7 грудня, 2024

Імуномодуляторні ефекти фторхінолонів при позалікарняній пневмонії

Позалікарняна пневмонія (ПЛП), яка є однією з найпоширеніших інфекційних хвороб, робить значний внесок у загальносвітову захворюваність та смертність (Rider A., Frazee B., 2018; Alshammari M. et al., 2023). Патогени, що спричиняють ПЛП, розподіляються на типові та атипові. До типових патогенів належать грампозитивні (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, стрептококи групи А, анаероби) та грамнегативні (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii тощо) мікроорганізми, а до атипових – Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, віруси грипу A і B, коронавірус гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV‑2) й інші респіраторні віруси (Regunath H., Oba Y., 2022; Cilloniz C. et al., 2019; Kishimbo P. et al., 2020). Частим феноменом за респіраторних інфекцій вірусного генезу є коінфекція бактеріями, яку також називають суперінфекцією. Суперінфекція значно підвищує показники захворюваності та смертності (Morris D.E. et al., 2017; Wang H. et al., 2018).

Відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу надання медичної допомоги дорослим хворим на ПЛП (2016), з метою прогнозування потенційних збудників і вибору місця лікування пацієнтів із ПЛП розподіляють на 4 групи (табл.).

Таблиця. Розподіл пацієнтів із ПЛП на групи за шкалою CRB‑65
Група хворих	Місце лікування	Ймовірні збудники
І група – НП легкого перебігу в осіб без супутньої патології та тих, хто не приймав за останні 3 міс антибактеріальні препарати	Можливість лікування в амбулаторних умовах (з медичних позицій)	S. pneumoniae М. pneumoniae H. influenzae С. pneumoniae Респіраторні віруси
II група – НП легкого перебігу в осіб із супутньою патологією та/або тих, хто приймав за останні 3 міс антибактеріальні препарати	Можливість лікування в амбулаторних умовах (з медичних позицій)	S. pneumoniae С. pneumoniae H. influenzae S. aureus Enterobacteriaceae Респіраторні віруси
III група – НП середньотяжкого перебігу	Лікування в умовах терапевтичного або пульмонологічного відділення	S. pneumoniae С. pneumoniae H. influenzae S. aureus Enterobacteriaceae Респіраторні віруси
IV група – НП тяжкого перебігу	Лікування в умовах відділення інтенсивної терапії	S. pneumoniae Legionella spp. C. pneumoniae H. influenzae S. aureus Pseudomonas spp. Enterobacteriaceae Респіраторні віруси

Цей клінічний протокол демонструє, що ПЛП – абсолютне показання до призначення антибіотиків (АБ), причому АБ-терапію слід розпочинати одразу після встановлення діагнозу. Вибір АБ здійснюється на основі оцінки природної активності різних препаратів щодо очікуваного збудника. Так, високою активністю в разі пневмококової ПЛП, у т. ч. зумовленої пеніцилінрезистентним пневмококом, характеризуються т. зв. респіраторні фторхінолони (ФХ), зокрема моксифлоксацин. Останній також використовується в лікуванні ПЛП, зумовленої Haemophilus influenzae та ентеробактеріями.

Імунопатогенез гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС)

Першим захисним бар’єром у відповіді організму-господаря на патогени слугує вроджений імунітет. Під час розвитку інфекції нерідко виникає дисфункція вродженої імунної системи, що спричиняє збільшення тяжкості хвороби внаслідок неефективного кліренсу патогенів або незворотного ушкодження органів пацієнтів із сепсисом (Kumar V., Chhibber S. 2011; Guiris F. et al., 2014). Саме тому в результаті пневмонії може розвиватися низка ускладнень, включаючи гостре ушкодження легень, або ГРДС. Підраховано, що ГРДС уражає ≈22,15% пацієнтів із пневмонією (Hsu C. et al., 2021).

ГРДС виникає унаслідок різних причин, провідною з яких є бактерійна пневмонія (Lee K.Y., 2017; Long M.E. et al., 2022). На початку патологічного стану рецептори на поверхні імунних клітин розпізнають молекулярні патерни бактерій, вірусів і грибків та зв’язуються з ними. Після потрапляння бактерій до нижніх відділів дихальних шляхів бактерії взаємодіють з макрофагами – ефекторами вродженої імунної системи легень, у результаті чого активуються фактори транскрипції, зокрема ядерний фактор κB (NF-κB). Останній відіграє ключову роль у транскрипції генів, що кодують прозапальні цитокіни та хемокіни (інтерлейкіни (ІЛ)-1β, 6, 8, 17, 18, фактор некрозу пухлини (ФНП), моноцитарний хемотактичний протеїн‑1, макрофагальний запальний протеїн‑1α). Високий уміст цих цитокінів і хемокінів у плазмі крові та промивних водах бронхоальвеолярного лаважу асоціюється з несприятливим прогнозом ГРДС, включаючи високий показник смертності. Крім того, деякі із зазначених цитокінів (ІЛ‑1β, ФНП) можуть безпосередньо ушкоджувати ендотеліоцити судин, а також активувати низку імунних клітин-ефекторів.

Прозапальним цитокінам властивий подвійний вплив на захисні механізми організму-господаря: з одного боку, вони сприяють активації набутого імунітету з вивільненням простагландинів, лейкотрієнів і протеаз, а з іншого – індукують безпосереднє й опосередковане ушкодження мікроваскулатури макроорганізму. За розвитку надмірної запальної реакції організм-господар продукує т. зв. аларміни (від англ. alarm – тривога) чи асоційовані з ушкодженням молекулярні патерни (damage-associated molecular pattern molecules, DAMPs), які зв’язуються з рецепторами епітеліоцитів легень та альвеолярних макрофагів, спричиняючи поляризацію останніх, формування нейтрофільних позаклітинних пасток, T-клітинну прозапальну реакцію.

Секретовані прозапальні цитокіни активують ендотеліоцити судин, а вивільнення білків-хемоатрактантів приваблює до осередку запалення моноцити та нейтрофіли, водночас зумовлюючи ексудацію прозапальних білків комплементу і гострофазових білків. Міграція нейтрофілів до епітелію легень є ключовою патогенетичною ланкою ГРДС. Нейтрофіли виділяють токсичні медіатори й активні форми кисню, необхідні для захисту від патогенів, однак надмірна активація нейтрофілів спричиняє незбалансовану імунну відповідь і розвиток ушкодження ендотеліальних та епітеліальних клітин, а також підвищення їхньої проникності. Останнє забезпечує трансміграцію лейкоцитів та еритроцитів і накопичення набрякової рідини в повітряному просторі легень, що спричиняє порушення обміну газів, глибоку гіпоксемію. Ушкодження судин та альвеолярний набряк також погіршують здатність легень до екскреції CO₂, в результаті чого виникає гіперкапнія і збільшується «мертвий простір» легень (Yudhawati R., Wicaksono N.F., 2024).

Роль ФХ у подоланні проблеми ГРДС

Надмірна прозапальна відповідь є головною перешкодою в покращенні прогнозу за ПЛП (Mantero M. et al., 2017). Одна з можливостей подолання цієї перешкоди – призначення ФХ. ФХ – клас синтетичних антимікробних засобів, які пригнічують синтез ДНК мікроорганізмів, спричиняють значну кількість дволанцюгових розривів ДНК у хромосомах бактерій, впливаючи на ДНК-гіразу та топоізомеразу IV (Akinjogunla O.J. et al., 2022). Одна з переваг ФХ – широкий спектр дії; ці препарати є ефективними щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, а також анаеробів, мікобактерій та атипових патогенів (Akinjogunla O.J. et al., 2022; Sauer A. et al., 2021; Brar R.K. et al., 2020; Metlay J.P. et al., 2019). Крім того, ФХ реалізують антиоксидантний ефект, що було підтверджено як in vitro, так й in vivo (Enoki Y. et al., 2015; Akamatsu H. et al., 1996), а також блокують прозапальні цитокіни та хемокіни, протидіючи хемотаксису нейтрофілів (Sauer A. et al., 2021).

Відповідно до останніх рекомендацій та літературних джерел, ФХ притаманна імуномодуляторна дія, доцільна при лікуванні ПЛП. Доведено, що ФХ здатні зменшувати ушкодження легень, обумовлене бактерійною, вірусною та грибковою інфекцією (Yudhawati R., Wicaksono N.F., 2024). Під час проведення нещодавнього дослідження виявлено, що один із новітніх представників ФХ – моксифлоксацин – здатен зв’язувати головну протеазу коронавірусу SARS-CoV-2, пригнічуючи його реплікацію (Marciniec K. et al., 2020).

Специфічні характеристики ФХ, які забезпечують імуномодуляторні ефекти: акцент на моксифлоксацин

Хінолони – клас АБ із біциклічною структурою, що походить із 4-хінолону (Ruiz J., 2019); ФХ є підкласом хінолонів, у яких до центрального кільця молекули прикріплений атом фтору (Andersson M.I., MacGowan A.P., 2003). ФХ розподіляють на 4 покоління, проте перше з них (налідиксова кислота, циноксацин) було знято з ринку незабаром після впровадження. Друге покоління (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин) відрізняється фторуванням молекули хінолону в положенні С6, що підвищує активність цієї сполуки щодо грамнегативних бактерій. Третьому поколінню (левофлоксацин, гатифлоксацин) притаманна наявність хлору в положенні R8; така хімічна модифікація посилює бактерицидну дію щодо грампозитивних і атипових мікроорганізмів. Третє і четверте покоління характеризуються також наявністю циклічного діамінпіперазину в положенні С7 та метоксигрупи в положенні С8. Представниками четвертого покоління є моксифлоксацин і геміфлоксацин. Показано, що імуномодулювальний ефект, тобто здатність знижувати продукцію прозапальних цитокінів (ІЛ‑1, ФНП), притаманний винятково ФХ із цикропропіловою групою в положенні N1 хінолонового кільця. Саме таким ФХ є моксифлоксацин; натомість в іншого популярного ФХ – левофлоксацину – циклопропілова група в цьому положенні відсутня (Zhanel G. et al., 1999; Shalit I. et al., 1997).

Численні дослідження in vitro продемонстрували, що моксифлоксацин інгібує активацію NF-κB і MAP-кіназ, ослаблюючи запальну відповідь, індуковану впливом мікробів та вивільненням запальних медіаторів у різних типах клітин, зокрема клітинах респіраторного епітелію, моноцитах (Yudhawati R., Wicaksono N.F., 2024). Моксифлоксацину також притаманна здатність зменшувати вивільнення ІЛ‑8 та ІЛ‑1β, а також ФНП (Shalit I. et al., 2006).

Моксифлоксацин має вагомі переваги над іншими ФХ. Так, дослідження in vitro продемонстрували, що активність моксифлоксацину вдвічі перевищує таку гатифлоксацину та вчетверо – левофлоксацину (Andriole C.L., Andriole V.T., 2002; Boswell F.J. et al., 2002). У лікуванні ПЛП в осіб літнього віку моксифлоксацин забезпечував достовірно більшу частку клінічного одужання через 3-5 днів лікування, ніж левофлоксацин: 97,9 проти 90,0%. Кількість побічних ефектів обох ФХ була зіставною (Anzueto A. et al., 2006). Крім того, моксифлоксацин достатньо вводити 1 р/добу, а левофлоксацин за тяжких інфекцій потребує дворазового введення. Застосування 1 р/добу значно спрощує режим фармакотерапії для медичного персоналу, зменшує імовірність ускладнень у ділянці введення препарату й підвищує прихильність пацієнта до лікування.

Імуномодуляторна дія моксифлоксацину за сепсису

Найтяжчим потенційним ускладненням ПЛП є сепсис – комплексний синдром, який є наслідком дисрегульованої системної запальної відповіді на інфекцію й асоціюється з дисфункцією органів, підвищеною смертністю (в середньому – 30%, в осіб літнього віку – 40%, у пацієнтів із септичним шоком – 50%) (Velho T. et al., 2016; Evans L. et al., 2021; Singer M. et al., 2016; Fleischmann-Struzek C. et al., 2020). Первинною локалізацією інфекції при сепсисі в >½ випадків є легені (Cecconi M. et al., 2018).

Ключова патогенетична ланка сепсису – гіперактивація імунних клітин: макрофагів, моноцитів, нейтрофілів, які продукують протизапальні цитокіни, насамперед ІЛ‑1β та ФНП (Wang B. et al., 2023; Nedeva C., 2021). Останні, своєю чергою, запускають вторинний каскад запальної відповіді за участю цитокінів, ліпідних медіаторів, активних форм кисню та молекул клітинної адгезії (Pons S. et al., 2020).

Наріжний камінь лікування сепсису – АБ-терапія. За нещодавно опублікованими даними T.R. Velho та співавт. (2024), одним із найпотужніших інгібіторів ФНП та ІЛ‑1β є моксифлоксацин. Експеримент цих науковців передбачав інкубацію клітин з E. coli або бактерійними ліпополісахаридами за наявності моксифлоксацину чи за його відсутності. Виявилося, що бактерійні тригери швидко підвищують клітинну секрецію ФНП, дещо пізніше – ІЛ‑1β, а моксифлоксацин зменшує секрецію обох прозапальних цитокінів. Так, моксифлоксацин у концентрації 20 мкмоль/л знижував індуковану E. coli секрецію ФНП на 51,2%, а ІЛ‑1β – на 41,4%. T.R. Velho та співавт. також дослідили ефекти моксифлоксацину за сепсису in vivo в моделі на мишах. Інтраперитонеальне введення моксифлоксацину підвищувало виживаність тварин із сепсисом на 80%. Хоча моксифлоксацин і меропенем ефективно знижували бактерійне навантаження, лише моксифлоксацин зменшував смертність; натомість меропенем лише відтерміновував смерть. Загалом автори дійшли висновку, що при сепсисі моксифлоксацин відіграє імуномодуляторну та протекторну роль, зменшуючи вміст прозапальних цитокінів (ІЛ‑1β, ІЛ‑6, ФНП), маркерів ураження органів (лактатдегідрогенази, аланінамінотрансферази, сечовини).

Висновки

При ПЛП як грампозитивні, так і грамнегативні патогени індукують продукцію прозапальних цитокінів, яка за надмірної імунної відповіді здатна зумовити ГРДС. ФХ – клас синтетичних АБ, що часто застосовуються при ПЛП через широкий спектр дії та імуномодуляторні властивості. Останні обумовлені впливом ФХ на продукцію цитокінів і хемокінів, транскрипцію генів, активацію / інгібування факторів транскрипції. Впливаючи на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, ФХ модулюють вроджену та набуту імунну відповідь, що забезпечує опосередкований антибактерійний ефект і протизапальні властивості цього класу АБ.

Моксифлоксацин (наприклад Фамокс, «АТ «Фармак», Україна. – Прим. ред.) – ФХ IV покоління з унікальними властивостями. Фамокс представлений у формі розчину для інфузії у дозі 400 мг у 250 мл, що становить рекомендовану добову дозу. За призначення Фамоксу пацієнти отримують не лише всі переваги АБ широкого спектра дії (чутливими до нього є Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus milleri, Acinetobacter baumanii, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Coxiella burnetiid, Mycoplasma pneumoniae тощо), а й протизапальну та імуномодулювальну дію, що запобігає найнебезпечнішому ускладненню пневмоній – ГРДС. Здатність Фамоксу пригнічувати вивільнення ІЛ‑1β і ФНП обумовлюють цінність цього препарату в протидії надмірній запальній реакції організму, яка спричиняє смерть при ускладненій ГРДС або сепсис ПЛП.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (582), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (582), 2024 р