25 грудня, 2021
Спадкові передумови сухості шкіри
29-30 жовтня відбулася конференція DERMx SUMMIT 2021, на якій провідні фахівці обговорювали актуальні проблеми та сучасні можливості лікування дерматологічних патологій. Особливу увагу на заході приділили питанню сухості шкіри та методам боротьби з нею. Професор кафедри дерматовенерології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Лідія Денисівна Калюжна розповіла про основні причини та механізми розвитку спадкових кератозів.
Основною функцією епідермісу є забезпечення захисту організму від зовнішнього середовища. Бар’єрна функція шкіри формується ще в період ембріогенезу, коли під дією біохімічних і генетичних чинників утворюються покоління морфологічно різних шарів епідермісу, здатних до самооновлення. Особливого значення в цих процесах відіграють кератинізація, синтез високоспеціалізованих ліпідів, утворення натурального зволожувального фактора (NMF) і десквамація.
Епідермальна диференціація є складним, але регульованим процесом, який забезпечує кератинізацію – трансформацію проліферувальних клітин базального шару епідермісу та їх подальше ороговіння завдяки накопиченню в них кератину. Таким чином здійснюється життєвий цикл епітеліоцитів: нові клітини витісняють розташовані над ними старіші, займаючи їхнє місце, що супроводжується лущенням шкіри. У фізіологічних умовах цей процес відбувається візуально непомітно й організм втрачає приблизно 1 шар рогових клітин що 2 дні.
Проте дія різних екзо- й ендогенних чинників призводить до порушення кератинізації та розвитку кератозів – гетерогенної групи захворювань, які характеризуються потовщенням поверхневого (рогового) шару шкіри через затримку відторгнення рогових клітин. За походженням вони поділяються на набуті та спадкові. Останні можуть проявлятися в будь-якому віці залежно від виду патології та зазвичай пов’язані з мутаціями в генах, які відповідають за контроль і регуляцію ороговіння шкіри.
Згідно з класифікацією H. Traupe (1990) виокремлюють чотири групи генетично детермінованих захворювань, в основі яких лежить кіперкератоз: іхтіозиформні генодерматози, фолікулярні кератози, долонно-підошвові кератодермії й інші (еритрокератодермії).
Іхтіозиформні генодерматози (від давньогрецького «іхтіс» – риба) – це гетерогенна група спадкових захворювань із групи дерматозів, яка клінічно проявляється потовщенням рогового шару епідермісу, сухістю шкіри та її вираженим лущенням, що нагадує луску риби. Останніми роками в результаті генетичних, патоморфологічних і патофізіологічних досліджень як основні форми іхтіозиформних генодерматозів виокремлюють:
- вульгарний іхтіоз;
- Х‑зчеплений іхтіоз;
- іхтіозиформний гіперкератоз;
- пластинчастий іхтіоз;
- іхтіозиформна еритродермія;
- епідермолітичний іхтіоз (уроджена бульозна іхтіозиформна еритродермія);
- гістриксоїдний іхтіоз.
Вульгарний іхтіоз передається за автосомно-домінантним типом успадкування та є найпоширенішою формою спадкових хвороб шкіри, становлячи 80-95% від усіх типів іхтіозу. Він характеризується утворенням на розгинальних поверхнях кінцівок і тулуба лусочок жовтувато-сірого кольору, які щільно прилягають до шкіри (рис. 1).
Рис. 1. Вульгарний іхтіоз
Тривалий час етіологія цієї форми була невідома, а її розвиток пов’язували з дефіцитом вітаміну А, генетичною схильністю та дисфункцією вегетативної нервової системи. Проте 2006 року було виявлено, що захворювання виникає внаслідок мутації в гені FLG, який розташований на короткому плечі першої хромосоми (1q21) і кодує білок профілагрин (попередник філагрину).
Філагрин – це мономерний білок, який входить до комплексу епідермальної диференціації. Його функція полягає в тісному зв’язуванні кератину І, кератину Х та низки інших філаментів, які формують кератиновий цитоскелет, завдяки чому відбувається сплощення клітин на поверхні рогового шару й утворення лусочок. Окрім того, в поверхневому шарі епідермісу філагрин розпадається на окремі амінокислоти, котрі, з одного боку, допомагають утримувати воду та запобігати сухості шкіри, а з іншого – підтримують потрібне для захисту значення градієнта pH.
Результатом мутації в гені FLG, яка спостерігається при вульгарному іхтіозі, є зниження рівня й активності філагрину, наслідком чого є надмірна сухість шкіри, затримка відторгнення рогових клітин (що проявляється характерною «риб’ячою лускою»), розвиток запальних процесів у шкірі внаслідок порушення нормального значення pH і посилення черезшкірної передачі алергенів. За статистичними даними, у 20-50% дітей європейської популяції з атопічним дерматитом (який також часто характеризується сухістю шкіри) було виявлено мутацію гена FLG, а серед загальної популяції цей показник сягав 5-10%. Тобто кожна 10-та людина має схильність до виникнення кератозів через порушення синтезу філагрину й потребує проведення специфічних методів профілактики, спрямованих на відновлення та підтримання бар’єрної функції шкіри.
Х‑зчеплений іхтіоз – це Х‑зчеплене рецесивне захворювання шкіри, яке трапляється з частотою 1:2000-1:5000 і характеризується вираженим лущенням шкіри переважно на згинальних поверхнях суглобів, ділянках шиї, тулуба та нижніх кінцівок. Як окрему клінічну форму X‑зчеплений іхтіоз виокремили 1965 року завдяки стрімкому розвитку молекулярних методів діагностики, а 1970-го було виявлено його етіологічний чинник – мутації в гені STS, який контролює синтез ферменту стероїдної сульфатази. Дефіцит STS призводить до зменшення десквамації ороговілих кератиноцитів і порушення бар’єрної функції шкіри.
Захворювання виникає виключно в осіб чоловічої статі, переважно в перші 6 міс життя, з подальшим прогресуванням до пубертатного віку, після чого клінічна картина стабілізується. Часто спостерігається покращення стану влітку, що може бути пов’язано з метаболізмом вітаміну D, який має вплив на синтез стероїдних гормонів. За цієї клінічної форми утворюються великі полігональні луски розміром понад 4 мм, які розділені між собою досить широкими тріщинами. Через їхній характерний колір (від темно-коричневого до сірого) та часте ураження шиї деколи цю форму називають «хворобою брудної шиї». На наявність у пацієнта X‑зчепленого іхтіозу можуть вказувати різні стигми дизембріогенезу, як-от помутніння рогівки, гіпогонадизм, крипторхізм, епілепсія тощо, котрі виникають унаслідок дефіциту стероїдних гормонів та/або ураження генів, суміжних із геном STS. Окрім того, в жінок – носіїв патологічного гена можуть виникати ускладнення вагітності через низький рівень естрогенів.
Бульозна іхтіозиформна еритродермія (епідермолітичний гіперкератоз, бульозна вроджена іхтіозиформна еритродермія Брока, бульозний іхтіоз) – це рідкісне автосомно-домінантне захворювання з повною пенетрантністю, без статевої приналежності, яке виникає з частотою 1:200 000-1:300 000. Уперше патологію описав Нікольский у 1897 році, а в 1902 році Брок поділив її на бульозну та небульозну форми. Захворювання виникає внаслідок гетерозиготної мутації генів, які кодують кератин I та кератин X, локалізовані на короткому плечі 12-ї (Ch12q13.3) та 17-ї (17q21.2) хромосом відповідно.
Захворювання можна діагностувати при народженні дитини. Вже тоді проявляється характерний для цієї форми «обпалений» вигляд шкіри з пухирями й ерозіями по всій її поверхні (рис. 2).
Рис. 2. Бульозна іхтіозиформна еритродермія
Із часом на шкірі, особливо на згинальних поверхнях, виникають шипоподібні луски. Крім того, зазвичай захворювання поєднується з долонно-підошвовою формою кератодермії.
Еритрокератодермія – це рідкісна патологія, що характеризується еритемою та гіперкератозом на локалізованих чітко окреслених ділянках. Поліетіологічність і різноманітність клінічних форм спадкових еритрокератодермій не дають змоги докладно оглянути їх у рамках однієї доповіді, тому особливу увагу було приділено варіабельній еритрокератодермії Мендеса да Кости (фігурна варіабельна еритрокератодермія Мішера) та прогресивній симетричній еритрокератодермії Готтрона.
Фігурна варіабельна еритрокератодермія Мендеса да Кости (Мішера) успадковується за автосомно-домінантним механізмом передачі й виникає внаслідок мутації генів GJB3 та GJB4, які кодують білок конексин. Його функція полягає у формуванні міжклітинних гідрофобних каналів, які підтримують бар’єрну функцію шкіри, запобігаючи надмірному виділенню вологи. При мутації в генах порушується гомеостаз кератиноцитів, наслідком чого є поява вираженої сухості шкіри.
Ураження шкіри проявляється вже в ранньому дитячому віці, рідше пізніше. Спочатку на сідницях і стегнах з’являються симетрично розташовані дрібні округлі ділянки еритеми, які з часом поширюються всією поверхнею шкіри (крім долонь і підошов) й утворюють більші поліморфні ділянки еритеми, що за короткий час (декілька днів або навіть годин) «рухаються», змінюючи свої контури та розмір (рис. 3). Окрім цього, на шкірі обличчя, особливо в ділянці щік, і суглобів виникає гіперкератоз у вигляді дрібних лусочок, які на відміну від еритеми довго зберігають свою форму та розміри. На місці висипань, що регресують, залишаються ділянки гіперпігментації.
Рис. 3. Фігурна варіабельна еритрокератодермія
Прогресивна симетрична еритрокератодермія Готтрона проявляється в перші роки життя й активно прогресує протягом наступних 1-2 років, але зазвичай стабілізується й регресує до пубертатного періоду (14-16 років). Захворювання успадковується за автосомно-домінантним типом передачі та характеризується виникненням симетричних шершавих із краями у вигляді вінчика фіксованих бляшок із різко окресленим, іноді гіперпігментованим краєм, які найчастіше локалізуються на шкірі колінних, ліктьових і плечових суглобів, тильних поверхонь кистей і стоп, у ділянках сосків і молочних залоз (рис. 4). Іноді висип поширюється на шкіру тулуба, долонь і підошов.
Рис. 4. Прогресивна симетрична еритрокератодермія
Причиною сухості шкіри, особливо в людей, які живуть у холодному кліматі або зловживають кондиціонерами, є ксероз. Він виникає в результаті тривалої дії холодного повітря, низької вологості та частого купання з використанням гарячої води й жорсткого мила. Ксероз особливо характерний для людей похилого віку через вікове зниження вологості шкіри. Нещодавно було знайдено спадкові передумови виникнення ксерозу. Y. Kim і співавт. довели, що захворювання виникає через дисфункцію філагрину, що в сукупності зі значною поширеністю мутації гена FLG (10% загальної популяції) пояснює високу частоту діагностування ксерозу.
Для профілактики виникнення та лікування сухості шкіри широкого використання набув філагринол – активний модулятор філагриногенезу, який являє собою натуральний інгредієнт для зволоження шкіри. Він стимулює синтез філагрину, сприяючи організації кератину та збільшуючи концентрацію NMF, який зв’язується з молекулами води, цим самим запобігаючи зневодненню та сухості шкіри. Філагринол із роками набув достатньої доказової бази для його активного використання з метою зволоження шкіри та відновлення її бар’єрної функції.
Підготував Євгеній Ботаневич
