23 травня, 2021

Аспекти лікування безсимптомної гіперурикемії та подагри

У березні 2021 р. відбувся IX Всеукраїнський конгрес в онлайн-форматі «Профілактика. Антиейджинг. Україна», де були обговорені сучасні підходи до діагностики, лікування та профілактики найпоширеніших захворювань на основі доказових даних, зокрема гіперурикемії та подагри. Ведення таких пацієнтів у багатьох випадках потребує застосування мультидисциплінарного підходу та залучення як ревматологів, так і нефрологів. Із доповіддю на тему «Менеджмент безсимптомної гіперурикемії та подагри: пошук істини серед безлічі думок» виступили Ірина Юріївна Головач, лікарка-ревматологиня, д. мед. н., професорка, керівниця центру ревматології Клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), та Стелла Вікторівна Кушніренко, лікарка-нефрологиня, д. мед. н., доцентка кафедри нефрології та ниркозамісної терапії Національного університету охорони здоров’я імені П.Л. Шупика (м. Київ). Представляємо до вашої уваги огляд частини лекції, що стосувалася аспектів лікування безсимптомної гіперурикемії та подагри.

Визначення термінів та фактори прогресування хвороб

Гіперурикемія – це стан, що характеризується підвищенням рівня сечової кислоти (СК) у сироватці крові. У ревматології гіперурикемією вважається рівень СК >420 мкмоль/л. Водночас нефрологи користуються настановами Європейської асоціації урологів (EAU), згідно з якими нормальним діапазоном СК є 119‑380 мкмоль/л. Нефрологи також враховують екскрецію СК у добовій сечі – у нормі до 4 та 5 ммоль/л у жінок і чоловіків відповідно.

Важливо підкреслити, що гіперурикемія та подагра – не тотожні поняття. Гіперурикемія є лабораторним феноменом (біохімічною аберацією без клінічних симптомів). Подагра ж являє собою чітко окреслене захворювання з виразними клінічними симптомами. Лише у кожного 4‑5-го пацієнта з гіперурикемією розвивається подагра. Інтервал від безсимптомної гіперурикемії до тофусної подагри варіює від 3 до 42 років (у середньому – 11 років).

Фактори, що спричиняють прогресування гіперурикемії в подагру:

постійне переїдання, надмірне вживання м’яса та морепродуктів;
малорухливий спосіб життя;
надмірне вживання алкоголю, особливо пива і міцних напоїв;
зловживання газованими напоями, що містять фруктозу;
різка дегідратація (зокрема та, що посилюється після вживання сечогінних препаратів).

Подагра – чи не єдине ревматологічне захворювання, етіологія якого відома і полягає у стійкому підвищенні вмісту СК у крові. Ризик переходу гіперурикемії в подагру прямо корелює із рівнем СК у крові (Saag et al., 2006). Стійка гіперурикемія може призводити не лише до ураження суглобів, але й нирок, серцево-судинної (СС) системи, утворення депозитів кристалів СК у тканинах тощо.

Гіперурикемія як мультисистемне ураження організму

На конгресі Європейської протиревматичної ліги (EULAR) 2013 р. прозвучала думка, що подагра – це захворювання, що характеризується як метаболічними порушеннями у вигляді гіперурикемії, так і типовим запаленням суглобів внаслідок відкладання у тканинах моноурату натрію.

Високий рівень СК стимулює ренінангіотензинову систему, призводить до реабсорбції натрію і збільшує позаклітинний об’єм. У поєднанні з гіперактивністю симпатичної нервової системи, яка також стимулюється гіперурикемією, ці зміни зумовлюють відносно невелике, але постійне підвищення системного артеріального тиску. Гіперурикемія також здійснює прямий вплив на артеріолярний компартмент, зменшуючи дію синтази оксиду азоту. Ці модифікації викликають ендотеліальну дисфункцію і призводять до проліферації гладком’язових клітин судин та, як наслідок, появи великих артеріолярних змін і гломерулярної гіпертензії. Таким чином, гіперурикемія відіграє ключову роль у прогресуванні хронічної хвороби нирок.

Окрім нирок, гіперурикемія вражає інші органи та спричиняє розвиток таких станів, як ожиріння, метаболічний синдром, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпертонія.

Згідно з результатами дослідження F. Perez-Ruiz et al. (2018), відсутність контролю рівня СК та тривале підвищення понад 360 мкмоль/л є незалежними предикторами смерті при подагрі. Так, унаслідок порівняння двох категорій хворих на подагру – з гіперурикемією та рівнем СК <360 мкмоль/л – було встановлено, що у першій групі відзначався у 2,39 раза вищий ризик смерті. Контроль подагри з досягненням мети СК <360 мкмоль/л необхідний для покращення виживаності пацієнтів. За даними S. Cho et al. (2018), зростання концентрації СК у крові напряму асоційоване зі збільшенням імовірності летальних випадків від будь-яких причин.

Порушення активності ферменту ксантиноксидази як основна причина гіперурикемії

Ключовою патогенетичною ланкою гіперурикемії є порушення активності ферменту ксантиноксидази. Саме активність останньої визначає, скільки СК утвориться в організмі та де будуть реалізовані її патологічні ефекти. Ксантиноксидаза каталізує перетворення гіпоксантину в ксантин та ксантину в СК. Дія ксантиноксидази супроводжується вивільненням великої кількості вільних радикалів та підвищенням оксидативного стресу, що спричиняє:

зниження скоротливої здатності міокарда;
зменшення вмісту мозкового натрійуретичного гормону;
зниження перфузії міокарда;
зниження перфузії периферичних тканин;
підвищення резистентності судин;
розвиток ендотеліальної дисфункції;
ремоделювання міокарда;
зростання постнавантаження.

Таким чином, оксидативний стрес, що виникає внаслідок дії ксантиноксидази, призводить до створення умов для низькоінтенсивного запалення. Водночас застосування інгібіторів ксантиноксидази, до яких належать алопуринол та фебуксостат, сприяє поліпшенню прогнозу для пацієнтів з гіперурикемією. Крім того, за результатами досліджень, інгібування ксантиноксидази в експериментах на тваринах приводило до зменшення проявів інсулінорезистентності та атеросклерозу (Nishikawa et al., 2020; Nomura et al., 2014).

Основні підходи до лікування безсимптомної гіперурикемії та подагри

У сучасних рекомендаціях різних ревматологічних асоціацій наголошено, що основним підходом до лікування безсимптомної гіперурикемії є модифікація способу життя. До нефармакологічних методів лікування гіперурикемії/подагри належать підвищення обізнаності пацієнта щодо суті захворювання, методів терапії та цілей, нормального режиму харчування, зокрема дотримання протиподагричної дієти, виключення алкоголю, нормалізація маси тіла та зниження інсулінорезистентності. Також важливо підтримувати водний баланс на належному рівні та адекватні фізичні навантаження. Крім того, необхідно проводити лікування коморбідних захворювань й уникати призначення препаратів з гіперурикемічною дією.

Терапія подагри передбачає застосування фармакологічних препаратів. Ще 1963 р. Управління з контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) затвердило використання алопуринолу для лікування подагри, а 2009 р. – фебуксостату.

У 2019 р. були опубліковані результати дослідження R. Terkeltaub et al., які вивчали сумісне застосування фебоксостату та веринураду порівняно із плацебо у хворих на цукровий діабет 2-го типу. Встановлено, що комбіноване лікування не лише сприяло нормалізації рівня СК, але й мало ренопротекторний ефект (збереження ШКФ та зниження співвідношення альбуміну до креатиніну).

Ключовими цілями терапії подагри є досягнення рівня СК <6мг/дл (<360 мкмоль/л) для усіх пацієнтів, а також <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) для осіб із тяжкою подагрою. Препаратом першої лінії при лікуванні подагри є алопуринол (початкова доза – 100 мг/добу з наступим титруванням до максимальної 800 мг/добу). У разі непереносимості алопуринолу або появи побічних ефектів терапевтичним варіантом вибору є фебуксостат.

До недоліків алопуринолу належать: серйозні токсичні реакції (васкуліт, еозинофілія, гепатит); необхідність поступового і тривалого титрування дози до досягнення ефекту (у деяких хворих препарат неефективний навіть за використання максимальної дози 800 мг/добу); призначення при рівні СК >540 мкмоль/л; обмеження у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю. Також препарат протипоказаний при носійстві HLA-B*5801 – в осіб із синдромом гіперчутливості до алопуринолу. На додаток, алопуринол структурно схожий на гіпоксантин і бере участь у широкому спектрі пуринових та піримідинових реакцій, – це позбавляє його селективності й адресного впливу на процес, що викликає хворобу. Одночасне використання алопуринолу та інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту підвищує ризик виникнення реакцій гіперчутливості, особливо при порушенні функції нирок, а за супутнього приймання з фуросемідом може збільшитися концентрація уратів і оксипуринолу в крові. Крім того, повідомлялося про підвищений ризик гіперчутливості при застосуванні алопуринолу з діуретиками, зокрема тіазидними, особливо при нирковій недостатності, а на тлі лікування алопуринолом з ампіциліном або амоксициліном існує ймовірність розвитку шкірних алергічних реакцій. Згідно з інструкцією для медичного застосування, алопуринол не рекомендовано використовувати, якщо рівень СК нижчий за 535 мкмоль/л.

На відміну від алопуринолу, фебуксостат – потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази з меншою кількістю побічних дій. На сучасному фармацевтичному ринку України фебуксостат представлений оригінальним препаратом Аденурік^® та доступний у дозах 80 і 120 мг. За результатами дослідження N. Dalbeth et al. (2017), фебуксостат порівняно із плацебо достовірно знижує частоту нападів подагри і МРТ-проявів синовіїту.

Останніми роками, у зв’язку з опублікованими результатами дослідження CARES, були висловлені підозри щодо підвищення ризику СС-подій у пацієнтів, які приймають фебуксостат для лікування подагри. Тому був проведений ретельний аналіз отриманих даних, згідно з яким ризик гострого інфаркту міокарда та інсульту є підвищеним до і після закінчення терапії як фубоксостатом, так і алопуринололом (але не під час лікування). Основну роль у виникненні СС-катастроф відіграє не застосування препарату, а перепад рівнів СК, що спостерігається при раптовій неадекватній відміні лікування. У 2020 р. EULAR зробила пояснення щодо результатів дослідження CARES, зазначивши, що 85% смертей мали місце після відміни терапії.

Наприкінці 2020 р. стали доступними результати мультицентрового рандомізованого дослідження FAST, згідно з якими не було підтверджено підвищення рівня СС-смерті, пов’язаної із застосуванням фебуксостату. При цьому фебуксостат у дозі 80‑120 мг не поступався алопуринолу по 100‑800 мг/добу за профілем безпеки щодо впливу на несприятливі СС-події. Автори дослідження вважають за потрібне переглянути та змінити нормативні рекомендації щодо уникнення використання фебуксостату в пацієнтів із СС-патологіями (Mackenzie et al., 2020).

Сучасні стратегії уратознижувальної терапії

Наприкінці доповіді лекторки представили алгоритм менеджменту осіб із гіперурикемією та подагрою. Вперше виявлений підвищений рівень СК є показанням для повторного тестування через півроку. Визначення стійкого зростання СК потребує подальшої детальної оцінки можливої причини безсимптомної гіперурикемії. Ведення хворих на гіперурикемію включає визначення факторів, які призводять до гіперурикемії (як-то спосіб життя, вживання алкоголю, ожиріння, приймання ліків, що підвищують рівень СК), коморбідних станів (індексу маси тіла, окружності живота, рівня глюкози у крові, артеріального тиску, СС-ризику) та корекцію/лікування кожного з них. Окрім того, важливими є фізикальне обстеження та УЗД на предмет можливих депозитів моноурату натрію (шкіра, суглоби, нирки), регулярний контроль концентрації сироваткової СК і функції нирок, відповідні лабораторні дослідження, а також оцінка фракційної екскреції уратів і рН сечі.

Настанови EAU (2020) передбачають застосування таких схем лікування:

гіперурикозурія та гіперурикемія >380 мкмоль/л: 9‑12 г/добу лужного цитрату + 10‑300 мг алопуринолу або 80‑120 мг/добу фебуксостату (препарату Аденурік^®);
гіперурикозурія >4 ммоль/л: 9‑12 г/добу лужного цитрату або 1,5 г бікарбонату натрію тричі на добу та/або 100 мг/добу алопуринолу.

Згідно з рекомендаціями Французького товариства ревматологів (FSR), вибір уратознижувальної терапії залежить від функції нирок:

у пацієнтів із ШКФ >60 мл/хв/1,73 м² препаратом першої лінії є алопуринол;
в осіб із ШКФ 30‑60 мл/хв/1,73 м² слід з обережністю застосовувати алопуринол і розглянути застосування фебукстостату (препарату Аденурік^®) як альтернативи;
у хворих із ШКФ <30мл/хв/1,73 м² варто уникати застосування алопуринолу і надавати перевагу фубоксостату (препарату Аденурік^®).

Аденурік – сучасний потужний селективний інгібітор ксантиноксидази

Аденурік^® – оригінальний лікарський засіб, діючою речовиною якого є фебуксостат – потужний селективний інгібітор ксантиноксизади. Застосування цього препарату в дозі 80‑120 мг/добу за профілем безпеки є еквівалентним 100‑800 мг/добу алопуринолу щодо впливу на ризик розвитку несприятливих СС-подій. Згідно з сучасними рекомендаціями, терапія Аденуріком показана у разі непереносимості алопуринолу або появи побічних ефектів на тлі його приймання.

Завдяки ренопротекторним властивостям, призначення препарату Аденурік^® слід розглядати у пацієнтів із порушенням функції нирок. Він забезпечує швидке досягнення цільових рівнів СК, не потребує корекції дози у літніх хворих та осіб із порушенням функції нирок, а за рахунок селективної блокади ксантиноксидази має кращий, ніж алопуринол профіль безпеки. Застосування препарату Аденурік^® забезпечує ефективний менеджмент пацієнтів із гіперурикемією та швидке досягнення цільових рівнів СК.

Підготувала Анастасія Козловська

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (75) 2021 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (75) 2021 р.