10 липня, 2023
Дискусійні питання діагностики тиреоїдної дисфункції
При оцінці тиреоїдної функції фахівці нерідко стикаються з розходженням результатів лабораторних досліджень і клінічних даних. Отже, необхідно ретельно аналізувати причини, які можуть стояти за таким явищем. У статті розглянуті підходи до інтерпретації некласичних результатів лабораторних тестів, рішення клінічної задачі в разі синдромів резистентності до тиреоїдних гормонів, а також роль реверсивного трийодтироніну (reverse T3 – rT3) в діагностиці цих порушень.
Синдром нетиреоїдної патології
Проблема порушень гомеостазу гормонів ЩЗ на тлі нетиреоїдних захворювань вивчається науковцями вже понад 40 років. У клінічній практиці часто доводиться стикатися з аномальними результатами дослідження тиреоїдної функції без жодних даних щодо наявності захворювань ЩЗ або порушень її регуляторної ланки. Це є причиною діагностичних помилок, насамперед гіпердіагностики тиреоїдної патології і, як наслідок, необґрунтованого призначення тиреоїдних або антитиреоїдних препаратів. Такі зміни називають по-різному: «синдром нетиреоїдних захворювань», «синдром еутиреоїдної патології» (СЕП), «синдром позатиреоїдної дисфункції», «синдром псевдотиреоїдної дисфункції».
СЕП – це стан, що супроводжується відхиленням показників умісту в сироватці тиреоїдних гормонів унаслідок периферичних змін їх метаболізму або транспорту без супутньої патології ЩЗ, гіпофіза або гіпоталамуса. Основними причинами розвитку цього синдрому є:
- порушення периферичного перетворення Т4 на Т3 шляхом дейодування;
- посилене перетворення Т4 на неактивний rТ3;
- підвищення або зниження зв’язування тиреоїдних гормонів із білками плазми;
- підвищення утилізації Т3 тканинами;
- порушення синтезу тиреотропного гормону (ТТГ) внаслідок дії медикаментів, інших активних агентів, під час певних станів.
Виділяють три типи порушень синтезу ТТГ при СЕП: синдром ізольованого низького ТТГ, синдром ізольованого високого ТТГ і змішаний.
Синдром ізольованого високого ТТГ – найрідкісніший варіант відхилень у тиреоїдному статусі, що проявляється ізольованим транзиторним підвищенням рівня цього гормону. У деяких випадках (наприклад, у разі гнійно-запальних захворювань) цей стан розвивається після синдрому низького ТТГ, що можна розглядати як гіперреактивність гіпофіза на стадії відновлення функції. При цьому після короткочасного транзиторного збільшення рівня ТТГ зазвичай поступово параметри тиреоїдного статусу повністю нормалізуються.
Варто підкреслити, що ключовим у діагностиці такої складної патології є правильне визначення рівня ТТГ та його оцінка в динаміці. Одним із закладів, що забезпечують якісну лабораторну діагностику в нашій країні, результатам якої довіряють як лікарі, так і пацієнти, є мережа медичних лабораторій (МЛ) ДІЛА. Перевагами визначення ТТГ в МЛ ДІЛА є:
- застосування біотин-незалежної методики;
- використання високочутливої тест-системи ІІІ покоління;
- виділення окремих референтних значень для вагітних;
- дослідження ТТГ акредитовано за ДСТУ EN ISO 15189;
- професійне підтримання лікарів у складних клінічних випадках 12/7.
Щодо інших варіантів СЕП, то найбільше клінічне значення мають його перший і другий типи. Перший тип СЕП, який ще називають синдромом низького Т3, спостерігають при захворюваннях, що супроводжуються пригніченням дейодиназної активності. Останнє має місце при ожирінні, гіперліпідемії, цукровому діабеті, травмах, залізодефіцитній анемії, гострих серцево-судинних подіях та інфекційно-запальній патології. Лікарям необхідно вміти відрізняти синдром низького Т3 від такої поширеної тиреоїдної патології, як первинний гіпотиреоз. Основні відмінності між цими двома станами наведено в таблиці 1.
Своєю чергою, синдром низького Т4 (СЕП другого типу) спостерігають у 70% тяжких госпіталізованих пацієнтів і він є предиктором поганого прогнозу. В основному синдромом низького Т4 супроводжуються сепсис, інфаркт міокарда, стан після пересадки кісткового мозку, тяжкі травми і голодування.
Лікування СЕП полягає в терапії основного захворювання. Препарати гормонів ЩЗ при цьому стані не показані, оскільки терапія основного захворювання супроводжується нормалізацією показників функції ЩЗ.
Виявлення підвищеного рівня rT3 при низьких значеннях вільного ТЗ (вТ3) виключає гіпотиреоз, підтверджує СЕП, що дає можливість запобігти призначенню препаратів тироксину, трийодтироніну.
Синдром резистентності до тиреоїдних гормонів
Синдром резистентності до тиреоїдних гормонів (СРТГ) – це спадковий синдром зниженої чутливості тканин до дії гормонів ЩЗ. Частота СРТГ оцінюється в 1:20 000, утім цей показник є неточним, оскільки більшість випадків залишається недіагностованими клінічно.
Причиною приблизно 90% задокументованих випадків СРТГ є точкові мутації (описано >100) гена, що кодує рецептор β до тиреоїдних гормонів (TRβ). Тип успадкування при цьому автосомно-домінантний, на сімейну форму хвороби припадає приблизно 75% випадків захворювання.
Крім цього описані випадки СРТГ, спричинені інактивуючими мутаціями гена, що кодує рецептор α1 (TRα1). У хворих із дефектами транспорту причиною є мутація гена транспортера МСТ 8, причиною дефекту метаболізму є мутації гена SBP2, який кодує білок, що впливає на синтез селенопротеїнів, у тому числі дейодинази.
Клінічна картина СРТГ, спричиненого мутацією рецепторів TRβ або TRα, є малоспецифічною і характеризується великою варіабельністю симптомів. Найчастіше діагностують еутиреоз. У частини хворих можна спостерігати комбінацію клінічних ознак гіпо- і гіпертиреозу, що відображає чутливість окремих тканин і органів до тиреоїдних гормонів. Це зумовлено експресією окремих ізоформ тиреоїдних рецепторів у різних органах: у печінці і нирках характерною ознакою є перевага TRβ1, у гіпофізі – TRβ2, а в серці, кістках, шлунково-кишковому тракті – TRα1. Розподіл β- і α-рецепторів до тиреоїдних гормонів у тканинах і органах відображено на рисунку 1.
Рис. 1. Експресія β- і α-ізоформ рецепторів до тиреоїдних гормонів у тканинах і органах
Подібні відмінності в експресії тиреоїдних рецепторів зумовлюють варіабельність і системність клінічних проявів (табл. 2). Так, можуть спостерігатися такі неспецифічні симптоми, як м’язова слабкість, анемія і закрепи. Пацієнти часто скаржаться на тахікардію та емоційні порушення, а в дітей СРТГ асоційований із синдромом дефіциту уваги і гіперактивності. Розумову відсталість (IQ<85) спостерігають у чверті хворих, а значні порушення – лише в 3%. У хворих із дефектом метаболізму тиреоїдних гормонів серед симптомів переважають затримка росту й осифікації, затримка розвитку, порушення слуху, затримка статевого розвитку і азооспермія, імунодефіцити і міопатії.
Реверсивний Т3: важливий інструмент для виявлення рідкісних порушень тиреоїдного гомеостазу
rT3, про який згадувалося раніше, являє собою метаболічно неактивну форму тиреоїдного гормону, який утворюється з Т4 за допомогою ферменту 5’-дейодинази типу 3. Визначення рівня rT3 є ключовим при діагностиці СЕП, СРТГ і диференційній діагностиці СЕП з патологією ЩЗ, зокрема гіпотиреозом.
Визначення рівня rT3 показано пацієнтам у разі дискордантності (невідповідністі) рівнів ТТГ, вТ4 і вТ3, а також при таких тяжких станах, як голодування, виснаження, білково-енергетична недостатність, тяжкі травми, інфаркт міокарда, хронічна хвороба нирок, діабетичний кетоацидоз, нервова анорексія, цироз печінки, опікова хвороба і сепсис.
Підвищення рівня rT3 спостерігають при гіпертиреозі, у разі СЕП (голодування, виснаження, білково-енергетична недостатність, тяжкі травми, інфаркт міокарда, хронічна хвороба нирок, діабетичний кетоацидоз, нервова анорексія, цироз печінки, опікова хвороба, сепсис), а також прийому таких препаратів, як пропілтіоурацил, іподат, пропранолол, аміодарон, дексаметазон і анестетик галотан. Зниження рівня rT3 характерне для гіпотиреозу і прийому препарату дилантин.
Говорячи про діагностику СРТГ, не можна не згадати про інноваційну програму FACE2GENE. Це мобільний додаток, розроблений із використанням технології штучного інтелекту та машинного навчання, що здатний аналізувати обличчя пацієнта, виявляючи схильність до певних рідкісних генетичних мутацій. Безумовно, згаданий інструмент не може використовуватися для встановлення діагнозу, однак він може допомогти лікарю визначитися з подальшими обстеженнями і тактикою, що пришвидшить виявлення навіть рідкісної патології.
Щодо ведення пацієнтів із СРТГ, варто зауважити, що деякі з них не потребують жодного лікування. Незважаючи на це, підвищення концентрацiї тиреоїдних гормонів у плазмі таких пацієнтів іноді буває причиною помилкової діагностики гіпертиреозу і помилкового застосування антагоністів тиреоїдних гормонів і навіть 131І. Це абсолютно необґрунтовано і супроводжується ризиками для здоров’я і життя хворого.
Для лікування СРТГ у частини пацієнтів мають бути застосовані супрафізіологічні дози L-Т4 або TRIAC (3,3’,5-трийодотиреоцтова кислота), яка переважно є агоністом ТRβ, ніж ТRα. Дозу препарату підбирають iндивiдуально, з моніторингом параметрiв тканинної відповіді. Тахікардію і надзбудливість усувають за допомогою β-блокаторів.
Новою терапевтичною опцією для лікування дефектів транспорту є використання аналогів тиреоїдних гормонів (3,5-дійодотиропропіонової кислоти – DITPA) або метаболітів тиреоїдних гормонів (TRIAC i TE-TRAC, якi не потребують транспортера, що кодується геном МСТ 8, для проникнення в клітини й реалізації біологічного ефекту (особливо в клітинах центральної нервової системи). У разі дефектів транспортера МСТ 8 покращення настає при застосуванні L-Т3.
Висновки
Таким чином, у разі виявлення аномальних результатів дослідження тиреоїдної функції без жодних даних щодо наявності захворювань ЩЗ або порушень її регуляторної ланки варто запідозрити такі стани, як СЕП і СРТГ.
Широка варіабельність клінічних проявів цих станів часто призводить до гіподіагностики або призначення непотрібного лікування з приводу інших захворювань. Для уникнення цього необхідно, крім рівнів ТТГ, вільних Т3 і Т4, додатково визначати концентрацію rТ3. Виявлення підвищеного рівня rT3 при низьких значеннях вільного Т3 виключає гіпотиреоз, підтверджує СЕП, що дає можливість запобігти непотрібному призначенню препаратів тироксину і трийодтироніну.
За наявності будь-яких сумнівів щодо результатів тиреоїдних досліджень і потреби в їх корекції треба спостерігати їх в динаміці. При цьому варто обирати лише надійні сучасні акредитовані лабораторії, однією з яких є МЛ ДІЛА. Перевагою для пацієнтів із тиреоїдною патологією в цій лабораторії є можливість дозамовлення дослідження з резервного біоматеріалу пацієнта: якщо людина вже визначала рівні тиреоїдних гормонів у мережі ДІЛА, їй не потрібно знову відвідувати заклад, щоб додатково визначити рівень rT3. Це допомагає зменшити кількість інвазивних втручань і економить час пацієнта.
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 2 (62) 2023 р.