16 березня, 2021
Застосування діосміну при хронічних захворюваннях вен: результати дослідження СТАТУС
Хронічні захворювання вен (ХЗВ) нижніх кінцівок зустрічаються у 29-60% працюючого населення в різних країнах і завдають не лише естетичного дискомфорту пацієнтам, а й можуть призвести до стійкої втрати працездатності внаслідок розвитку можливих ускладнень. Представляємо вашій увазі результати проспективного багатоцентрового неінтервенційного дослідження СТАТУС (Стойко Ю.М., Циплящук О.В. та співавт., 2020), яке було проведене з метою оцінки дотримання лікарями інструкції із застосування діосміну та прихильності хворих лікуванню, а також поширеності симптомів ХЗВ і динаміки їх вираженості на фоні терапії.
Ключові слова: хронічні захворювання вен, діосмін, спостережне дослідження.
ХЗВ нижніх кінцівок є одними з найпоширеніших захворювань судинної системи, вони зустрічаються у 29-60% працюючого населення в різних країнах. Серед жінок цей показник вищий, ніж серед чоловіків; у кожного 10-го пацієнта спостерігаються декомпенсовані форми захворювання (Lim C.S., Davies A.H. 2009; Cтойко Ю.М. та співавт., 2013; Bergan J., 2020). До поширених суб’єктивних симптомів ХЗВ відносяться біль, набряклість, швидка стомлюваність, важкість у нижніх кінцівках, нічні судоми, відчуття поколювання (Perrin M. et al., 2020).
На думку авторів дослідження, флеботропні лікарські засоби (веноактивні препарати, флебопротектори, венотоніки) є препаратами вибору для лікування пацієнтів із ХЗВ. Вони підвищують венозний тонус, сприяють зниженню проникності судинної стінки, поліпшенню лімфатичного відтоку (Bogucka-Kocka A. et al., 2013). Препарати цієї групи можуть володіти самостійною протизапальною дією (Germoush M., 2016).
Діосмін є відомим і добре вивченим біофлавоноїдом, він володіє венотонізуючою, капіляропротективною, протинабряковою, профібринолітичною, протизапальною дією (Maruszynski M. et al., 2004; Cazaubon M. et al., 2011; Bogucka-Kocka A. et al., 2013). Автори зазначили, що у 2018 р. були опубліковані результати спостережного дослідження, що включило 868 пацієнтів із ХЗВ класів С0S-C3 за CEAP, яким призначали діосмін (Cтойко Ю.М. та співавт., 2018). Результати дослідження показали значуще зменшення вираженості веноспецифічних симптомів, поліпшення якості життя і хорошу переносимість препарату (Germoush M., 2016; Martinez-Zapata M.J. et al., 2020). Частина пацієнтів використовували компресійний трикотаж, однак автори не проводили роздільний аналіз по підгрупах залежно від його використання, що є обмеженням цього дослідження.
Для збору додаткових даних про дотримання лікарями рекомендацій щодо дозування та тривалості застосування препарату, прихильності пацієнтів до лікування, а також для оцінки поширеності симптомів ХЗВ у популяції та впливу на них терапії авторами було ініційоване проспективне мультицентрове неінтервенційне дослідження СТАТУС – спостережне дослідження з оцінювання прихильності лікаря і пацієнта із ХЗВ класів С1-С3 за СЕАР до терапії діосміном (Флєбодіа 600) в умовах амбулаторної практики.
Основна мета дослідження – оцінка дотримання лікарями інструкції із застосування діосміну та прихильності хворих до лікування. Додаткові – оцінка поширеності симптомів ХЗВ і динаміки їх вираженості на фоні терапії, оцінка небажаних явищ (НЯ), задоволеності пацієнтів і лікарів лікуванням.
Матеріали і методи
Дослідження являло собою проспективне багатоцентрове неінтервенційне спостереження, проведене з вересня 2018 р. по квітень 2019 р., в якому взяли участь 257 лікарів, які ведуть амбулаторний прийом пацієнтів із захворюваннями вен. Дослідження було схвалене етичним комітетом. Набір пацієнтів здійснювали у 222 центрах у 40 містах. Усі пацієнти підписали інформовану добровільну згоду на участь у дослідженні та обробку даних.
Критерії включення в дослідження:
- вік >18 років;
- верифіковані раніше первинні ХЗВ класів C1-C3 відповідно до класифікації CEAP.
Автори фіксували такі дані про пацієнтів, як стать, вік, індекс маси тіла. Перед включенням у всіх хворих збирали анамнез, виконували фізикальне обстеження та огляд. Оцінювали симптоми ХЗВ: набряки, біль, стомлюваність, відчуття набряклості, важкості в нижніх кінцівках. Пацієнти оцінювали вираженість кожного з описаних симптомів відповідно до цифрової рейтингової шкали в балах від 0 до 10, де 0 – відсутність симптому, 10 – максимальна його вираженість. За такою ж шкалою пацієнти оцінювали всі наявні суб’єктивні симптоми в сукупності. У дослідження включали пацієнтів з інтегральною оцінкою вираженості всіх суб’єктивних симптомів не менше 2 балів. Вираженість набряку визначали шляхом вимірювання малеолярної окружності гомілки.
При зборі анамнезу звертали увагу на попередню терапію ХЗВ протягом 6 міс – як системну, так і топічну.
Критерії невключення в дослідження:
- наявність тромбозів і тромбоемболій протягом 6 міс перед початком дослідження;
- протипоказання до застосування діосміну відповідно до затвердженої інструкції для медичного застосування препарату;
- заплановане хірургічне лікування ХЗВ, склеротерапія або планова госпіталізація з іншого приводу;
- грудне вигодовування, вагітність, планування вагітності в найближчі 2 міс.
У рамках дослідження оцінювали частку пацієнтів, яким було призначено препарат Флєбодіа 600 (діосмін 600 мг) у відповідності до рекомендованого режиму прийому (1 таблетка на день, курс – 2 міс). Однак, якщо лікар призначав іншу схему прийому, пацієнтів включали в дослідження незалежно від рекомендованої лікарем схеми прийому препарату.
Оцінка лікарем прихильності пацієнта до лікування ґрунтувалася на відповідях хворого, отриманих під час 2-го і 3-го візитів. У ході дослідження пацієнти повідомляли про перерви в терапії і кількість пропущених таблеток. Повернення упаковок для контролю прийому препарату в дослідженні передбачено не було. Також оцінювали число пацієнтів, які достроково припинили прийом препарату.
Пацієнти оцінювали задоволеність проведеним лікуванням за 4-бальною шкалою, де 1 – «зовсім не задоволений», 2 – «не задоволений», 3 – «задоволений», 4 – «дуже задоволений».
У процесі дослідження автори проводили також збір даних про використання пацієнтами компресійного трикотажу. Порівнювали вираженість симптомів у пацієнтів двох груп на фоні використання компресійного трикотажу і без нього.
Дані про кожного пацієнта збиралися під час 1-го (включення в дослідження), 2-го і 3-го, завершального, візитів; візити здійснювали з інтервалом близько 1 міс.
Флєбодіа 600 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Склад: 1 таблетка містить діосмін, що відповідає 600 мг діосміну безводного чистого. Фармакотерапевтична група. Ангіопротектори. Капіляростабілізуючі засоби. Біофлавоноїди. Код АТХ С05С А03. Показання. Полегшення симптомів лімфовенозної недостатності: важкість у ногах, біль, трофічні розлади. Комплексне лікування функціональних станів, що супроводжуються підвищеною проникністю капілярів. Лікування функціональних симптомів гострого геморою. Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату, особливо у пацієнтів, схильних до алергічних реакцій на кошеніль червону А (Е 124). Препарат не рекомендовано застосовувати у період годування груддю. Побічні реакції. Можливі алергічні реакції, включаючи шкірні висипання, свербіж. Рідко можливі диспептичні розлади, головний біль. Поодинокі випадки шлунково-кишкових розладів, які рідко призводять до припинення лікування. Спосіб застосування та дози. Лімфовенозна недостатність: 1 таблетка на день вранці перед сніданком. Тривалість курсу лікування визначає лікар залежно від перебігу захворювання. Середня тривалість лікування становить 2 місяці. Гострий геморой: 2-3 таблетки на день під час прийому їжі протягом 7 днів. Якщо після лікування симптоми геморою не зникають, слід звернутися до лікаря для корекції лікування. Максимальна добова доза – 1800 мг (3 таблетки). Категорія відпуску. Без рецепта. Виробник. Іннотера Шузі, Франція / Innothera Chouzy, France. РП № UA/8590/01/01, Наказ MОЗ України № 1422 від 01.08.2018 р.
Статистичний аналіз
Для опису безперервних змінних автори використовували середнє арифметичне значення, стандартне відхилення, 95% довірчі інтервали (ДІ), медіану, верхній і нижній квартилі. Категоріальні змінні представлені у вигляді відсотків і 95% ДІ. Всі змінні порівнювали до і після завершення певного періоду спостереження. Для тестування значущості відмінностей нормально розподілених даних були використані відповідні різновиди тесту Стьюдента або тест Вілкоксона. Для тестування значущості відмінностей категоріальних даних використовували тест χ2 або точний тест Фішера. Для множинних порівнянь використовували методи дисперсійного аналізу. У дослідженні був прийнятий рівень статистичної значущості р=0,05 (двостороннє тестування).
Зареєстровані НЯ авторами були закодовані з використанням словника MedDRA й описані за їх вираженістю, зв’язком із лікуванням діосміном, результатом, серйозністю. Окремо були описані НЯ, що призводили до припинення прийому діосміну або припинення спостереження в дослідженні. Статистичний аналіз даних проводили з використанням SAS version 4.
Результати
Автори включили в дослідження 2013 пацієнтів, які підписали інформовану згоду. Завершили дослідження 1993 пацієнти. Порушили протокол і достроково припинили прийом препарату 20 пацієнтів. До бази даних для остаточного аналізу були включені 1551 (77,0%) жінка і 462 (23,0%) чоловіки. Середній вік досліджуваної популяції склав 49,1±14,6 року.
Від моменту виявлення ХЗВ до включення в дослідження пройшло в середньому 62,6 міс, медіана склала 23 міс. На момент включення лікарі-дослідники діагностували клінічний клас С2 за СЕАР у 918 (45,7%) пацієнтів, С3 – у 850 (42,3%) і С1 – у 242 (12,0%).
Ті чи інші фармакологічні препарати для лікування ХЗВ раніше вже отримували 586 (36,6%) пацієнтів: діосмін у комбінації – 347 (17,24%); монотерапію діосміном – 108 (5,37%); троксерутин – 82 (4,07%) та топічні гепариноїди й гепарин, пентоксифілін, ацетилсаліцилову кислоту, сулодексид – 31 (2%). Під час 1-го візиту 36,8% пацієнтів повідомили про те, що епізодично застосовували компресійний трикотаж, 9,6% носили його постійно, інші – не використовували. До кінця дослідження число пацієнтів, які використовували трикотаж, зросла: під час 3-го візиту 24,5% пацієнтів відзначили, що використовують його постійно, а 41,3% – епізодично.
Основною схемою призначення був прийом діосміну (600 мг) по 1 таблетці 1 раз на день протягом 8 тиж. Рекомендацію приймати препарат по 1 таблетці на добу отримали 1964 хворих. Разом із тим ряд лікарів на свій розсуд змінювали схему прийому, призначаючи по 1 таблетці 2 рази на день, що мало місце у 49 (2,4%) пацієнтів. Рекомендована тривалість прийому варіювала від 4 до 18 тиж, при цьому курс лікування тривалістю 8 тиж був призначений 1795 (89,2%) пацієнтам.
До 2-го візиту 9,7% (195/2006) хворих пропустили в середньому 2,2±1,3 (медіана 2,0) таблетки, до 3-го візиту було пропущено 2,4±1,6 таблетки (медіана 2,0) у 8,3% (166/1992) пацієнтів.
Виразність симптомокомплексу ХЗВ (всіх симптомів у сукупності) загалом під час 1-го візиту склала 6,0±1,85 бала, під час 2-го – 4,2±1,65 бала, під час 3-го – 2,3±1,60 бала.
Автори використовували аналіз динаміки окремих симптомів за допомогою моделі ANCOVA з відновленням пропущених даних за методом LOCF, який виявив достовірні зміни з моменту початку участі в дослідженні (таблиця).
Через 1 міс лікування про повне зникнення суб’єктивних симптомів повідомили 12 (0,6%) пацієнтів, через 2 міс – 225 (11,4%) хворих.
Малеолярна окружність зменшилася до 2-го візиту і стала більш очевидною до кінця дослідження: проведений аналіз показав достовірну різницю зменшення об’єму відносно вихідних значень до візитів (рис. 1).
Компресійний трикотаж визнаний ефективним засобом для полегшення симптомів ХЗВ; авторами була проведена оцінка динаміки симптомів у пацієнтів, які під час спостереження не використовували компресійні вироби (n=681), й у тих, хто до закінчення дослідження епізодично або постійно використовував компресійний трикотаж (n=1311).
Під час візиту включення пацієнти, які носили трикотаж, мали більш виражені симптоми ХЗВ, а до закінчення спостереження – більш істотний регрес симптомів. До моменту закінчення спостереження статистично значущих відмінностей у вираженості симптомів на фоні терапії виявлено не було. Найбільш вираженим був регрес відчуття розпирання/набряклості нижніх кінцівок. Схожа динаміка спостерігалася і щодо інших суб’єктивних симптомів. При цьому зменшення інтенсивності веноспецифічних симптомів як у пацієнтів, які використовували компресійний трикотаж, так і в тих, хто його не використовував, було статистично достовірним (рис. 2).
При проведенні оцінки безпечності препарату в рутинній практиці авторами було зареєстровано 41 НЯ у 40 (1,99%) пацієнтів. Найбільш часто реєстрували НЯ з боку нервової системи – у 18 (0,9%) пацієнтів, з боку шлунково-кишкового тракту – у 15 (0,8%), у т.ч. головний біль – у 16 (0,8%) і нудоту – у 6 (0,3%). За ступенем тяжкості випадки НЯ були легкими у 28 (1,4%) пацієнтів, середньої тяжкості – у 12 (0,6%). У зв’язку з розвитком НЯ медикаментозна терапія була призначена 12 (0,6%) пацієнтам, немедикаментозна – 1 (0,05%), у 28 (1,4%) випадках ніяких дій не проводилося. Госпіталізацій пацієнтів із приводу НЯ не було. Всі НЯ були усунені до закінчення спостереження. Відносно терапії діосміном було застосовано наступне: у 39 пацієнтів вона була залишена без змін, в одному випадку її тимчасово відмінили у пацієнта з головним болем. Серйозних НЯ за період проведення дослідження зареєстровано не було.
Обговорення
За допомогою проведеного дослідження автори підтвердили ефективність і безпечність застосування препарату діосмін у дозі 600 мг при лікуванні пацієнтів із ХЗВ класів С1-С3. Регулярний прийом препарату по 1 таблетці на день уже до кінця 1-го місяця лікування сприяв зменшенню вираженості як симптомокомплексу в цілому, так й окремих симптомів, таких як відчуття розпирання і важкості в ногах, біль, стомлюваність ніг. До кінця 2-го місяця прийому препарату позитивна динаміка редукції симптомів зберігалася. Через 2 міс від початку терапії діосміном у 11,4% пацієнтів відзначалося зникнення симптомів. Малеолярна окружність зменшилася у пацієнтів до кінця 1-го й ще більш значущо – до кінця 2-го місяця застосування діосміну. Автори зазначили, що дана терапія виявилася ефективною і в пацієнтів із найбільш вираженими симптомами, які для їх купірування змушені були носити компресійний трикотаж. Прийом діосміну протягом 2 міс зменшував і урівнював вираженість симптомів ХЗВ у пацієнтів, які носили компресійні вироби й які не використовували їх.
Автори підтвердили, що отримані у процесі дослідження дані свідчать про безпечність препарату. НЯ були зафіксовані у 1,99% пацієнтів. У жодного з пацієнтів не розвинулися тяжкі побічні явища, які б потребували госпіталізації. Найчастішими з НЯ були диспептичні розлади і головний біль.
Дослідники відзначили, що зручність прийому, безумовний і значний регрес симптомів, імовірно, зумовлюють високу прихильність хворих до проведеного лікування. До 3-го візиту лише 8,3% (166/1992) пацієнтів пропустили 2,4±1,57 таблетки (медіана 2,0). Наочним результатом є також задоволеність 99% пацієнтів проведеним лікуванням.
Отримані дані співвідносяться з результатами інших досліджень, що демонструють ефективність діосміну при купіруванні симптомів ХЗВ. Так, у метааналізі 2016 р. показано значне зменшення вираженості венозного болю, важкості та стомлюваності ніг при прийомі діосміну (Martinez-Zapata M.J. et al., 2020). Про це ж свідчать результати досліджень, у яких позитивні ефекти реєструються на різних термінах прийому. У дослідженні M. Cazaubon et al. (2011) редукція набряків, важкості в ногах оцінювалася через 28 днів прийому діосміну. Була виявлена статистично значуща різниця в показниках на фоні терапії. Прихильність пацієнтів сягала 96%, а лікарі оцінили результати як «виражені» і «помірно виражені» у 92% хворих. Значуще зменшення набряків, важкості та стомлюваності ніг, болю в ногах оцінювали і в дослідженні M. Maruszynski et al. (2004), в якому також протягом 28-денного прийому діосміну 600 мг пацієнти відзначали значну редукцію симптомів. Наростання ефекту препарату від 30 до 60 діб прийому зі збереженням безпечності було відзначено й у дослідженні Ю.М. Стойко та співавт. (2018). Було показано, що до кінця 2-го місяця прийому препарату продовжувала наростати позитивна динаміка щодо показників якості життя пацієнтів, малеолярних набряків, відчуття тяжкості й набряклості в ногах. При цьому оцінки «відмінно» і «добре» за результатами проведеного лікування пацієнтами були дані в 91,7% випадків, а лікарями – у 93% випадків.
Автори також відзначили, що безпечність прийому препарату у запропонованій дозі була продемонстрована в інших дослідженнях. НЯ розвивалися не більше ніж у 5% пацієнтів, вони не мали тяжкого перебігу й не вимагали проведення специфічних лікувальних заходів (Maruszynski M. et al., 2004; Martinez-Zapata M.J. et al., 2020). Найбільш типовими НЯ були диспептичні (біль у животі, діарея, блювання та ін.) і вегетативні (безсоння, запаморочення та ін.) прояви, які відзначали не більше 5% хворих (Martinez-Zapata M.J. et al., 2020). Могли виникати почервоніння і свербіж шкіри, набряки рук і гомілок (Maruszynski M. et al., 2004).
Обмеження дослідження
На думку авторів, до обмежень цього дослідження можна віднести включення в нього пацієнтів із різною тривалістю анамнезу ХЗВ та історією прийому препаратів різних фармакологічних груп без попередньої оцінки ефективності проведеної терапії. Іншими обмеженнями, які необхідно враховувати при проведенні майбутніх досліджень, є відсутність об’єктивного контролю регулярності прийому таблеток. Останнє, як відзначають автори, певною мірою може вплинути на показники прихильності пацієнтів та оцінку кінцевих результатів ефективності терапії.
Отримані результати продемонстрували ефективність комбінованої терапії – прийому діосміну і застосування компресійного трикотажу. Останній призначався у пацієнтів із більш вираженими веноспецифічними симптомами. При цьому не були проаналізовані вплив потреби в компресійній терапії, клас компресії, терміни початку її використання і припинення для оцінки максимальної вираженості симптомів перед початком фармакотерапії ХЗВ.
Висновки
Автори дійшли висновку, що переважна більшість лікарів рекомендували препарат Флєбодіа 600 відповідно до інструкції для його застосування. Використання діосміну в лікуванні пацієнтів із ХЗВ класів С1S-С3S у добовій дозі 600 мг супроводжується істотним зниженням вираженості суб’єктивної симптоматики захворювання та набряку. Прихильність пацієнтів до терапії і задоволеність нею є високою. Фармакотерапія діосміном є безпечною, а частота НЯ – низькою.
За матеріалами: Стойко Ю.М. и соавт.
«Терапия диосмином при хронических заболеваниях вен в условиях амбулаторной практики: результаты неинтервенционного исследования СТАТУС» / Флебология, 2020, том 14, № 3.
