ і ДАТ, а також зменшенню швидкості екскреції альбумінів із сечею на 42% у пацієнтів з АГ та ЦД 2 типу [35].
Сучасна терапія АГ має ґрунтуватися не лише на показниках АТ, а й на кардіоваскулярному прогнозі. Ефективність індапаміду доведено не лише щодо зниження САТ і ДАТ, а й стосовно зменшення ризику інсульту й інших серйозних серцево-судинних подій. Міжнародні товариства рекомендують індапамід як компонент стартової терапії АГ. Експерти ВООЗ наголошують, що індапамід може бути препаратом вибору для двокомпонентної терапії АГ у комбінації з інгібіторами АПФ/БРА та БКК [36]. ESC спільно з Європейським товариством з АГ (ESH) вважає тіазидоподібні діуретики та/або БКК у поєднанні з інгібітором АПФ чи БРА основною стратегією лікування АГ для більшості пацієнтів. Окрім того, тіазидоподібні діуретики, зокрема індапамід, особливо корисні при резистентних та соль-чутливих формах АГ.
Під час призначення тіазидоподібних діуретиків слід розглядати окрему раціональну молекулу, а не весь клас загалом. Індапамід демонструє унікальний профіль переваг як для пацієнтів молодого та середнього віку, так і для літніх людей. Крім того, індапамід є препаратом вибору серед тіазидоподібних діуретиків у пацієнтів з АГ і наявністю ЦД 2 типу та метаболічного синдрому. Завдяки відсутності впливу на вуглеводний обмін і метаболізм ліпідів, а також мінімальному впливу на баланс електролітів і сечової кислоти індапамід має високий профіль безпеки та хорошу переносимість, що підвищує комплаєнс.
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України представлений препарат індапаміду Індап® (виробник – PRO.MED.CS Prahа a.s., Чехія). Індап® випускається у формі таблеток з активною речовиною індапамід 2,5 мг. Це єдина таблетка індапаміду, яку можна розділити на 4 рівні частини, що дозволяє підібрати індивідуальну дозу в кожному конкретному випадку. Після прийому індапамід швидко та повністю всмоктується із ШКТ, біодоступність становить 93%. Маючи здатність селективно блокувати повільні кальцієві канали, індапамід підвищує еластичність стінок артерій і знижує периферичний судинний опір. Антигіпертензивний ефект проявляється до кінця першого тижня, зберігається протягом 24 год. Індап® призначають внутрішньо для застосування вранці незалежно від прийому їжі по 2,5 мг (1 таблетка) 1 р/добу. Препарат може використовуватися як монотерапія або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами (з β-адреноблокаторами, БКК, БРА, інгібіторами АПФ).
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Дарина Чернікова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (603), 2025 р