23 січня, 2021
Топ‑10 клінічних досліджень у галузі кардіології, що наробили найбільше галасу у 2020 році
Через пандемію коронавірусної хвороби 2020 рік став справжнім випробуванням для людства й особливо для глобальної системи охорони здоров’я. З огляду на нові умови неймовірно вражає те, що медична наука не взяла на минулий рік паузу. Незважаючи на численні перепони, клінічні дослідження тривали, а після їх завершення результати було презентовано на віртуальних конгресах і конференціях. До уваги читачів пропонуємо стислий огляд 10 кардіологічних клінічних досліджень, які найактивніше обговорювалися торік медичною спільнотою.
STRENGTH: призначати омега‑3 поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) для серцево-судинної профілактики чи ні?
Останнім часом історія вивчення кардіопротекторного ефекту омега‑3 ПНЖК нагадує американські гірки. Позаминулого року клініцистів порадували результати масштабного дослідження REDUCE-IT, у якому прийом ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) пацієнтами з підвищеним рівнем тригліцеридів крові зумовив суттєве зниження частоти серцево-судинних подій. Однак зовсім інші результати продемонструвало нове масштабне клінічне випробування STRENGTH, результати котрого було представлено восени 2020 року.
У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні STRENGTH вивчали вплив омега‑3 ПНЖК (4 г/добу) в пацієнтів із дисліпідемією та високим серцево-судинним ризиком, які вже отримують статини. Препарат, який досліджувався в цьому випробуванні, містив ЕПК і докозагексаєнову кислоту (ДГК). У випробуванні STRENGTH узяли участь 13 078 осіб із 22 країн.
На жаль, це дослідження не продемонструвало зменшення частоти серцево-судинних подій (відносний ризик (ВР) 0,99; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,90-1, 09; р=0,84). Окрім того, воно було зупинене достроково через очевидну відсутність ефективності омега‑3 ПНЖК. Водночас ризик гастроінтестинальних побічних ефектів був набагато вищим у групі омега‑3 ПНЖК (24,7%) порівняно з групою плацебо (14,7%).
Така вражаюча різниця між результатами досліджень REDUCE-IT і STRENGTH спричинила активне обговорення на науковій зустрічі Американської асоціації серця та в інтернеті. Серед потенційних пояснень називали відмінності в плацебо в цих випробуваннях – кукурудзяна олія в STRENGTH і мінеральна олія в REDUCE-IT. Деякі експерти висували припущення, що мінеральна олія могла зменшувати біодоступність та ефективність статинів, що відобразилося в значно гіршому результаті в групі плацебо дослідження REDUCE-IT. Але в іншому випробуванні (JELIS), в якому плацебо було справді інертним і не могло завадити ефективності статинів, ЕПК все одно забезпечила суттєве зниження ризику кардіоваскулярних подій. Отже, гіпотеза про мінеральне масло, найімовірніше, є хибною.
Імовірніше пояснення – різний склад діючих речовин (тільки ЕПК у REDUCE-IT і ЕПК/ДГК у STRENGTH). Сьогодні є дані про те, що ДГК може перешкоджати прояву певних переваг ЕПК. Зокрема, виявлено, що ДГК підвищує рівень «поганого» окисленого холестерину ліпопротеїнів низької щільності. Ця гіпотеза ще потребує підтвердження, але вже сьогодні підтримується багатьма експертами.
SAMSON: біль у м’язах у разі прийому статинів як прояв ефекту ноцебо
Статини в клінічній практиці використовують уже понад 30 років, але й досі цей клас препаратів має деякі загадки, а саме біль і слабкість у м’язах, які не супроводжуються підвищенням рівня креатинкінази (КК) у крові. Дійсно, коли ми виявляємо збільшений рівень КК, то розуміємо, що в м’язах відбуваються катаболічні процеси. Проте чому з’являються біль і слабкість, якщо цей показник у нормі? Переведення пацієнта на інший статин іноді допомагає, іноді – ні. Така клінічна ситуація – зовсім не рідкість.
Пролити світло на цю загадку допомогло цікаве дослідження SAMSON із хитрим дизайном: статини порівнювали не тільки з плацебо, а й із відсутністю втручання. До випробування було залучено 60 пацієнтів, які раніше приймали статини, але припинили лікування через побічні ефекти; на початку випробування вони отримали 12 упаковок ліків, розрахованих на 1 міс кожна: 4 – з аторвастатином, 4 – з плацебо та 4 – порожні. Про симптоми та їх інтенсивність учасники щодня повідомляли через мобільний застосунок. Дослідники з’ясували, що пацієнти приблизно з однаковою частотою повідомляють про небажані ефекти під час прийому статинів і плацебо та водночас зі значно меншою частотою за відсутності лікування. Після завершення дослідження й ознайомлення з його результатами половина пацієнтів змогли успішно відновити терапію статинами.
Отже, вчені дійшли висновку, що в розвитку небажаних м’язових ефектів статинів провідну роль має психологічний фактор. Безумовно, є певна частка випадків справжньої статинової міопатії, але, схоже, їх меншість. Як наголошують експерти, ефект плацебо є потужним, але не менш сильний і ефект ноцебо.
Порівняння антитромбоцитарних препаратів після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) у дослідженнях ALPHEUS і SASSICAIA: сильніший не завжди означає кращий?
Відомо, що тикагрелор і прасугрель мають потужніший антитромбоцитарний ефект, аніж клопідогрель. Учені припустили, що завдяки цьому вони можуть бути ефективнішими в профілактиці перипроцедурного тромботичного ураження міокарда під час проведення планового ЧКВ у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС).
Із метою перевірки цієї гіпотези було проведено відкрите рандомізоване дослідження ALPHEUS, у якому порівняли тикагрелор і клопідогрель у зазначеній популяції пацієнтів (n=1910) щодо профілактики перипроцедурних тромботичних ускладнень (первинна кінцева точка). В усіх учасників дослідження вихідний рівень тропоніну був у межах норми. Результати були дещо несподіваними для дослідників: за первинною кінцевою точкою тикагрелор не перевершив клопідогрель у пацієнтів зі стабільною ІХС, які перенесли планове ЧКВ (ВР 0,97; 95% ДІ 0,80-1,17; p=0,75). Достовірно не відрізнялася між групами й частота великих кровотеч, хоча незначні кровотечі були поширенішими в групі тикагрелору.
Схожі результати було отримано в близькому за дизайном дослідженні SASSICAIA, в якому клопідогрель порівнювали з прасугрелем у пацієнтів, які підлягали плановому ЧКВ (n=781). Випробування було передчасно зупинене через відсутність очікуваних результатів щодо первинної кінцевої точки (ВР 0,92; 95% ДІ 0,63-1,32; р=0,64).
Отже, дослідження SASSICAIA й ALPHEUS показали, що прийом сильніших інгібіторів рецепторів P2Y12 після планових ЧКВ не покращує результатів порівняно з клопідогрелем. Клопідогрель зберігає свої позиції як препарат першого вибору при проведенні ЧКВ у пацієнтів зі стабільною ІХС.
TICO: чи потрібен тривалий прийом АСК пацієнтам, які перенесли гострий коронарний синдром і ЧКВ?
У березні 2020 року було повідомлено результати багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження TICO (n=3056), що продемонструвало можливість переходу на монотерапію тикагрелором через 3 міс після розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС) і ЧКВ. Схожа тактика асоціювалася зі зменшенням кількості великих кровотеч без збільшення ризику ішемічних ускладнень порівняно з продовженням подвійної антитромбоцитарної терапії тикагрелором й ацетилсаліциловою кислотою (АСК).
TICO STEMI – підгруповий аналіз випробування TICO, результати котрого було повідомлено восени 2020 року; до нього залучили 1100 пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST і ЧКВ. Результати були схожими: триразове зменшення ризику кровотеч без збільшення ризику ішемічних ускладнень.
Схожі результати були отримані в дослідженні TWILIGHT, результати котрого презентували позаминулого року; під час цього випробування монотерапія тикагрелором не поступалася за ефективністю подвійній антитромбоцитарній терапії в пацієнтів з ІХС, які перенесли ЧКВ.
Отже, тривалий прийом аспірину (>3 міс) не є обов’язковим для пацієнтів, які перенесли ГКС і отримують тієнопіридини. АСК не має такої потужної антитромбоцитарної дії, як інгібітори рецепторів P2Y12; водночас характеризується підвищеним ризиком кровотеч.
EMPEROR-Reduced, SOLOIST-WHF, VICTORIA та GALACTIC-HF: нова надія для пацієнтів із СН
Зазначені дослідження активно обговорювалися не через їхні несподівані результати, а через те, що відкривають нові перспективи в лікуванні такої складної патології, як серцева недостатність (СН). Нещодавно можливості терапії СН були вкрай обмеженими, але потроху арсенал лікарів розширюється.
Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2) є одним із найперспективніших нових класів препаратів для лікування СН. Позаминулого року дуже обнадійливі результати продемонстрував дапагліфлозин у дослідженні DAPA-HF. Цьогоріч нас порадував емпагліфлозин, який у масштабному багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому випробуванні EMPEROR-Reduced за участю понад 3730 пацієнтів із СН (з і без діабету) достовірно знизив комбіновану первинну кінцеву точку (серцево-судинна смерть або госпіталізація щодо погіршення СН) порівняно з плацебо (ВР 0,75; 95% ДІ 0,65-0,86; р<0,001).
Найновіший представник цього класу препаратів (сотагліфлозин), який являє собою подвійний інгібітор НЗКТГ‑1 і НЗКТГ‑2, також добре проявив себе в дослідженні SOLOIST-WHF. Це рандомізоване контрольоване випробування за участю 1222 пацієнтів із цукровим діабетом і загостренням СН виявило очевидні переваги іНЗКТГ щодо комбінованої первинної кінцевої точки – зменшення смертності, частоти повторної госпіталізації чи термінового відвідування лікаря з приводу СН (ВР 0,67; 95% ДІ 0,52-0,85; p=0,0009). До речі, це перше масштабне дослідження, що вивчало можливість призначення іНЗКТГ одразу після загострення СН.
Ще один перспективний препарат для лікування СН (верицигуат) являє собою стимулятор гуанілатциклази. У багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні VICTORIA (n=5050) цей препарат достовірно зменшив комбіновану первинну кінцеву точку (серцево-судинна смертність і частота повторних госпіталізацій щодо загострення СН) у пацієнтів із симптоматичною СН зі зниженою фракцією викиду. Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) вже прийнято заявку на реєстрацію цього препарату; її мають розглянути найближчим часом.
І нарешті, заслуговує на увагу омекамтив мекарбіл – новий міотропний препарат, який являє собою селективний активатор серцевого міозину; він спеціально розроблений для покращення серцевої діяльності за СН. На відміну від інших міотропних препаратів омекамтив мекарбіл не підвищує потреби в кисні чи кальції, але збільшує час викиду й ударний об’єм. У дослідженні GALACTIC-HF (n=8256) він зменшив смертність і частоту госпіталізації (первинна кінцева точка) в пацієнтів із СН порівняно з плацебо. Результати були досить скромними, але статистично достовірними (ВР 0,92; 95% ДІ 0,86-0,99; р=0,0252).
BRACE CORONA: чи безпечно приймати інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину на тлі COVID‑19?
Одразу після того, як стало зрозуміло, що коронавірус потрапляє в клітини через рецептор АПФ‑2, розпочалася активна дискусія щодо безпеки продовження прийому інгібіторів АПФ (іАПФ) і блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) під час пандемії COVID‑19 (особливо на тлі коронавірусної інфекції). Лікарів непокоїло те, що вживання цих препаратів може збільшувати експресію рецепторів АПФ‑2, що є вхідними воротами для SARS-CoV‑2.
BRACE CORONA – перше рандомізоване дослідження для порівняння продовження та припинення прийому іАПФ і БРА в пацієнтів із COVID‑19 (n=659). Його учасники тривало приймали зазначені препарати до COVID‑19 (в середньому впродовж 5 років), а після госпіталізації були рандомізовані для продовження чи припинення на 30 днів прийому цих ліків. На щастя, випробування BRACE CORONA не продемонструвало різниці в ключових результатах між двома підходами.
Отже, пацієнти з COVID‑19 можуть безпечно продовжувати прийом іАПФ і БРА. Крім того, з’являється дедалі більше даних на користь їхнього захисного ефекту.
Підготувала Наталя Александрук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (493), 2020 р.
