15 жовтня, 2024

Розсіяний склероз і клемастину фумарат: incipit vita nova*

Автори:

Розсіяний склероз (РС) є глобальною проблемою. Автоімунні захворювання уражають ≈10% популяції, причому в середньому 1 зі 200 людей у всьому світі страждає на РС. Це захворювання уражає центральну нервову систему (ЦНС); зазвичай маніфестує у віці 20-30 років, частіше зустрічається в жінок, ніж у чоловіків [1-4]. З 1976 року відбулося 5-разове збільшення поширеності РС [3]. За даними Національного товариства РС, наразі майже 1 млн людей живе із РС у Сполучених Штатах Америки та 2,3 млн – у світі. В Україні поширеність РС станом на 2020 рік становила 48 випадків на 100 тис. населення [29].

Патологія РС складається з автоімунної опосередкованої демієлінізації, за якої імунні клітини руйнують мієлінову оболонку, що оточує аксони, та вбивають олігодендроцити, котрі продукують мієлін [5, 6]. Це зумовлює різноманітні клінічні симптоми: оніміння, поколювання, печіння, втрату м’язової сили, порушення зору та слуху, запаморочення, втому, навіть параліч. Рецидивно-ремітуючий РС, де клінічне захворювання проявляється серією рецидивів і ремісій з погіршенням від початкового рівня після кожного рецидиву, є найпоширенішою формою РС, котра діагностується в >85% пацієнтів. За первинно прогресувального РС симптоми швидко погіршуються після початку захворювання [7].

Особливості патогенезу РС

Незважаючи на численні дослідження, наразі патогенез РС з’ясований лише частково. Спочатку гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) стає проникним, що є етапом інфільтрації імунних клітин у ЦНС, оскільки його проникність пов’язана зі збільшенням трансендотеліальної міграції активованих імунних клітин. Хоча механізм, що спричиняє проникність, незрозумілий, запальні цитокіни, котрі продукуються резидентними клітинами ЦНС, асоційовані з цим процесом через порушення міжклітинних з’єднань [1]. Своєю чергою, хемокінові рецептори CCR2, CCR5 і CCR6 пов’язані з міграцією імунних клітин у ЦНС. Така інфільтрація імунних клітин зумовлює ураження білої речовини, котре розширюється з кожним рецидивом [7]. Відомо, що руйнування ЦНС опосередковується прозапальними Т-клітинами, макрофагами, активованою мікроглією й астроцитами, а також B-клітинами [1, 5]. Резидентні астроцити ЦНС і мікроглія сприяють прогресуванню захворювання шляхом вироблення запальних цитокінів та нейротоксичних факторів. Фенотип інфільтрованих імунних клітин змінюється залежно від етапу прогресування хвороби, тобто з вищим рівнем Т- і B-клітин на початку хвороби та т. зв. тліючим запаленням, котре зумовлює розвиток третинних лімфоїдних структур з активованою мікроглією / макрофагами в ЦНС при хронічних стадіях [7]. У мікроглії ЦНС рекрутовані макрофаги, дендритні та B-клітини – це автоантиген Т-клітин [3, 4]. CD4⁺ Т-клітини кластера диференціювання зазвичай – це Т-хелпери (Th)17 і Th1; вони реагують на автоантигени, котрі є складовою ЦНС, як-от глікопротеїн олігодендроцитів мієліну, основний білок мієліну. Клітини Th17 експресують орфанний рецептор гамма, пов’язаний із транскрипційним фактором RAR, крім того, вони продукують прозапальний цитокін інтерлейкін‑17a, тоді як клітини Th1 експресують Tbet і виробляють прозапальний цитокін інтерферон-гамма (IFN-γ). Множинні Тh-клітини експресують як RORγt, так і транскрипційний фактор Т-box та продукують IL17 й IFN-γ, а також гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор [1, 8]. Токсичність Тh-клітин може бути прямою (через вивільнення нейротоксичних цитокінів) або опосередкованою (через активацію макрофагів). Т-клітини CD8 можуть секретувати запальні цитокіни, як-от гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор, або безпосередньо вбивати олігодендроцити за допомогою механізму, опосередкованого гранзимом B [7, 30].

Сучасні можливості та проблеми терапії РС

! Для деяких форм РС терапевтичні можливості є досить обмеженими. Основна мета наявної терапії – перевести захворювання з активної фази до стану ремісії.

Кортикостероїди, в т. ч. метилпреднізолон, можуть забезпечити тимчасове полегшення запалення під час рецидиву, але вони не підходять для постійного прийому. Імуносупресанти також не завжди придатні для тривалого лікування через погану переносимість, неефективний контроль захворювання, сприйнятливість до опортуністичних інфекцій та розвиток ускладнень [9-12]. Інші підходи спрямовані на обмеження трафіку імунних клітин у ЦНС зменшенням їхнього утворення та проходженням через ГЕБ, крім того, запобіганням виходу із вторинних лімфоїдних органів [13, 14]. Лікування інтерфероном-β (І-β), який має відомі імунорегуляторні властивості, спричиняє зниження трафіку лімфоцитів через ГЕБ [15]. За допомогою проведення більшості досліджень підкреслено захисний ефект препаратів І-β [16-18]. Такий факт простежено щодо біологічних властивостей цих ендогенних противірусних препаратів, котрі є попередниками хворобомодифікувальної терапії (ХМТ) РС і схвалені майже 30 років тому, крім того, вони пов’язані з гіпотезою вірусної етіології РС [19]. Проте рівень терапевтичної відповіді на цей клас препаратів залишається низьким, адже зниження частоти рецидивів коливається на рівні ≈30-50% [15]. Препарати групи моноклональних антитіл, наприклад наталізумаб, який належить до ХМТ другої лінії, націлені на інтегрин α4 (мембранний білок, глікопротеїн із надродини інтегринів), є ще однією можливістю, котра перешкоджає переміщенню лейкоцитів у ЦНС і зумовлює значне зниження кількості рецидивів порівняно із плацебо й препаратами І-β [20]. Лікування фінголімодом, який є інгібітором рецептора сфінгозин‑1-фосфату, блокує вихід лейкоцитів із лімфатичних вузлів, зупиняючи потрапляння автореактивних клітин у ЦНС, а лікування знижувало частоту рецидивів до 15% протягом 2-річного дослідження [21, 22].

! Слід зауважити, що одним із протипоказань до призначення цього препарату є наявність новоутворень. Водночас під час терапії фінголімодом слід ретельно контролювати онкологічні маркери в хворих [23].

Окрім того, наталізумаб та фінголімод можуть спричинити прогресувальну багатовогнищеву лейкоенцефалопатію, опортуністичну вірусну інфекцію ЦНС, яка загрожує життю [12, 23, 24]. Серед терапії із застосуванням антитіл до CD20, які виснажують циркулювальні незрілі та зрілі B-клітини (але не плазматичні), заслуговує на особливу увагу порівняно новий препарат – окрелізумаб (гуманізоване моноклональне антитіло); окрелізумаб продемонстрував успіх, зокрема в сповільненні прогресування РС, оскільки частота рецидивів була на 46% нижчою, ніж при лікуванні препаратами I-β [25]. Водночас окрелізумаб підвищує ризик інфекцій верхніх дихальних шляхів на 40 проти 33% порівняно з лікуванням препаратами І-β, має вищий ризик вірусу орального герпесу (2,3 проти 0,4% у групі плацебо), а також вищий ризик розвитку раку грудної залози (2,3 порівняно із 0,8% у групі плацебо) [26]. Додаткова терапія РС за допомогою антитіл, включаючи анти-CD52 (деплеція B-, а також T-клітин) і анти-CD25 (націлені на рецептор IL‑2 та клітини Treg), є перспективною для тривалої ремісії РС, але всі відомі на сьогодні препарати цієї групи мають побічні ефекти, пов’язані з пригніченням імунітету, наприклад інфекції головного мозку [27, 28]. Інгібітори кіназ, як-от толебрутиніб і фенебрутиніб, розглядають як потенційні засоби лікування РС. Відофлудимус кальцій, доступний для перорального застосування, продемонстрував зменшення активних і нових уражень на МРТ. Інші засоби лікування, зокрема симвастатин, N-ацетилцистеїн, α-ліпоєва кислота, знаходяться в процесі дослідження завдяки своїм антиоксидантним властивостям. aHSCT – тип трансплантації кісткового мозку, що намагається перезавантажити імунну систему та зупинити подальший розвиток ушкодження; терапія мезенхімальними стовбуровими клітинами є експериментальним варіантом для молодих пацієнтів із високою активністю запалення [43]. На жаль, більшість новітніх методик лікування РС і лікарських засобів ще не зареєстровані в Україні та/або залишаються високовартісними для кожного окремого пацієнта й системи охорони здоров’я загалом.

Ремієлінізація – запорука відновлення?

Загальновідомо, що порушення ремієлінізації перешкоджає симптоматичному відновленню в разі наявності РС, що підкреслює важливість розробки ремієлінізувальної терапії [41]. Останнім часом результати деяких експериментальних і клінічних досліджень свідчать про те, що лікувальна імуномодулювальна терапія (без потреби системної імуносупресії) можлива завдяки використанню антигенспецифічної стратегії. Особливо звертають на себе увагу вже наявні в арсеналі лікарів протягом багатьох років лікарські засоби, зокрема клемастину фумарат [29, 30].

Клемастин – протиалергійний засіб із новими лікувальними властивостями

Клемастину фумарат є представником першого (у деяких джерелах другого) покоління антагоністів рецепторів гістаміну H1. Важливо, що антигістамінні препарати ранніх поколінь легше проникають через ГЕБ, який захищає ЦНС від периферичних негативних факторів, і чинять у такий спосіб седативний ефект або спричиняють сонливість як побічний ефект. Саме тому пацієнтам, котрі приймають клемастину фумарат, слід бути обережними під час керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами [44]. Крім того, клемастину фумарат також є зворотним агоністом рецептора H1, що зв’язується з тим самим рецептором, що й агоніст, але спричиняє протилежну фармакологічну відповідь, тому його використовують для лікування тяжких форм алергії, наприклад астми, кропив’янки, алергічного риніту [32]. Клемастину фумарат має показання щодо застосування, зареєстровані в Україні: сінна гарячка, алергійний риніт, кропив’янка (в т. ч. дермографічна), свербіж, алергійні дерматити, дерматози, а також може бути допоміжним засобом при гострій та хронічній екземі, крім того, контактний дерматит, а також алергійні реакції, спричинені лікарськими препаратами або укусами комах [44].

Клемастину фумарат блокує гістамінові та мускаринові рецептори як негативні регулятори диференціювання олігодендроцитів; саме тому деякими дослідниками пропонується його перепрофілювання щодо використання задля посилення ремієлінізації у хворих на РС та інші автоімунні захворювання. На користь цього існує усе більше аргументів. Наприклад, в експериментальній моделі автоімунного енцефаломієліту в щурів клемастину фумарат використовували (5 мг/кг/день перорально) протягом 15 днів із дня першої імунізації; він покращив моторику, зменшив сенсорні аномалії, а також полегшив депресивний настрій, який спостерігався під час тесту на підвішування хвоста. Ці висновки узгоджувалися з гістопатологічними дослідженнями забарвлення luxol fast blue разом із посиленим імунним забарвленням основного білка мієліну та гена лінії 2 олігодендроцитів у мозолистому тілі й спинному мозку. Водночас клемастину фумарат пригнічував активацію мікроглії та астроцитів зниженням експресії іонізованої молекули‑1 адаптера, що зв’язує кальцій, а також гліальний фібрилярний кислий білок [40]. Клемастину фумарат продемонстрував ефективність в експерименті щодо спричиненої гіпоксією гіпомієлінізації за допомогою мінімальної ефективної дози (МЕД) 7,5 мг/кг/день. Фармакокінетичний аналіз МЕД виявив C_max 44,0 нг/мл, t_1/2 4,6 год та AUC₂₄280,1 нг×год/мл [41].

Клінічні дослідження клемастину фумарату за автоімунних захворювань

У хворих на неврит зорового нерва на тлі прийому клемастину фумарату протягом 3 міс (на відміну від групи контролю) не спостерігалося зниження товщини шару нервових волокон сітківки [35-39].

Декілька років тому в рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому перехресному клінічному дослідженні ІІ фази ReBUILD показано ефективність клемастину фумарату для посилення ремієлінізації при РС. Дослідження включало 50 пацієнтів, котрі отримували 5,3 мг клемастину фумарату перорально протягом 90 днів, згодом – плацебо протягом 60 днів (або навпаки); загальна тривалість випробування склала 150 днів. Первинної кінцевої точки ефективності досягнуто в групі хворих, які отримували лікування за допомогою клемастину фумарату. В цій когорті хворих зменшилася латентна затримка на 1,7 мс/око (95% довірчий інтервал 0,5-2,9; p=0,0048) [28-36; 37-39]. Це клінічне дослідження в поєднанні з опублікованими раніше доклінічними даними, пов’язаними із клемастину фумаратом і ремієлінізацією, надало перші докази медикаментозного відновлення за хронічного нейродегенеративного стану. Минулі доклінічні дані однозначно показали, що клемастину фумарат сприяє диференціації попередників олігодендроцитів і ремієлінізації без модуляції імунної системи. Достовірність результатів ReBUILD задокументована покращенням латентності, що спостерігалося в обох групах когорти під час активного лікування. Крім того, стійка клінічна відповідь надала докази того, що спостережене покращення не зумовлювалося тимчасовим впливом ліків на електропровідність; найімовірніше, це відображає стійку структурну зміну, спричинену лікуванням [37].

! Така патологія, як неврит зорового нерва, наразі є найвизнанішим і найінформативнішим методом вимірювання ступеня ремієлінізації у дослідженнях ефективності терапії РС, тому метою одноцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження RESTORE, яке стартувало цьогоріч, є вивчення (довгострокових) ремієлінізувальних ефектів клемастину фумарату в пацієнтів із РС та вимірювання між’ядерної офтальмоплегії (МО) за допомогою інфрачервоної окулографії, крім того, оцінка того, чи можна передбачити відповідь на лікування за допомогою фампридину.

Перед лікуванням клемастину фумаратом покращення окулографічних характеристик МО після одноразової дози (10 мг) фампридину вимірюється в усіх учасників; використовується для прогнозування відповіді на лікування клемастину фумаратом. 80 хворих на РС і МО будуть рандомізовані 1:1 на 2 групи: групи А та В. Група А отримуватиме 8 мг клемастину фумарату (4 мг 2 р/день) протягом 6 міс (180 днів); група B – еквівалентну кількість плацебо протягом того самого періоду. Результати оцінюватимуть через 3 і 6 міс лікування. Після 6 міс лікування учасники припинять прийом ліків (досліджуваний препарат або плацебо); згодом проводитиметься повторна оцінка через 12, 24 і 36 міс. Клінічне дослідження RESTORE проведуть у центрі РС у м. Амстердам (Нідерланди). Основний очікуваний результат цього випробування – покращення індексу версійної дискон’югації, тобто площі під кривою, виміряної інфрачервоною окулографією після 6 міс лікування. Учасників оцінюватимуть на наявність стійких ефектів лікування через 6, 18 і 30 міс після закінчення терапії. Вторинні результати включатимуть інші параметри окулографії, у т. ч. подвійні сакади, зображення сітківки, гостроту зору, фізичні вади, когнітивні функції та результати, про які повідомляють пацієнти [42]. Безперечно, вся світова медична спільнота з нетерпінням очікує на публікацію офіційних результатів RESTORE.

Клемастин: подальші дії та майбутні очікування

Клініцистам варто взяти до уваги, що клемастину фумарат пригнічує дегрануляцію мастоцитів, а це може сприяти реперфузійному ушкодженню міокарда внаслідок ішемії [33] і зниженню артеріального тиску, тому слід з обережністю використовувати цей засіб у хворих на серцево-судинну патологію [34]. Також клемастину фумарат, згідно із зареєстрованими в Україні показаннями, слід застосовувати з обережністю при закритокутовій глаукомі, пептичній виразці шлунка за наявності стенозу, пілородуоденальному стенозі, гіпертрофії передміхурової залози із затримкою сечовипускання і закупоркою шийки сечового міхура. Водночас клемастину фумарат не призначають у періоди вагітності та годування грудьми й дітям віком <6 років [44].

Отже, фармакологічні властивості представника групи антагоністів гістаміну H₁ – клемастину фумарату, а також його наявні позитивні клінічні ефекти роблять цю сполуку потенційним кандидатом щодо комплексної терапії хворих на деякі автоімунні захворювання та різні форми РС. На сьогодні більшість публікацій щодо ремієлінізувального ефекту клемастину фумарату стосуються лише експериментальних досліджень. Щодо досвіду застосування клемастину фумарату в клініці: оскільки попередні спостереження проведено на досить незначній вибірці, наразі в світі триває набір пацієнтів до ≈10 клінічних досліджень ефективності клемастину фумарату, питома вага з яких вивчатиме саме його ремієлінізувальний ефект [45]. Отже, в найближчій перспективі слід очікувати на нові та розширеніші дані щодо ефективності клемастину фумарату.

За позитивних результатів чинних досліджень із часом, імовірно, будуть затверджені нові показання для клемастину фумарату, зокрема РС. Окремо слід розглянути варіант створення нової пероральної лікарської форми клемастину фумарату в іншому дозуванні, адже наявна сьогодні в Україні зареєстрована форма містить в 1 таблетці лише 1 мг клемастину фумарату, тоді як завершені наразі невеликі клінічні дослідження демонструють ремієлінізувальний ефект клемастину фумарату в добовому дозуванні 5,3-8 мг [38, 39, 42], що потенційно завдасть незручностей у повсякденному прийомі пацієнтам за умови затвердження нових показань. Також при майбутньому призначенні клемастину фумарату лікарям слід пам’ятати про побічні ефекти та протипоказання щодо його призначення.

Список літератури знаходиться в редакції.

Від редакції

Через складність патогенезу і непередбачуваний перебіг РС дослідження нових методів лікування є критично важливим завданням для медичної спільноти. Однак під час пошуку нових ліків важливо уникати поспішних висновків, оскільки навіть препарати, які показують обнадійливі результати на ранніх стадіях досліджень, можуть виявити небажані ефекти у складніших клінічних випробуваннях. Прикладом цього є дослідження TRAP-MS, у якому використання клемастину фумарату спричинило негативні результати у пацієнтів із прогресувальною формою РС. Ці дані представили на форумі Американського комітету з лікування та дослідження РС (ACTRIMS) 1 березня 2024 року.

У дослідженні TRAP-MS (Targeting Residual Activity By Precision, Biomarker-Guided Combination Therapies of Multiple Sclerosis) три пацієнти зазнали прискореного накопичення інвалідності у п’ять разів швидше, ніж очікувалося (загалом участь взяли 58 пацієнтів). Це призвело до дострокового припинення дослідження для цієї групи хворих.

Подальший аналіз показав, що у пацієнтів, які отримували клемастин, спостерігалося підвищення рівня маркерів запалення, як-от С-реактивний білок і швидкість осідання еритроцитів, а також збільшення ваги. Протеїномічне профілювання спинномозкової рідини виявило активацію вродженого імунітету, збільшення пуринергічної осигналізації АТФ і посилення піроптозу – програмованої некротичної загибелі клітин, за якого в результаті активації каспази-1 відбуваються порушення цілісності плазматичної мембрани і швидке вивільнення назовні вмісту клітини. Це може бути пов’язано з прогресуванням захворювання.

Отже, необхідні подальші дослідження для розуміння механізмів, які лежать в основі таких негативних ефектів, але вже очевидно, що клемастину фумарат може мати несприятливий вплив на деяких пацієнтів із прогресувальним РС, і його використання потребує додаткової обережності та вивчення.

* Початок нового життя (лат.).

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (578), 2024 р