28 листопада, 2021
Біологічні ритми, афективні розлади та COVID-19: можливості патогенетичної фармакотерапії
Питання фізіології та патофізіології біологічних ритмів, аналізу їхньої ролі в патогенезі різноманітних захворювань (як і значення хронобіології та хрономедицини загалом) є сьогодні одними з найактуальніших у клінічній практиці для лікарів усіх спеціальностей – від неврологів і ендокринологів до сімейних лікарів. Це пояснюється тим, що дослідження механізмів циклічності процесів життєдіяльності організму від молекулярного до системного рівнів дозволили наблизитися до розуміння можливостей їхньої спрямованої фармакологічної регуляції при різних формах патології, пов’язаних насамперед із порушеннями функцій центральної нервової системи (ЦНС).
Порушення циклу «сон – неспання», подальші зміни в секреції гормонів і нейромедіаторів сьогодні розглядаються як важливий фактор старіння мозку, розвитку стрес-індукованих реакцій та вагомий компонент патогенезу різних психоневрологічних, а також терапевтичних захворювань, але насамперед афективних розладів (дистимії, депресії), тривоги [2, 5, 21].
Особливо значимою сьогодні є проблема порушень біологічних ритмів в умовах пандемії COVID‑19.
Одним з найочевидніших наслідків пандемії стало різке збільшення частоти психоемоційних розладів (насамперед дистимій та депресій) у населення земної кулі загалом. Так, порівняно із частотою виявлення депресивних розладів у глобальній популяції у 2017 р., що дорівнювала 3,44%, аналогічна оцінка, отримана на основі проведеного великого метааналізу даних із різних країн на кінець 2020 р., склала в середньому 25%, тобто зазначений показник за неповний рік пандемії зріс у 7 (!) разів [22]. Приблизно аналогічний показник – 20-30% (за різними авторами) отримано і для тривожних розладів [9]. Важливо зауважити, що в 75-80% випадків виявлялися поєднані тривожно-депресивні розлади [19] з переважанням у кожному конкретному випадку тієї чи іншої симптоматики, при цьому особи з афективними розладами та тривогою можуть розглядатися як група ризику щодо захворюваності на COVID‑19 у зв’язку зі зниженим у них показником звертання по медичну допомогу чи частим ігноруванням карантинних норм. Отже, стратегія виявлення, профілактики та терапії осіб із дистимічними та тривожними розладами на тлі пандемії COVID‑19 набуває особливого значення.
Що стосується значення психоемоційних розладів на тлі захворюваності на COVID‑19 з погляду лікаря загальної практики / сімейної медицини (як в осіб, котрі перенесли COVID‑19, так і в популяції загалом), то необхідно виокремити групу афективних розладів (дистимій).
Чому саме дистимії є однією з найактуальніших проблем для сімейного лікаря в епоху пандемії? Насамперед тому, що вони сьогодні – дуже часта супутня скарга при багатьох видах соматичної патології (не кажучи вже про COVID‑19). І саме сімейний лікар повинен обрати оптимальну стратегію лікування зазначених розладів з точки зору попередження подальшого розвитку вже класичних депресивних станів, коли фармакотерапія стає набагато складнішою і тривалішою.
Дистимії – це стани психоемоційної сфери, що характеризуються мінливістю настрою або переважанням зниженого психоемоційного фону, відчуттям пригніченості, байдужості, які не є стабільними та періодично змінюються «нормальним» сприйняттям себе й оточення. Такі стани, які не є депресіями в жорсткому нозологічному сенсі цього терміна, можуть бути попередником депресивного розладу, а можуть бути відносно стабільними впродовж тривалого часу. Зокрема, дистимії, окрім COVID‑19, – досить типова ознака сезонного афективного розладу, клімактеричного синдрому, передменструального дисфоричного синдрому, різних станів, пов’язаних із хронічним стресом («синдром менеджера», синдром хронічної втоми), вегетативної дисфункції та різних форм психосоматичної патології.
Хоча на сьогодні ще не проводилися масштабні популяційні дослідження частоти дистимій в умовах пандемії COVID‑19, немає сумніву, що вона суттєво перевершує частоту клінічно значимих депресивних розладів і становить окрему проблему (надзвичайно важливу як у медичному, так і в соціальному сенсі).
Величезну роль у патогенезі всіх форм афективних розладів мають порушення біологічних ритмів і сну зокрема, що є одним із найтиповіших їхніх клінічних проявів, а також одночасно суттєвим патогенетичним чинником розвитку дистимій та депресій [1]. Порушення сну при афективних розладах – одна з найтиповіших діагностичних ознак цієї патології [16], яка спостерігається, наприклад, у 80-90% депресивних пацієнтів [8]; до них належать порушення засинання і пробудження, дезорганізація структури сну, що поєднується зі зниженням секреції мелатоніну [1, 5, 12]. В більшості випадків спостерігається чітка кореляція між вираженістю афективного компонента та тяжкістю інсомнії [6], при цьому порушення сну можуть передувати, супроводжувати чи погіршувати перебіг патологічного процесу. Особливо слід підкреслити те, що зазначені порушення розвиваються паралельно зі зниженням секреції мелатоніну. В результаті утворюється хибне коло: зменшення біосинтезу мелатоніну зумовлює прогресування нейромедіаторного дисбалансу, який, своєю чергою, є фундаментом подальшого пригнічення утворення мелатоніну. На ранніх стадіях зазначеного процесу формується клінічна картина дистимій, а при вираженіших патофізіологічних порушеннях – депресивних розладів, причому майже завжди на тлі тих або інших проявів інсомнії. Хибне коло спостерігається і в клінічній практиці: розвиток афективних розладів переважно супроводжується порушеннями сну, які ще більше посилюють депресивну симптоматику, сприяють наростанню супутньої тривожності, розвитку психосоматичної патології тощо. Зокрема, афективні розлади погіршують прогноз і перебіг інфекційних захворювань та можуть розглядатися як один із предикторів летального ризику при COVID‑19, а в рамках постковідного синдрому – як фактор тривалої десоціалізації пацієнтів [4].
Наразі з’являється необхідність застосування в пацієнтів з афективними розладами (насамперед із дистиміями) відповідної патогенетичної фармакотерапії, спрямованої на корекцію порушень біологічних ритмів і пов’язаної з цим клінічної симптоматики як у пацієнтів, котрі перенесли COVID‑19, так і в популяції загалом. Особливу увагу слід звернути саме на частоту дистимій, отже, й на можливості лікарських засобів, які можуть бути як ефективними тимостабілізаторами, так і (в тяжчих випадках) «працювати» як антидепресанти.
Необхідно зазначити, що найпростіший (на перший погляд) шлях – спроби екзогенного введення мелатоніну як потенційного тимостабілізатора й антидепресанта не виправдали покладених на нього надій. Екзогенно введений мелатонін у деяких випадках (переважно в осіб віком >55 років із легкими формами інсомнії) міг бути ефективним снодійним засобом, але не проявляв певного клінічно значимого тимостабілізувального чи антидепресивного ефекту, причому як в умовах експериментальних моделей депресії, так і в клінічній практиці [13]. Саме тому єдиним засобом з унікальною хронобіологічною, тимостабілізувальною, антидепресивною і анксіолітичною дією сьогодні є агомелатин.
Агомелатин (на відміну від мелатоніну) здатен впливати як на специфічні рецептори мелатоніну (МТ‑1, МТ‑2), стимулюючи їх суттєво потужніше за ендогенний мелатонін [10], так і на певний підтип серотонінових рецепторів (5-НТ2С), блокуючи їхню надмірну активність при дистиміях і депресіях [16]. Отже, агомелатин поєднує специфічні можливості стабілізатора нейромедіаторного дисбалансу, характерного для афективних розладів, і своєрідного «гармонізатора» фізіологічних функцій організму, що реалізуються через вплив на мелатонінергічні рецептори, зокрема забезпечує нормалізацію біологічних ритмів. Клінічно це виражається в наявності значимого тимостабілізувального ефекту на тлі зменшення супутньої тривожності та порушень сну [11]. Особливо слід підкреслити одну з головних практичних переваг агомелатину – швидкість настання позитивного ефекту щодо афективної симптоматики. Зазначений ефект був клінічно значимим уже на 2-му тижні лікування, тоді як у традиційних антидепресантів (трициклічних – ТЦА, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну – СІЗЗС) клінічна дія проявляється лише наприкінці 3-го – на початку 4-го тижня лікування [14]. Така властивість агомелатину має неабияку цінність з погляду досягнення комплаєнсу та підвищення прихильності пацієнтів до лікування.
Також відомо, що однією з характерних ознак афективних розладів після перенесеного COVID‑19 є синдром ангедонії – втрата цікавості до всіх попередніх пріоритетів у житті, байдужість до всього оточуючого, песимістичні погляди на майбутнє тощо [18]. Прояви ангедонії дуже складно корегувати навіть найпотужнішими антидепресантами (не кажучи вже про тимостабілізатори). Варто зазначити про виявлену ефективність агомелатину саме при цьому синдромі, причому вже наприкінці 1-го – на початку 2-го тижня лікування [3, 15].
З погляду широти фармакологічного впливу агомелатину на організм слід зауважити, що в клініко-фізіологічних дослідженнях агомелатину, крім тимостабілізувального й анксіолітичного ефектів, спостерігається їхня кореляція з нормалізацією циркадних ритмів, структури сну та показників ЕЕГ, а також температури тіла, секреції кортизолу, гормона росту та тиреотропного гормона, порушення якої відіграє суттєву роль у розладах настрою [8]. Саме завдяки цьому можна говорити про значно ширший вплив агомелатину на організм загалом і циркадні ритми й афективні розлади зокрема (ніж просто наявність тимоаналептичного ефекту, притаманна більшості «класичних» антидепресантів).
Отже, основними клінічними перевагами агомелатину можна назвати:
1) максимально широкий серед відомих тимостабілізаторів і антидепресантів спектр клініко-фармакологічних ефектів (стабілізація біологічних ритмів, тимостабілізувальна й антидепресивна дія, нормалізація сну, гормонального балансу тощо), що є надзвичайно важливим у постковідних пацієнтів;
2) максимально швидкий початок проявів клініко-фармакологічних ефектів;
3) високий ступінь безпеки.
На останньому слід зупинитися окремо.
Як відомо, проблеми клінічного застосування мелатоніну, крім недостатньої ефективності як тимостабілізатора й антидепресанта, певною мірою можуть бути пов’язані з його неселективною дією на різноманітні рецепторні структури в ЦНС. Загалом добре відомою є класична аксіома фармакології: що селективніше діє той чи інший лікарський препарат на ту чи іншу рецепторну систему, то безпечнішим він є з погляду ризику розвитку побічних ефектів. У цьому сенсі заслуговує на увагу вплив агомелатину на серотонінергічну систему мозку, зокрема, як уже зазначалося, блокада тільки 5-НТ2С‑рецепторів, із гіперактивністю яких значною мірою пов’язаний розвиток афективних розладів. Однак, на відміну від інших антидепресантів (зокрема, ТЦА та СІЗЗС) агомелатин не впливає на інший тип серотонінових рецепторів – 5-НТ1А, із блокадою яких пов’язують розвиток побічних ефектів у зазначених препаратів, у т. ч. сексуальної дисфункції, шлунково-кишкових ускладнень, порушень сну. Крім того, в агомелатину відсутній властивий ТЦА, СІЗЗС та іншим антидепресантам синдром відміни (вельми типовий, наприклад, для пароксетину, флувоксаміну, флуоксетину) при різкому припиненні прийому препарату [17].
Побічні ефекти за прийому зазначеного засобу не належать до категорії серйозних і можуть проявлятися у вигляді головного болю, нудоти, запаморочення, які не потребують відміни препарату. Хибна думка про гепатотоксичність агомелатину з’явилася внаслідок казуїстичних спостережень підвищення рівня сироваткових трансаміназ у деяких хворих (≈0,1%), але, по-перше, цей ефект є досить непоширеним, по-друге, при лікуванні агомелатином пацієнтів із клінічно значимими порушеннями функції печінки слід зменшити дозу препарату та забезпечити постійний контроль за станом гепатобіліарної системи.
Важливим клінічним критерієм обрання агомелатину, тісно пов’язаним з його безпекою та комплаєнсом, є простота дозового режиму в процесі лікування. Стартова (і водночас підтримувальна) терапевтична доза – 25 мг/добу (одноразово ввечері перед сном), яка лише в деяких випадках може бути підвищена до 50 мг/добу (зазвичай у психіатричній практиці). Прийом агомелатину не потребує застосування складної процедури титрування дози, типової для більшості «класичних» антидепресантів. Тривалість лікування зазвичай складає 6 міс із подальшою оцінкою ефективності препарату та необхідності консультації психіатра.
Отже, саме агомелатин з огляду на поєднання високої ефективності та безпеки можна вважати препаратом вибору для лікування порушень біологічних ритмів у пацієнтів після перенесеного COVID‑19 і тісно пов’язаних із цим клінічних синдромів, як-от дистимія, інсомнія, тривожність тощо.
На фармацевтичному ринку України єдиний генеричний препарат агомелатину – Агнесті виробництва компанії «Фармак», що містить 25 мг агомелатину в 1 таблетці. Агнесті є повністю біоеквівалентним оригінальному препарату агомелатину, а також найдоступнішим агомелатином в Україні, що з огляду на необхідність тривалого багатомісячного лікування депресій заслуговує на особливу увагу.
Слід наголосити, що проблема афективних розладів в умовах пандемії COVID‑19 потребує застосування лікарських засобів із максимальною широтою клініко-фармакологічної дії та максимально селективним впливом на конкретні ланки розвитку зазначених порушень у ЦНС. Цю надзвичайно складну задачу можливо вирішити за допомогою застосування препаратів «нової генерації», що поєднують властивості тимостабілізаторів, антидепресантів, анксіолітиків, снодійних та центральних адаптогенів у широкому розумінні цього терміна. Саме агомелатин (Агнесті) в цьому сенсі заслуговує на особливу увагу та подальші дослідження своїх клінічних можливостей у «ковідну еру».
Список літератури знаходиться в редакції.