12 травня, 2023
Венозний тромбоемболізм в онкологічних хворих
Взаємозв’язок тромботичних ускладнень та онкологічних захворювань залишається актуальним питанням сучасної хірургії. Уперше явища тромбозу в пацієнтів онкологічного профілю були представлені A. Trousseau у 1861 році. Відтоді поєднання у пацієнта мігруючого тромбозу вен та наявність пухлинної патології відомі в медицині під назвою «синдрому Труссо», а попередня маніфестація пухлини у вигляді появи тромботичних ускладнень – «тромботичною маскою». Цей взаємозв’язок характеризується як прямою, так і зворотною залежністю. Так, приховані форми раку часто маніфестують розвитком мігруючих тромботичних ускладнень, що підтверджує гіпотезу Труссо. Причому у групі пацієнтів з ідіопатичними формами тромбозу частота подальшого виявлення онкологічної патології становить до 10%. Разом із тим поширені форми раку також характеризуються широким спектром порушень системи згортання крові – від венозних тромбозів до розгорнутої клініко-лабораторної картини синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Тому, зважаючи на взаємозв’язок онкологічних захворювань і порушень системи гемостазу, лікарі повинні вміти прогнозувати перебіг основного захворювання з урахуванням усіх можливих ускладнень.
Ключові слова: онкологічні захворювання, тромбоз, венозний тромбоемболізм, низькомолекулярні гепарини, еноксапарин.
На науково-практичній конференції з міжнародною участю «Київські весняні хірургічні читання. Мультидисциплінарний підхід у лікуванні хірургічного хворого» асистент кафедри хірургії з курсом невідкладної та судинної хірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, кандидат медичних наук Леся Богданівна Малиновська представила доповідь «Венозний тромбоемболізм в онкохворих», у якій на основі клінічного випадку висвітлила підходи до ведення пацієнтів цього профілю.
В онкологічних хворих серед причин смерті на другому місці після прогресування раку стоїть венозний тромбоемболізм (ВТЕ). Ризик ВТЕ у цій когорті пацієнтів у 4 рази вищий порівняно із загальною популяцією. ВТЕ у хворих із розповсюдженими пухлинами підвищує ризик смерті на 60% протягом 6 міс порівняно з онкологічними хворими без ВТЕ, при цьому ризик рецидиву ВТЕ зростає у 3 рази (Carrier M. et al., 2018). Поряд із тим проблема ВТЕ в онкологічних хворих залишається недооціненою серед лікарів. Як наслідок, це ускладнення характеризується гіподіагностикою та недостатньо ефективним лікуванням, зокрема ВТЕ виявляється у 50% онкологічних хворих при аутопсії (Carrier M. et al., 2018). Пацієнти онкологічного профілю відносяться до групи високого ризику рецидиву ВТЕ протягом багатьох років після першого епізоду тромбозу. За даними дослідження Pradoni et al. (1997) за участю пацієнтів з онкологічними захворюваннями із клінічно вираженим тромбозом глибоких вен, сумарний ризик рецидиву ВТЕ складав: 17,2% – через 2 роки, 24,3% – через 5 років, 29,7% – через 8 років.
Спікер зауважила, що механізм гіперкоагуляції за наявності онкологічної патології активується зовнішнім шляхом через механічне ушкодження тканин, внутрішнім шляхом – через ушкодження ендотелію і загальним шляхом – через синтез пухлиною ракового прокоагулянту (cancer procoagulant), який активує фактор згортання крові Х. Проте ця закономірність проявляється неоднаково у різних клінічних випадках. За даними D. Bergqvist (2001), вірогідність ВТЕ залежить від нозологічної форми захворювання: найвищі ризики відзначають при раку легень, підшлункової залози, шлунка, менш вірогідний розвиток ВТЕ спостерігається при раку простати, матки та яєчників.
Доповідач представила клінічний випадок, який ілюструє менеджмент тромбоемболізму в онкологічного пацієнта.
Клінічний випадок
Пацієнт, 72 років, діагноз при госпіталізації: «Помірно-диференційована аденокарцинома дистального відділу стравоходу та гастроезофагеального переходу, гістологічний тип 2, кишковий тип за Лореном, початкова стадія – сТ3 сN1 cMO, ED11/2021». Серед ускладнень основної патології – наявність у пацієнта тромбозу глибоких вен лівої нижньої кінцівки та тромбоемболія легеневої артерії правої легені. Додаткові обтяжуючі фактори тромбозу: постійна форма фібриляції передсердь, гіпертонічна хвороба та легенева гіпертензія І ст. На момент огляду лікарями онкологами вирішувалося питання стосовно подальшого проведення курсів хіміотерапії. Серед лабораторних показників відзначався підвищений рівень D-димеру – 5,2 мкг/мл (N 0,5), при цьому хворий приймав варфарин без контролю міжнародного нормалізованого відношення.
Слід зазначити, що ризик ВТЕ у пацієнтів онкологічного профілю не є однаковим на всіх етапах перебігу захворювання. Так, найвищі показники спостерігаються на момент госпіталізації при встановленні діагнозу й проведенні активного лікування та при прогресуванні захворювання з розвитком метастазів. Натомість у ремісії захворювання ризик ВТЕ є найнижчим (Blom J.W. et al., 2005; Owanikoko T.K. et al., 2014). Найбільш небезпечний період розвитку повторного тромбозу в пацієнтів з онкологічною патологією – перші три тижні після проведення оперативного втручання (Limone B.L. et al., 2013).
З огляду на це пацієнту після проведення торакоабдомінальної моноблочної езофагектомії з реконструкцією шляхом формування шлункового рукава та підтягування шлунка протягом наступних 7 днів було призначено профілактичну дозу еноксапарину 40 мг 1 раз на добу. Утім, враховуючи, що пацієнт відноситься до групи високого ризику розвитку рецидиву ВТЕ і йому було виконане оперативне втручання на органах черевної порожнини із приводу онкологічного захворювання, профілактика низькомолекулярними гепаринами (НМГ) мала тривати 4 тижні. Тому на фоні недостатньо тривалої терапії у пацієнта розвинувся ВТЕ з ураженням вен нижніх кінцівок та легеневої артерії правої легені на 8-му добу після припинення профілактики НМГ.
Пацієнти з активною формою раку потребують особливої уваги щодо стратифікації ризиків розвитку не тільки тромботичних ускладнень, а й ризику кровотеч: у хворих, яким проводилося хірургічне лікування, застосовують шкалу Khorana, для оцінки ризику кровотеч – шкалу HAS-BLED. У даного пацієнта ризик кровотечі був високий і за шкалою HAS-BLED складав 5 балів.
За даними керівництва CHEST 2016 року (Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report, 2016), препаратами вибору в якості тромбопрофілактики є НМГ та нові оральні антикоагулянти, проте НМГ (клас В) мають вищий рівень доказовості.
Алгоритм лікування ВТЕ у пацієнтів із онкологічними захворюваннями та симптомним чи випадково діагностованим тромбозом глибоких вен або тромбоемболією легеневої артерії залежить від можливої взаємодії препаратів та факторів високого ризику кровотеч. За наявності достатніх факторів ризику, визначених шляхом стратифікації з використанням вищезазначених шкал, слід розпочинати лікування із призначення НМГ та переоцінювати ризики при кожному наступному візиті. При низькому ризику кровотеч та за відсутності взаємодії між препаратами можливе застосування нових оральних антикоагулянтів. Продовження антикоагулянтої терапії після 6 міс лікування епізоду ВТЕ доцільне, якщо рак все ще залишається в активній фазі (Kraaijloel M. et al., 2019).
За даними дослідження D.E. Houghton et al. (2021), пацієнти з перебігом пухлинного процесу у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) мають вищі ризики клінічно значущих невеликих кровотеч, ніж пацієнти з пухлинним процесом іншої локалізації. Тому хворих із пухлинами ШКТ необхідно одразу відносити до групи високого ризику кровотеч. Натомість смертність від ВТЕ є достовірно вищою, ніж від кровотеч, у разі поєднання онкологічної патології та тромбозу.
З огляду на це пацієнту в якості основної терапії було призначено НМГ, зокрема еноксапарин, у дозі 70 мг (1 мг/ кг) підшкірно 2 рази на добу. Для профілактики кровотечі з верхніх відділів ШКТ було обрано омепразол; додатково проводилися антигіпертензивна терапія та еластична компресія правої нижньої кінцівки.
Профілактика ВТЕ у хірургічних пацієнтів із помірним ризиком виникнення таких ускладнень визначається призначенням еноксапарину в дозі 20 мг один раз на добу протягом 7-10 днів. У пацієнтів із високим ризиком слід використовувати дозу 40 мг один раз на добу протягом 7-10 днів, проте якщо у таких пацієнтів виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або малого таза, тривалість застосування препарату має бути продовжена до 4 тижнів. У якості профілактики ВТЕ у терапевтичних пацієнтів застосовують 40 мг еноксапарину з одноразовим підшкірним введенням протягом 6-14 днів.
Основні зміни 2022 року у рекомендаціях Національної загальної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) щодо первинної профілактики канцер-асоційованого ВТЕ полягають у втраті пріоритетності в амбулаторних онкологічних пацієнтів призначення пероральних антикоагулянтів, а ризики ВТЕ за шкалою Khorana оцінюються як значущі за сукупності >2 балів.
Через 10 днів активної антикоагулянтної терапії у представленому клінічному випадку рівень D-димеру знизився до 0,84 мкг/мл, тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок перейшов у стадію реканалізації, тиск у легеневій артерії знизився до показника 25 мм рт. ст.
Для амбулаторного лікування ВТЕ пацієнт продовжив застосування еноксапарину в дозі 40 мг на достатньому рівні безпеки під контролем судинного хірурга протягом 10 днів із наступним переходом на прямі оральні антикоагулянти.
Тривалість прийому антикоагулянтів залежить від активності злоякісного новоутворення. Згідно з настановами CHEST (ACCP) 2016 року, у пацієнтів із високим ризиком рецидиву ВТЕ рекомендоване довготривале лікування (мінімальний термін – 6 міс, без фіксованої дати припинення) за середнього або низького ризику кровотечі. У разі амбулаторного ведення онкологічних пацієнтів, які проходять курс хіміотерапії, необхідно визначити ризик ВТЕ, що підвищується при збільшенні кількості таких курсів (Lyman G.H. et al., 2013). Натомість по завершенні лікування епізоду ВТЕ ризик рецидиву зберігається через 3, 6, 12 та навіть 24 міс після припинення терапії антикоагулянтами (Schulman S. et al., 2013).
Антикоагулянти слід розглядати як обов’язковий компонент комплексного ведення пацієнтів онкологічного профілю на різних етапах лікувального процесу. Застосування НМГ для профілактики ВТЕ у пацієнтів даної групи значно знижує ризик розвитку тромбозу та спричинених цим процесом летальних наслідків. Зокрема, еноксапарин може бути препаратом вибору для медикаментозного лікування ВТЕ в онкологічних хворих. Нові оральні антикоагулянти рекомендовано призначати таким пацієнтам для довготривалого лікування.
Підготувала Катерина Пашинська