10 лютого, 2021
Холіну альфосцерат у лікуванні когнітивних порушень і деменції: сучасні клінічні дані
Холінергічна система головного мозку критично необхідна для таких процесів, як увага, навчання, пам’ять, реакція на стрес, регулювання ритму сну та неспання [1]. Відхилення у функціонуванні холінергічної системи залучені до патогенезу багатьох форм деменції, в т. ч. хвороби Альцгеймера (ХА) [2-4]. Дослідження мозку в пацієнтів із ХА виявили помітну втрату ферменту холінацетилтрансферази, що бере участь у синтезі ацетилхоліну, та нікотинових холінергічних рецепторів [1-4]. Анатомічною основою холінергічного дефіциту є атрофія та дегенерація підкоркових холінергічних нейронів, зокрема в базальних ядрах лобної частки (наприклад, ядро Мейнерта), котрі забезпечують холінергічну іннервацію кори мозку.
Холін вважається однією з основних поживних речовин, необхідних для забезпечення когнітивних функцій [5-7]; він входить до складу універсального фосфоліпіду фосфатидилхоліну, що підтримує структуру та функції клітинних мембран. Холін також необхідний для транспортування жирів усередину клітин і є попередником нейротрансмітера ацетилхоліну. Застосування холінергічних попередників – науково обґрунтований підхід до лікування помірних когнітивних порушень і деменції в дорослих [8]. Першими холінергічними препаратами, запровадженими в терапію когнітивних порушень, були CDP-холін (цитиколін) і холіну альфосцерат* (L-альфа-гліцерофосфорилхолін, GPC) [6, 9]. Пізніше до лікування деменції були залучені симптоматичні засоби – інгібітори холінестерази (донепезил, галантамін і ривастигмін) і неконкурентний антагоніст N-метил-D-аспартатних рецепторів мемантин [26]. Незважаючи на появу нових препаратів для впливу на холінергічну систему, увага наукового світу до GPC при лікуванні ХА й інших форм деменції залишається високою. GPC має переконливу доказову базу сприятливого впливу на холінергічну систему, когнітивні функції та клінічний перебіг деменцій різного походження [6, 9-12].
Механізми впливу GPC на когнітивні функції
За даними експериментальних досліджень останніх 5 років, виявлено такі ефекти GPC у центральній нервовій системі: захисний ефект на судини головного мозку, зменшення запальних явищ, пов’язаних із процесами ішемії-реперфузії [14, 15]; стимуляція нейрогенезу в гіпокампі, захист від загибелі нейронів унаслідок епілептичних нападів і когнітивних порушень [16]; зменшення мозкового відкладення транстиретину, амілоїдогенного білка, що активує мікроглію та зумовлює нейрозапалення [17]; збереження експресії деяких генів мозку, що пов’язані з явищами довгострокового потенціювання для розвитку пам’яті та здатності до навчання [18].
Ці дослідження додали багато нових знахідок до результатів доклінічних робіт 1990-х і подальших років, які довели, наскільки GPC здатен покращувати процеси пам’яті та навчання, а також зменшувати вікові структурні зміни в лобній корі й гіпокампі [6, 9].
Останніми роками був установлений той факт, що GPC може підвищувати біодоступність холіну, а отже, сприяти синтезу ацетилхоліну на нейрональному рівні, покращувати спортивні показники людини, зокрема час реакції, відновлення після тренування, а також підвищувати пікову м’язову силу під час виконання ізометричних вправ [13]. Можливо, ці властивості будуть корисними для протидії саркопенії та зниженню сили, пов’язаних зі старінням, які значною мірою зумовлюють кволість і вразливість людей похилого віку.
Фармакокінетика
Кінетика та метаболізм GPC були вивчені в дослідженнях на тваринах і за участю людей. GPC, мічений радіоізотопом 14C, вводили щурам внутрішньовенно та перорально. Встановлено, що GPC гідролізується фосфодіестеразою в слизовій оболонці кишечнику до кількох метаболітів, які мають різні кінетичні профілі. Серед них і холін, який досягає мозку та вбудовується у фосфоліпіди впродовж 24 год після введення дози GPC [19].
У людей після внутрішньом’язового введення GPC дозою 1 г рівень холіну в плазмі досягає максимуму 35,1 мкмоль/л через 30 хв, потім зменшується з періодом напіввиведення близько 2 год і повертається до початкових значень через 6-8 год [20]. Пероральний GPC гідролізується до рівня холіну в кишечнику, після чого холін повністю всмоктується з Tmax приблизно 3,5-4 год і періодом напіввиведення приблизно 5-7 год [21, 22].
Клінічні дослідження
У численних клінічних дослідженнях продемонстрована ефективність GPC при деменції різного походження. За даними систематичного огляду робіт, які були опубліковані до 2001 року, в 10 випробуваннях узяли участь загалом 1570 пацієнтів, 854 з яких були залучені до контрольованих досліджень із групами плацебо чи референтного препарату [6, 29]. Обстежені пацієнти страждали на деменцію дегенеративного, судинного чи комбінованого походження. Як виявили валідовані тести, як-от мінітест психічного стану (MMSE) при деменціях дегенеративного походження та геріатрична шкала клінічної оцінки при судинній деменції, терапія холіну альфосцератом істотно покращувала клінічний стан пацієнтів. Результати, отримані в групах GPC, були вищими або еквівалентними тим, які спостерігалися в контрольних групах з активним лікуванням, а також завжди перевершували результати, що спостерігалися в групах плацебо. Аналіз підкреслює чітку внутрішню узгодженість клінічних даних, зібраних у різних експериментальних умовах, щодо ефектів препарату, особливо на когнітивні функції, котрі характеризують клінічну картину деменції (пам’ять, увагу). Клінічно значуще полегшення когнітивних симптомів відрізняє GPC від холінергічних попередників, які використовувалися в минулому, як-от холін і лецитин. Окрім того, до огляду включили 3 неконтрольовані дослідження холіну альфосцерату при гострих мозкових інсультах і ТІА (загалом за участю 2484 пацієнтів). Результати цих випробувань дають змогу припустити, що GPC сприяє функціональному одужанню пацієнтів після мозкового інсульту.
Слід зазначити, що GPC як холінергічний попередник здатен створювати вищі рівні холіну в плазмі крові [27]; він також має підвищену активність щодо процесів пам’яті й обробки інформації [28] порівняно з цитиколіном. У багатоцентровому порівняльному рандомізованому дослідженні за участю 112 пацієнтів із мультиінфарктною деменцією еквівалентні дози 1 г цитиколіну чи 1 г GPC уводили внутрішньом’язово впродовж 90 днів, після чого пацієнтів спостерігали ще 90 днів. У групі GPC було отримано достовірно кращі результати когнітивних і поведінкових тестів (за геріатричною шкалою клінічної оцінки, тестом Векслера тощо) як після завершення курсу лікування, так і наприкінці періоду спостереження [28].
Також заслуговують на увагу результати багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження за участю 261 пацієнта, котрі страждали на деменцію альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня [30]. Протягом 180 днів 132 пацієнти отримували пероральний GPC дозою 1200 мг/добу, 129 хворих увійшли до групи плацебо. Середнє зниження оцінок за підшкалою когнітивних функцій шкали ХА (ADAS-Cog) у пацієнтів, які отримували GPC, становило 2,42 бала після 90 днів лікування та 3,20 бала наприкінці дослідження (p<0,001 проти початкового рівня для обох точок часу). Натомість у пацієнтів, які отримували плацебо, середнє збільшення бала ADAS-Cog становило 0,36 після 90 днів лікування та 2,90 бала після 180 днів лікування (p<0,001 проти початкового рівня), тобто в групі холіну альфосцерату спостерігали статистично значуще клінічне покращення, тоді як у пацієнтів групи плацебо деменція продовжувала прогресувати. За іншими параметрами (поведінкова підшкала ADAS, сумарна оцінка ADAS, MMSE, шкала загального клінічного враження CGI) результати пацієнтів групи GPC стабільно покращувалися через 90 та 180 днів порівняно з початковим рівнем, тоді як у групі плацебо вони залишалися незмінними чи погіршувалися [30].
Зазвичай пацієнтів і родичів турбує не лише погіршення когнітивних функцій на момент обстеження, а й прогноз на найближчі роки. Як довго триватиме ефект від призначеної терапії? На це запитання дають відповідь дослідження з подовженим періодом спостереження. Доклінічні випробування продемонстрували, що комбінація інгібітора холінестерази з холіновим попередником GPC підсилює холінергічну нейротрансмісію більшою мірою, ніж кожен із препаратів окремо. У багатоцентровому контрольованому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ASCOMALVA оцінювали клінічні ефекти комбінованої терапії інгібітором холінестерази донепезилом дозою 10 мг/добу та GPC дозою 1200 мг/добу в пацієнтів із ХА й супутніми ішемічними ураженнями мозку [31, 32]. Пацієнтів розподілили на 2 групи: донепезил + GPC (дослідна група D+GPC) або донепезил + плацебо (група контролю D+P). Когнітивні функції, повсякденну активність пацієнтів і поведінкові симптоми оцінювали за допомогою тесту MMSE, шкали ADAS-Cog, шкал базових та інструментальних щоденних активностей (BADL й IADL), а також нейропсихіатричного опитувальника NPI. Крім того, оцінювали рівень стресу осіб, які доглядали за пацієнтами, за допомогою шкал NPI-F і NPI-D. Спочатку протокол передбачав лікування протягом 24 міс. На основі обнадійливих результатів, які були отримані в проміжному аналізі [31], дослідження було продовжено ще на 2 роки. Наразі доступні попередні дані за 3 роки спостереження [32].
Когнітивні тести продемонстрували суттєву різницю між двома експериментальними групами (D+GPC та D+P). Зокрема, в групі D+P спостерігалося значне погіршення когнітивних функцій, виміряних за допомогою MMSE й ADAS-cog (порівняно з групою D+GPC), починаючи з 24-го місяця й до 3 років лікування. Функціональні оцінки підкреслили істотну різницю між групами: зокрема, в групі D+P показано значне погіршення балів BADL та IADL відповідно – з 18-го та 30-го місяця спостереження до 3 років лікування (порівняно з групою D+GPC). Результати оцінки поведінки за шкалою NPI продемонстрували значне зниження ступеня тяжкості симптомів (NPI-F) і стресу доглядальників (NPI-D) пацієнтів, які отримували D+GPC (порівняно з D+P), починаючи з 24-го місяця спостереження до 3 років лікування (рис.).
Частині пацієнтів проводили МРТ-дослідження для оцінки об’ємів мозкових структур. У результаті в групі D+GPC (n=29) атрофія сірої речовини на рівні лобової та скроневої часток, у гіпокампі й мигдалині була менш вираженою, ніж у групі D+P. Ці морфологічні дані узгоджуються з результатами нейропсихологічних тестів [32].
Наразі триває пілотне одноцентрове рандомізоване клінічне дослідження CONIVaD, спрямоване на оцінку того, чи є комбінація GPC та німодипіну ефективнішою, ніж лише німодипін (для стримування когнітивного зниження в пацієнтів з ішемічною енцефалопатією) [33].
Що стосується профілю безпеки, то доклінічні дослідження загалом довели низьку токсичність GPC [34]. У клінічних умовах GPC виявився безпечним; приблизно за 30 років досвіду його застосування повідомлялося лише про рідкісні побічні ефекти. У клінічних випробуваннях аналіз побічних реакцій продемонстрував, що їх частота була лише незначно більшою, ніж у групах плацебо; ці події були м’якими та ніколи не спричиняли переривання лікування. Порівняння GPC з інгібіторами холінестерази виявило сприятливий профіль безпеки GPC [6].
Висновки
Останніми роками відновлюється інтерес науковців і клініцистів до метаболічних попередників нейротрансмітерів, зокрема прекурсорів ацетилхоліну. Про це свідчать нові дослідження, що поглиблюють розуміння молекулярних механізмів дії та клінічних аспектів застосування таких молекул. Підбиваючи підсумки розглянутої доказової бази холіну альфосцерату (GPC), слід підкреслити узгодженість численних плацебо-контрольованих досліджень щодо ефективності та хорошої переносимості GPC при лікуванні ХА й інших форм деменції (особливо судинного походження). Нещодавно завершене дослідження високої методологічної якості з тривалістю спостереження до 3 років підтверджує раніше встановлені факти й обґрунтовує застосування GPC у комбінації з інгібітором холінестерази при когнітивних порушеннях нейродегенеративного та судинного походження.
* Добре відомим представником холіну альфосцерату в Україні є препарат Альфахолін® виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця». Цей лікарський засіб присутній у вигляді кількох лікарських форм: Альфахолін® розчин для ін’єкцій 1000 мг / 4 мл № 5; Альфахолін® розчин для перорального застосування 600 мг / 7 мл № 10.
Список літератури доступний в оригінальній публікації.
Реферативний огляд за матеріалами статті: De Negri F. Colina alfoscerato: attuali evidenze cliniche. Rivista SIMG, 2020; 27 (5): 64-69.
Відкритий доступ за посиланням: https://www.simg.it/Riviste/rivista_simg/2020/05_2020/12.pdf
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (495), 2021 р.