14 лютого, 2022

Сучасні підходи до лікування фібриляції передсердь із метою поліпшення вторинної профілактики інсульту

Автори:

Т.В. Гетьман, к. мед. н., ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України; К.В. Антоненко, к. мед. н., Національний медичний університет імені О.О. Богомольця; Ю.В. Фломін, к. мед. н., експерт МОЗ України з неврології та інсульту, завідувач інсультного центру МЦ «Універсальна клініка «Оберіг»

Стаття у форматі PDF

У жовтні 2021 р. в онлайн-форматі відбулася Науково-практична конференція із міжнародною участю «Академія інсульту – 2021». Цей освітній форум для фахівців у сфері охорони здоров’я був присвячений питанням організації допомоги, профілактики, терапії та реабілітації пацієнтів з інсультом. Пропонуємо до вашої уваги огляд доповідей, що прозвучали в межах заходу й були присвячені проблемам, пов’язаним із діагностуванням та лікуванням фібриляції передсердь (ФП).

Проблеми діагностики ФП та призначення прямих оральних антикоагулянтів: погляд кардіолога

Як зазначила Таісія Вячеславівна Гетьман, к. мед. н., старша наукова співробітниця відділу клінічної аритмології та електрофізіології ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), ФП є своєрідною пандемією XXI ст., адже станом на 2016 р. її виявлено у 43,6 млн осіб по всьому світу. В Україні проблематика, пов’язана з ФП, є не менш актуальною та гострою, оскільки на 100 тис. населення припадає близько 700 пацієнтів із ФП.

Вважається, що у представників європеоїдної раси наявний пожиттєвий ризик ФП, що зростає з віком, і кожен третій пацієнт після 55 років може мати ФП. Дане захворювання, як не дивно, частіше зустрічається з-поміж чоловіків, хоча фактором ризику є жіноча стать. Прогнози щодо захворюваності на ФП є невтішними і вказують на значне зростання її поширеності до 2060 р. серед осіб похилого віку. Це пов’язано зі старінням популяції та підвищенням ступеня тяжкості чинників ризику.

ФП – захворювання мультифакторне за ризиком, тож часто складно визначити причину його виникнення. До всіх відомих сучасному лікареві чинників ризику, таких як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, хронічні обструктивні захворювання легень тощо, нещодавно додався новий – коронавірусна інфекція та її наслідки. Варто зауважити, що хоча малорухливий спосіб життя являє собою вагомий фактор ризику виникнення ФП, не менш небезпечними є також надмірні фізичні навантаження, зокрема заняття спортом.

На додаток, ФП пов’язана зі збільшенням імовірності летальних випадків від усіх причин удвічі серед жінок та у 1,5 рази серед чоловіків. Близько 30% хворих, госпіталізованих за таких найпоширеніших причин, як серцево-судинні (49%), несерцево-судинні захворювання (43%) та кровотечі (8%) мали ФП. Окрім того, ФП може призводити до розвитку серцевої недостатності та дисфункції лівого шлуночка. До того ж ще одним наслідком ФП є 20‑30% ішемічних та 10% криптогенних інсультів. При ФП суттєво знижується когнітивна функція, а також розвиваються численні випадки депресії через страх нових нападів ФП. Значна кількість хворих на ФП (60%) відзначають погіршення якості життя (ESC, 2020).

Рекомендації щодо скринінгу з метою виявлення ФП є такими:

Позаплановий скринінг на ФП шляхом вимірювання пульсу або за допомогою фрагмента безперервної електрокардіограми (ЕКГ) для визначення ритму рекомендований пацієнтам віком від 65 років.
Необхідно регулярно опитувати осіб, що мають кардіостимулятори та імплантовані кардіовертери-дефібрилятори, щодо наявності епізодів високої передсердної частоти.
Під час скринінгу варто обов’язково повідомляти пацієнтів про важливість та лікувальні наслідки виявлення ФП, організувати структуровану платформу для звернення по медичну допомогу при отриманні позитивних результатів для подальшої клінічної оцінки та забезпечення якісної терапії, а також встановлювати точний діагноз ФП за позитивних результатів скринінгу тільки після того, як лікар перегляне бодай 30-секундний ЕКГ-запис або ЕКГ у 12 відведеннях і переконається у наявності проявів ФП.
Систематичний ЕКГ-скринінг рекомендують із метою виявлення ФП в осіб віком від 75 років або за високого ризику інсульту.

Що стосується рекомендацій для виявлення ФП в осіб із криптогенним інсультом, у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА), а також без встановленої ФП в анамнезі слід проводити моніторинг на наявність ФП за допомогою короткого запису ЕКГ принаймні протягом перших 24 год. Після цього здійснюють тривалий контроль ЕКГ упродовж щонайменше 72 год за будь-якої можливості. Для окремих хворих після інсульту без встановленої ФП в анамнезі варто розглянути доцільність додаткового моніторингу ЕКГ за допомогою неінвазивних реєстраторів для тривалого контролю ЕКГ або вставних кардіомоніторів, що допоможе виявити ФП.

Існує багато засобів скринінгу ФП – як перевірених часом, так і сучасних. Проте якою ж є їх чутливість і специфічність, якщо золотим стандартом вважають ЕКГ у 12 відведеннях? Дані показники для перевірки пульсу становлять 87‑97% та 70‑81%, для автоматичних приладів вимірювання артеріального тиску – 93‑100 і 86‑92%, для ЕКГ-запису – 94‑98 та 76‑95%, для додатків у смартфонах – 91,5‑98,5 і 91,4‑100%, а для смарт-годинників – 97‑99 та 83‑94% відповідно.

Т.В. Гетьман зауважила, що користь скринінгу на ФП, безперечно, є дуже високою. Так, можна скорегувати електричне/механічне ремоделювання передсердь, пов’язані з ФП гемодинамічні порушення та кардіоміопатії, спричинені передсердною або шлуночковою тахікардією, і запобігти цим ускладненням. Окрім того, можливе зниження частоти захворюваності, смертності й госпіталізацій із приводу ФП та результатів, що корелюють із ФП-асоційованими станами, які виявляють та лікують внаслідок обстежень, проведених для діагностики ФП. Але, на жаль, ніхто не може виключити ризики, пов’язані з такими скринінгами, серед яких: занепокоєння результатами, що не відповідають нормі; помилкова інтерпретація ЕКГ, що призводить до гіпердіагностики та надмірного лікування; виявлення інших патологій, яке може спричинити застосування інвазивних тестів та призначення препаратів, що здатні заподіяти значної шкоди організму.

Окрім того, окрему увагу було приділено вибору прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК). Варфарин, як відомо, є «непростим» препаратом, що викликає низку побічних реакцій, результатом чого є висока частота госпіталізацій (33,3% на рік) (Budnitz et al., 2011). Острах виникнення кровотечі являє собою вагому причину для лікаря не призначати варфарин. Такі дані були отримані у межах перехресного дослідження, проведеного в Канаді за участю сімейних лікарів (n=500), геріатрів (n=149) та терапевтів (n=500). Серед інших причин науковці виділили також очікувану погану прихильність, імовірність падінь, низький ризик на думку пацієнта, літній вік, питання моніторингу, ведення й логістики тощо. Серед 330 лікарів 60,3% заявили, що вели хворого, який пережив тяжку кровотечу (Nicholls et al., 2014).

Наприкінці виступу Т.В. Гетьман зауважила, що більшість випадків кровотеч у пацієнтів із ФП, які лікуються варфарином, відбуваються за перші 30 діб під час коагуляційного каскаду. Протягом цього ж періоду спостерігається найвищий ризик розвитку ішемічного інсульту (Gomes еt al., 2013).

При виборі ПОАК варто передусім орієнтуватися на кліренс креатиніну (КК), розрахований за Кокрафтом, оскільки на аналізі цього показника побудована вся доказова база. Якщо значення КК <15 мл/хв, ПОАК не призначають. Зокрема, важливим є вибір дозування того чи іншого ПОАК. Стандартна доза дабігатрану становить 150 мг двічі на день, ривароксабану – 20 мг/добу, апіксабану – 5 мг двічі на день, едоксабану – 60 мг/добу.

Критеріями зниження дози є:

для дабігатрану – вік >80 років, одночасне застосування верапамілу, високий ризик кровотеч;
для ривароксабану – КК 15‑49 мл/хв;
для апіксабану – принаймні два з таких трьох критеріїв, як вік >80 років, маса тіла <60 кг, вміст креатиніну в сироватці – 1,5 мг/дл (133 мкмоль\л).
для едоксабану – один із таких критеріїв, як КК 30‑50 мл/хв, маса тіла <60 кг, одночасне застосування верапамілу, хінідину чи дронедарону.

Лікування ФП як важливий елемент профілактики деменції

Катерина Володимирівна Антоненко, к. мед. н., доцентка кафедри неврології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), нагадала слухачам, що ФП є вагомим фактором ризику розвитку ішемічного мозкового інсульту, збільшуючи ймовірність його виникнення у п’ять разів (Krijthe et al., 2013). Ризик пов’язаного із ФП інсульту зростає з 1,5% у пацієнтів 50‑59 років до 23,5% у віці 80‑89 років (Wolf et al., 1991).

У разі наявності ФП значно підвищується також ризик розвитку деменції. За даними системного аналізу глобального тягаря хвороб, зокрема хвороби Альцгеймера та деменції, опублікованого у 2019 р., загальна кількість населення з деменцією у 2016 р. становила 43,8 млн. Складно уявити, але цей показник зріс удвічі порівняно з 1990 р., коли він був 20,2 млн. Прогнозується, що до 2050 р. чисельність даної когорти зросте аж до 152 млн.

Друга за частотою після хвороби Альцгеймера причина деменції в похилому віці – це когнітивні порушення судинного ґенезу, тобто судинна деменція. Відомі чотири основні її підтипи (Iadecola et al., 2019):

післяінсультна деменція;
судинна деменція із підкірковими інсультними вогнищами;
деменція із багатовогнищевим кірковим ураженням;
змішана деменція.

Здавалося б, ФП та деменція є поширенішими серед пацієнтів похилого віку. Проте результати проспективного популяційного дослідження, проведеного в Нідерландах, ставлять під сумнів дану тезу. Так, виявилося, що ймовірність розвитку деменції на тлі ФП є вищою в осіб <67 років порівняно з представниками старшого віку (р=0,02). Доцільно зауважити, що в першій когорті хворих цей ризик залежить саме від тривалості ФП у пацієнта в анамнезі (de Brujin et al., 2015).

Загалом взаємозв’язок ФП та розвитку когнітивних порушень чи деменції доведений у межах численних випробувань. Наприклад, згідно з даними метааналізу 21 дослідження із залученням майже 90 тис. учасників показано наступне (Kalantarian et al., 2014):

Відносний ризик виникнення деменції на тлі ФП становить 1,38.
Зв’язок між ФП та когнітивним зниженням становить 1,50, а між ФП та когнітивним зниженням незалежно від перенесеного інсульту – 1,34.
Якщо в анамнезі вже є інсульт, показник зростає вдвічі – 2,70.

На сьогодні не існує схвалених Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) препаратів для лікування судинної деменції. Однак підхід до терапії повинен ґрунтуватися на контролі судинних факторів ризику (Sinha et al., 2020). На думку лекторки, те, що розвитку 90% всіх інсультів та 35% деменцій можна запобігти, а більш ніж третини деменцій – уникнути шляхом запобігання розвитку інсульту, є вражаючим.

Лікарі невпинно наголошують на важливості корекції факторів судинного ризику, серед яких варто виділити такі, як:

куріння;
незбалансоване і шкідливе харчування;
артеріальна гіпертензія;
цукровий діабет.

Своєю чергою є протективні чинники, такі як високий рівень освіти, фізична, когнітивна та соціальна активність, а також новий фактор, що часто піддають критиці та сумнівам, – резерв головного мозку. Що ж він являє собою? Це різниця між клінічною картиною та нейропатологічними даними. Виділяють нейробіологічний та когнітивний резерв. Вважається, що особи із кращим фізичним здоров’ям частіше компенсують нейропатологію без появи когнітивних розладів (Branin, 2021).

Механізми розвитку деменції є мультимодальними: цереброваскулярні чинники, нейродегенерація, гіпоперфузія та ін. Застосування ПОАК у пацієнтів із ФП знижує ризик деменції на 10‑39% порівняно з антиагрегантними засобами чи повною відсутністю антитромботичної терапії (Mongkon et al., 2020).

Цікавим є також ретроспективний аналіз даних 444 106 пацієнтів, що страждали на ФП, без попереднього діагнозу деменції зі Шведського реєстру пацієнтів. Було показано, що хворі, які отримували антикоагулянтну терапію на початку спостереження, мали на 29% меншу ймовірність розвитку деменції, ніж ті, які не приймали антикоагулянти. До того ж під час лікування ризик був на 48% нижчим (Friberg et al., 2018). Своєю чергою аналіз даних хворих на ФП із бази даних Національної системи охорони здоров’я Тайваню за 2012‑2016 рр. (12 068 випадків) продемонстрував вищу ефективність ПОАК порівняно із варфарином щодо запобігання виникненню деменції, особливо серед пацієнтів віком від 65 до 74 років із високим ризиком інсульту.

Необхідно зазначити, що проблематика ФП і деменції є настільки актуальною, що 2021 р. у рекомендаціях Європейської асоціації серцевого ритму (EHRA) з’явився окремий розділ, присвячений профілактиці когнітивних розладів та деменції у хворих на ФП. Основний наголос було зроблено на тому, що ймовірність когнітивних порушень та деменції вища у пацієнтів старших вікових груп. Цікавим також є факт, що чим менша тривалість часу, коли міжнародне нормалізаційне відношення (МНВ) знаходиться у терапевтичному діапазоні в осіб, що лікуються варфарином, тим вищий ризик виникнення деменції.

Як вже було зазначено вище, ризик розвитку деменції залежить від тривалості ФП та, звісно, є вищим у пацієнтів старших вікових груп. У дослідженні ARISTOTLE, в межах якого порівнювали результати лікування апіксабаном і варфарином у хворих літнього віку, було показано, що апіксабан проявив себе краще в усіх вікових категоріях (Granger et al., 2011). Окрім того, він виявився ефективнішим щодо запобігання інсульту та безпечнішим стосовно масивних кровотеч. Такі ж властивості апіксабану було продемонстровано у когорті хворих віком від 80 років.

У випробуванні ARISTOPHANES аналізували ефективність та безпеку апіксабану порівняно із варфарином у підгрупі «крихких» пацієнтів (Fried et al., 2001). «Крихкість» – окремий фенотип, який свідчить про дефіцит функцій за так званою шкалою слабкості. У зазначеному дослідженні, яке включало тільки хворих із показниками слабкості >0,2 бала, було підтверджено кращий профіль як ефективності, так і безпеки апіксабану.

На завершення Катерина Володимирівна наголосила, що запобігти розвитку захворювання набагато легше, ніж його лікувати, – це, звісно ж, стосується і деменції.

Можливості поліпшення вторинної профілактики інсульту в пацієнтів із ФП

Юрій Володимирович Фломін, к. мед. н., експерт Міністерства охорони здоров’я України з неврології та інсульту, завідувач інсультного центру МЦ «Універсальна клініка «Оберіг» (м. Київ), зазначив, що ризик розвитку інсульту протягом життя в осіб віком від ≥25 років становить 25% у світі та 32% у Східній Європі (Nogueira et al., 2018). Це вказує на високу актуальність проблеми, адже ризик захворіти є у кожного третього жителя нашого регіону.

Цікавими є дані загальнонаціонального дослідження з метою вивчення поширеності факторів ризику неінфекційних захворювань STEPS. Так, станом на 2019 р.:

34% українців віком 18‑69 років були курцями, зокрема 50% чоловіків;
20% населення вживали від шести доз алкоголю за один раз, серед них 11% не були працездатними на наступний день, а 13% похмелялися;
66% популяції не вживали достатньою мірою овочі та фрукти, а у 44% відзначалося надлишкове споживання солі.
фактично кожен 10-й мав прояви депресії, а чверть населення – ожиріння.
у 35% українців підвищений артеріальний тиск, а у 41% вміст холестерину – більш ніж 5 ммоль/л.

Але найгіршим є те, що у 33% населення зафіксовано від 3 до 5 факторів ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ). За прогнозами лікаря Фломіна, після вщухнення пандемії COVID‑19 на українських лікарів чекає «цунамі ССЗ».

За даними випробування ARISTOTLE, в якому насамперед оцінювали ефективність апіксабану та варфарину в аспекті вторинної профілактики інсультів і ТІА, частота подій як у разі первинної, так і вторинної профілактики при застосуванні саме апіксабану виявилася нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин (Granger et al., 2011). Окрім того, доступні дані узагальнювального огляду досліджень, що включав 220 публікацій, щодо застосування ПОАК або варфарину в період з 2000 по 2018 рр. (Lowenstern et al., 2018). Апіксабан фігурує як ефективний препарат щодо зниження ризику інсульту або системної емболії на 8%, геморагічного інсульту – на 55%, смертельної кровотечі – на 50%, внутрішньочерепного крововиливу – на 58% та смерті з будь-якої причини – на 11% порівняно із варфарином.

Доповідач зазначив, що нерідко перед клініцистами постає запитання: коли ж розпочинати лікування антикоагулянтами у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом? Але, на жаль, точної відповіді досі немає. У ранньому періоді гострого ішемічного інсульту, з одного боку, наявний підвищений ризик повторного кардіоемболічного ураження головного мозку, а з іншого – геморагічної трансформації, яка спостерігається у 10% випадків. Без антикоагулянтів імовірність повторного інсульту у хворих на ФП становить 0,5‑1,3% на день (Seiffge et al., 2019).

Європейська організація боротьби з інсультом (ESО) також не надала оптимального терміну початку антикоагулянтної терапії після ТІА чи інсульту. Висновком дослідження RAF-NOAC є те, що у пацієнтів, які розпочинали лікування ПОАК між 3-ю та 14-ю добою від початку захворювання, ризик ішемічних та геморагічних подій становив 2,1%, тож цей період був визнаний оптимальним для старту лікування (Paciaroni et al., 2017). У рекомендаціях Американської асоціації серця / Американської асоціації з вивчення інсульту (AHA/ASA, 2019) вказані схожі терміни. Так, для більшості пацієнтів із гострим ішемічним інсультом на тлі ФП терапію пероральними антикоагулянтами слід починати між 4-м та 14-м днем появи неврологічних симптомів (Powers et al., 2019).

Чи варто застосовувати знижену дозу ПОАК? Повторні випадки ішемічного інсульту на тлі лікування ПОАК трапляються вкрай рідко. Своєю чергою незалежними предикторами повторного ішемічного інсульту є (Paciaroni et al., 2019):

занадто низька доза ПОАК, призначена не за інструкцією до відповідного препарату (адже нерідко лікарі безпідставно вважають, що нижча доза є безпечнішою);
збільшене ліве передсердя;
гіперліпідемія;
вищий показник за шкалою оцінки ризику інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів із фібриляцією передсердь (CHA₂DS₂-VASc).

Найважливішими серед цих факторів для клініциста є низьке дозування ПОАК та гіперліпідемія, адже вони піддаються корекції.

Доцільно зауважити, що якщо виник повторний ішемічний інсульт на тлі лікування ПОАК, підстав рекомендувати зміну ПОАК немає, адже від цього майже не залежить частота розвитку ішемічного інсульту. Можна продовжувати приймати вже знайомий препарат, попередньо переконавшись у коректності дозування, або змінити його на інший ПОАК (Seifgge, 2020).

Наприкінці доповіді Ю.В. Фломін поділився ключовими практичними рекомендаціями щодо шляхів поліпшення вторинної профілактики інсульту в пацієнтів із ФП, які підготувала група українських експертів у 2021 р.:

В осіб із ФП та ішемічним інсультом / ТІА в анамнезі з метою вторинної профілактики будь-яких подій не слід використовувати антитромбоцитарні засоби ані як монотерапію, ані в комбінації. Крім того, слід надавати перевагу ПОАК перед антагоністами вітаміну К.
Антагоністи вітаміну К мають використовуватися (під контролем МНВ) з метою профілактики інсульту в пацієнтів із ФП та помірним чи тяжким стенозом мітрального клапана серця, а також у хворих із механічним протезом серцевого клапана або термінальною стадією хронічної ниркової недостатності.
Терапію ПОАК доцільно розпочинати у проміжку між 4-м та 14-м днем із моменту появи симптомів ішемічного інсульту, але до виписки хворого з лікарні.
У пацієнтів із ФП та гострим ішемічним мозковим інсультом не слід призначати гепарини низької молекулярної маси у терапевтичній дозі перед початком/продовженням застосування ПОАК, оскільки така комбінація асоціюйована із гіршими результатами лікування.
У хворих на ФП, які перенесли спонтанний гіпертензивний внутрішньочерепний крововилив, питання про початок/продовження лікування ПОАК слід розглянути через 4‑8 тижнів після виникнення клінічних проявів внутрішньочерепного крововиливу, за умови надійного контролю артеріального тиску.

Підготувала Ольга Маковецька

Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер»
PP-ELI-UKR-0190

Тематичний номер «Інсульт» № 1 2022 р.

Номер: Тематичний номер «Інсульт» №1 2022 р.