30 жовтня, 2024
Селен і аутоімунний тиреоїдит
Селен (Se) – неметалічний хімічний елемент, який можна знайти в ґрунті та підземних водах. Se потрапляє в харчовий ланцюг через коріння рослин і поглинається організмами, що живуть у воді [1]. Основним шляхом надходження Se в організм людини є продукти харчування. Загальна кількість Se в раціоні може варіювати в широких діапазонах залежно від типу і складу їжі. Найбільше Se міститься в зернових, м’ясі, рибі, яйцях і молоці / молочних продуктах [2]. Оскільки Se забезпечує важливі антиоксидантні ефекти, адекватні біодоступні рівні цього мінералу необхідні для належного функціонування декількох важливих фізіологічних процесів [3]. З’ясувалося, що Se є важливим елементом для центральної нервової системи, чоловічої репродуктивної функції, ендокринної системи, функції м’язів, серцево-судинної та імунної систем [4].
Скелетні м’язи є основним депо селену, на який припадає приблизно 28-46% загального запасу цього мінералу [2]. На відміну від інших мінералів у людини Se входить до складу білків як компонент амінокислоти селеноцистеїну (Se-Cys) («21-ша амінокислота», яка використовується для синтезу білка в організмі) за допомогою ко-трансляційних механізмів [4]. Основною формою Se, що споживається людиною, є селенометіонін (SeMet) [3].
Селенопротеїни
До сьогодні ідентифіковано 25 генів, що кодують селенопротеїни. Більшість селенопротеїнів має антиоксидантні властивості, завдяки яким ці білки, зокрема глутатіонпероксидаза (ГП) і тіоредоксинредуктаза (TР), імовірно, відіграють важливу роль в антиоксидантному захисті клітин і регуляції окисно-відновного гомеостазу [4]. ГП належать до обширної родини білків з антиоксидантними функціями, головна роль яких полягає в захисті клітинних мембран і ліпідовмісних органел від окисного ушкодження шляхом інгібування оксидативного стресу і розщеплення окислених компонентів [7]. Родина ГП охоплює 8 ізоформ (Roman 2014), однак лише 5 із них мають фрагмент Se-Cys і можуть каталізувати відновлення перекису водню (H2O2) і гідропероксидів ліпідів за допомогою глутатіону як відновлювального кофактора [4]. ГП у поєднанні з вітаміном E сприяють підтриманню цілісності клітинних мембран шляхом модулювання окислювально-відновних реакцій із глутатіоном та утворенням перекису водню. Таким чином, дефіцит Se може посилювати токсичність окисно-відновних побічних продуктів і окисне ушкодження клітинних мембран [7].
Однак деякі селенопротеїни можуть відігравати більш конкретні та важливі функції. Наприклад, ферменти родини йодтироніндейодиназ беруть участь у метаболізмі тиреоїдних гормонів (ТГ).
Селенопротеїни та функція щитоподібної залози
Існують переконливі докази того, що селенопротеїни необхідні для правильного функціонування щитоподібної залози (ЩЗ). Насправді ця ендокринна залоза характеризується високою концентрацією Se, який входить до складу декількох селенопротеїнів, що, своєю чергою, регулюють низку ключових біологічних функцій органа [13, 14]. Ці білки відіграють особливо важливу роль у регуляції гормонального обміну. Крім того, вони наділені потужною антиоксидантною активністю, спрямованою проти вільних радикалів, що утворюються під час синтезу TГ [12]. Ці дані можуть пролити світло на кореляцію між дефіцитом Se і порушенням функцій ЩЗ. Se є вирішальним елементом для функції ЩЗ.
Згадані спостереження можуть пояснити, чому коливання споживання Se з їжею може впливати на імунітет. Отже, Se, що надходить із їжею, може як сприяти розвитку аутоімунних захворювань ЩЗ, так і бути корисним у лікуванні аутоімунної дисфункції ЩЗ [15].
Крім того, результати, що демонструють кореляцію між порушенням активності селенопротеїнів і рівнями TГ, додатково підтверджують ключову роль Se в гомеостазі TГ та його сприятливий вплив на офтальмопатію, асоційовану з аутоімунним тиреоїдитом (АІТ) – найбільш поширеним екстратиреоїдним проявом захворювання ЩЗ [16, 17].
Згідно з цими спостереженнями, фізіологічні рівні Se запобігають надмірній імунній відповіді та хронічному запаленню. Подібні ефекти пояснюються здатністю селенопротеїнів модулювати імунорегуляторну активність цитокінів і ліпідних медіаторів [18]. Крім того, було доведено, що дефіцит Se пов’язаний із низкою патологічних станів ЩЗ, такими як гіпотиреоз, субклінічний гіпотиреоз, зоб, рак ЩЗ, тиреоїдит Хашимото (ТХ) та хвороба Грейвса (ХГ) [19]. Сьогодні проводять усе більше експериментальних і клінічних досліджень із метою з’ясування можливих механізмів, що лежать в основі кореляції між Se, селенопротеїнами та імуноопосередкованими розладами ЩЗ [14].
Аутоімунний тиреоїдит
АІТ є патологічним станом, який спостерігають приблизно в 0,3-1,5/1000 осіб/рік [20]. АІТ уражає до 5% світової популяції, найчастіше – жінок середнього віку [20]. Найпоширенішими формами АІТ є ТХ і ХГ [12].
Тиреоїдит Хашимото
ТХ, також відомий як хронічний лімфоцитарний тиреоїдит, або АІТ, – хронічне запалення ЩЗ, етіопатогенез якого ще до кінця не з’ясований [20]. ТХ є найпоширенішим аутоімунним захворюванням та ендокринною патологією, який діагностують за допомогою біохімічних (позитивні циркулюючі аутоантитіла до ЩЗ) і візуалізаційних досліджень (неоднорідна, гіпоехогенна структура ЩЗ на УЗД) з характерними клінічними ознаками. ТХ характеризується виробленням антитіл проти тиреоїдної пероксидази (TПО-АТ) і тиреоглобуліну (Tг-АТ) [20-22].
Циркулюючі TПO-АТ можна виявити у приблизно 90% пацієнтів із ТХ, тоді як Tг-АТ менш чутливі (виявляють у приблизно 60-80% пацієнтів) і менш специфічні, ніж TПО-АТ [20]. У результаті запалення фолікули ЩЗ руйнуються і заміщуються дрібними лімфоцитами. Ці ефекти можна спостерігати на УЗД у вигляді зниження ехогенності паренхіми органа [21].
Патогенез ТХ пов’язаний із внутрішньотиреоїдною лімфоцитарною інфільтрацією Т- і В-клітинами, зокрема CD4+-Th1, а також продукуванням антитиреоїдних антитіл [20-22]. Це призводить до хронічного запалення і, як наслідок, – поступового фіброзу та атрофії тканини ЩЗ [20, 23]. Запалення при хронічному АІТ також може активувати вироблення Т- і В-лімфоцитів, у результаті чого підвищується активність окисного стресу (активні форми кисню – АФК), опосередкованого ферментом нікотинамід-аденін-динуклеотид-фосфатоксидазою (НАДФ-оксидаза). Ці ефекти зумовлюють підвищення титрів антитиреоїдних антитіл [24].
В останнє десятиліття зростає кількість досліджень, які підтверджують участь у патогенезі ТХ Th17-клітин і прозапального інтерлейкіну (IL)-17. У ході досліджень як одну з причин розвитку ТХ було виявлено порушення співвідношення клітин Th1/Th2-і Th17/Treg. Лімфоцити Th17 переважно секретують IL‑17 та IL‑22. IL‑17 – критично важливий прозапальний цитокін, який опосередковує хронічне й аутоімунне запалення та залучення до нього нейтрофілів. З іншого боку, IL‑17 сприяє експресії різних запальних цитокінів, впливаючи на імунні і неімунні клітини, у тому числі епітеліальні й ендотеліальні клітини, фібробласти та остеокласти [25]. ТХ асоціюється з різними функціональними станами ШЗ – від еутиреоїдного субклінічного гіпотиреозу до явного гіпотиреозу [21]. Останній пов’язаний із підвищенням рівня тиреотропного гормону (ТТГ) і зниженням рівня вільного тиреоїдного гормону [26]. ТХ також є дуже поширеною патологією під час вагітності, причому у 2-17% вагітних жінок виявляють TПO-АТ або Tг-АТ [27].
Хвороба Грейвса
ХГ – аутоімунне захворювання, що характеризується виробленням тиреостимулювальних імуноглобулінів (TСІ), також відомих як тиреостимулювальні антитіла (TС-АТ). TСІ зв’язуються з рецептором ТТГ на ЩЗ, що призводить до нерегульованого продукування та вивільнення ТГ [12]. ХГ є найчастішою причиною гіпертиреозу, на яку припадає від 60 до 80% його випадків [28]. В-лімфоцити загалом сприяють синтезу TСI в клітинах ЩЗ. Однак останні також можуть синтезуватися в лімфатичних вузлах і кістковому мозку. В-лімфоцити стимулюються Т-лімфоцитами, які були сенсибілізовані антигеном у ЩЗ [29]. TСI стимулюють як синтез ТГ, так і ріст ЩЗ, тим самим зумовлючи гіпертиреоз [30]. У третини пацієнтів із ХГ розвиваються специфічні офтальмологічні ознаки – стан, відомий як офтальмопатія Грейвса – аутоімунне запальне захворювання орбіти та періорбітальних тканин [31].
Селен і АІТ
Добре відомо, що в пацієнтів із патологією ЩЗ (гіпотиреоз, субклінічний гіпотиреоз, АІТ і збільшення ЩЗ) рівень Se знижений [12].
Результати сучасних досліджень показують, що дефіцит Se є фактором ризику збільшення ЩЗ та розвитку AIT. Тому є доцільним рекомендувати прийом добавок Se пацієнтам з АІТ, які проживають у географічних районах із його дефіцитом [12].
Тиреоїдит Хашимото
Досі немає специфічного й ефективного терапевтичного підходу для пригнічення імунної деструкції. Таким чином, замісна терапія тироксином була загальновизнаною для пацієнтів із гіпотиреозом, які страждають на ТХ [32]. Недостатнє або ж надмірне споживання Se (47 і 297 мкг/добу) може змінити концентрацію ТГ шляхом зниження або підвищення рівня трийодтироніну (Т3) відповідно [27].
Численні дослідження наголошують на тому факті, що добавки Se можуть впливати на експресію антитиреоїдних антитіл та сироваткові рівні ТТГ, вільного Т3 (вT3), вільного тироксину (вТ4), TПO-AТ і Tг-AТ у пацієнтів з аутоімунним захворюванням ЩЗ [32].
У цьому контексті результати деяких клінічних досліджень показали, що добавки Se знижують титри TПO-AТ і/або Tг-AТ, тим самим поліпшуючи ехогенні характеристики і функцію ЩЗ в пацієнтів із ТХ. Ці результати доводять, що Se може бути корисним для зниження активності аутоімунного захворювання ЩЗ [32]. Ба більше, нещодавно проведені клінічні спостереження показали, що після 6 міс прийому добавок Se в дозі 100 мкг/добу значно знижувалися циркулюючі рівні TПO-AТ у пацієнтів із нещодавно діагностованим і/або раніше нелікованим ТХ та в пацієнтів з еутиреозом або субклінічним гіпотиреозом [32, 33]. З іншого боку, результати клінічних спостережень показали, що короткочасне застосування SeMet було пов’язане з нормалізацією рівнів ТТГ у сироватці крові, і в 50% пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом унаслідок хронічного АІТ рівні ТТГ залишалися нормальними впродовж до 6 міс після припинення прийому SeMet [34].
Крім того, рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження, спрямоване на оцінку ефекту добавок, що містять Se, призначуваних у дозі 200 мкг/добу, проти плацебо в пацієнтів із підвищеним рівнем TПO-AТ (>300 МО/мл), показало, що їх титр знизився на 10,0% через 3 міс і на 10,7% – через 6 міс після прийому добавок із Se. Водночас спостерігали помірне підвищення титрів TПO-AТ в учасників із групи плацебо [35]. Оскільки середня концентрація, необхідна для оптимальної активності ГП, становить приблизно 90 мкг/л, у пацієнтів із низькою/нормальною концентрацією Se у плазмі показники активності ГП були гіршими. Крім того, оскільки було доведено, що зниження рівня TПO-AТ є дозалежним, для максимального посилення активності ГП необхідна доза Se становить понад 100 мкг/добу [27].
Результати клінічних досліджень, проведених за участю вагітних жінок, продемонстрували, що в пацієнток із гіпотиреозом рівні Se в плазмі були значно нижчими у порівнянні зі здоровими жінками, також було виявлено позитивну кореляцію між умістом Se і вТ4. Ці спостереження додатково підтверджують гіпотезу про те, що гіпертиреоз, імовірно, пов’язаний зі зниженою антиоксидантною реакцією [27]. До того ж було показано, що застосування Se-вмісних добавок під час вагітності ефективно знижує концентрації TПO-AТ і ризик рецидиву тиреоїдиту в післяпологовий період [36]. Крім того, доклінічні дослідження in vivo на трансгенних мишах підтвердили той факт, що біосинтез ниркової ГП-X3 залежить від постачання Se його печінковим транспортером – селенопротеїном P (SELENOP).
Існує кілька варіантів SELENOP з різною ефективністю інкорпорації Se. Результати кількісних імунологічних досліджень показали, що природні аутоантитіла проти SELENOP були особливо поширеними при ТХ, якщо порівнювати зі здоровими суб’єктами (6,6 проти 0,3% відповідно). Таким чином, отримані результати свідчать про те, що порушення транспорту Se може негативно впливати на біосинтез ГП-X3 [37]. Дефіцит Se може погіршувати диференціювання CD4+-T-клітин, що призводить до порушення регуляції клітинної і гуморальної відповідей. Вважають, що дефіцит Se пов’язаний з інгібуванням селенопротеїнів і порушенням секреції IL‑10, IL‑12p40 та інтерферону-гамма (IFN-γ).
Вищезазначені ефекти можуть призвести до дисбалансу Th1/Th2-відповіді в бік Th1. Крім того, Th-лімфоцити з дефіцитом ГП‑1 демонструють зсув у бік Th1-клітин і послаблене диференціювання Th-клітин у лінію Th17 [25].
У деяких клінічних дослідженнях зазначалося, що в пацієнтів із ХГ, які досягли ремісії захворювання, упродовж періоду спостереження (середня тривалість спостереження становила 20,1 міс) виявляли підвищені сироваткові рівні Se (>120 мкг/л), що обернено корелювали з рівнями аутоантитіл до рецептора до ТТГ (TТГр-AТ). Ці результати узгоджуються зі спостережуваним сприятливим ефектом Se на аутоімунний процес ЩЗ [12]. Тобто результати нещодавно проведених досліджень указують на те, що в пацієнтів із рецидивом захворювання добавки, що містять Se, можуть посилювати ефект антитиреоїдних препаратів (наприклад, співвідношення вТ3/ вT4) шляхом зниження рівня TТГр-AТ у до референтних значень.
Навпаки, у процесі інших досліджень не вдалося виявити позитивний вплив споживання Se на клінічні результати пацієнтів або серологічні параметри, такі як співвідношення вT3/вT4, рівні TТГр-AТ, поширеність помірної чи тяжкої офтальмопатії Грейвса та об’єм ЩЗ [12, 38]. Нещодавно проведений систематичний огляд і метааналіз 10 рандомізованих досліджень продемонстрував, що 3- або 6-місячний прийом Se-умісних добавок виявляв статистично значущий вплив на рівні вT4, вT3, TТГ і TТГр-AТ у пацієнтів із ХГ. Однак 9-місячний період прийому добавок, що містять Se, не показав більшої ефективності. Рівень ТТГ у групі селену був дещо підвищеним, ніж у контрольній групі, через 3 і 6, але не через 9 місяців. Рівні TТГр-AТ знизилися через 6 міс, але не через 9 [39].
Обговорення та висновки
Попри нестачу офіційних клінічних рекомендацій, європейські ендокринологи зазвичай призначають Se-вмісні добавки пацієнтам з АІТ [40]. Оскільки низькі рівні Se пов’язані з підвищеним ризиком синтезу антитиреоїдних антитіл і добавки, що містять Se, можуть знизити титри TПO-AТ, можна припустити, що при застосуванні Se може бути необхідним зниження дози левотироксину для лікування гіпотиреозу і/або профілактики прогресування субклінічного гіпотиреозу [12].
Додання до лікування Se пацієнтам з АІТ може полегшити симптоми або запобігти прогресуванню захворювання до гіпотиреозу та післяпологового гіпотиреозу. У пацієнтів з еутиреоїдним, субклінічним АІТ або явним гіпотиреозом добавки Se знижують рівень циркулюючих тиреоїдних аутоантитіл і знижують або підтримують у межах референтних значень рівень ТТГ. Se також зменшує співвідношення вT4/вT3, окислювальний стрес і послаблює запалення у пацієнтів. Ці ефекти можуть впливати на якість життя пацієнтів, структуру та об’єм ЩЗ за даними УЗД [40].
Список літератури – у редакції.
Реферативний огляд статті Marco Giammanco et al. Selenium and autoimmune thyroiditis, EuroMediterranean Biomedical Journal 2023, 18 (11) 54-58.
Підготувала Дарина Павленко
Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 3 (67) 2024 р.