10 травня, 2018
Кластерний аналіз фенотипу бронхіальної астми з бронхоконстрикцією, зумовленою фізичним навантаженням, у дітей шкільного віку
Бронхіальна астма (БА) є одним з найпоширеніших захворювань у дітей усіх вікових груп. Часто одним з перших симптомів БА є бронхоконстрикція, зумовлена фізичним навантаженням (БФН), що є можливою ознакою бронхіальної гіперреактивності, яка, своєю чергою, є діагностичним маркером БА. БФН – це транзиторне звуження нижніх дихальних шляхів після істотного фізичного навантаження, поширеність БФН серед пацієнтів з БА сягає 90%. Термін «астма фізичного зусилля» наразі не застосовується, оскільки фізичне навантаження не спричиняє хворобу, а є лише тригером бронхоконстрикції. Однак наукові дослідження, присвячені оцінці діагностичної значущості клініко-параклінічних показників у диференціюванні БА з та без БФН та особливо проведенню кластерного аналізу субфенотипів БА з БФН в дітей, є нечисленними.
Метою дослідження було поліпшення діагностики та лікування БА з наявністю та відсутністю БФН шляхом оцінки діагностичної цінності та результатів кластерного аналізу клініко-параклінічних показників у дітей з БА з різними відповідними фенотипами. Для досягнення поставленої мети методом простої випадкової вибірки сформована когорта дітей: обстежено 60 пацієнтів шкільного віку з БА та сформовано дві клінічні групи. Першу (I) групу становили 30 дітей з фенотипом БА, що супроводжувався БФН (наявність в анамнезі вказівок на розвиток БФН, а при дослідженні показників лабільності бронхів показник індексу бронхоспазму (ІБС) після дозованого фізичного навантаження становив щонайменше 15%). ІБС визначали шляхом оцінки реакції на дозоване фізичне навантаження (ДФН) з наступним обчисленням показника ІБС: ІБС= ((ОФВ1 вих. – ОФВ1 після ДФН)/ ОФВ1 вих.) x 100%, де ОФВ1 – об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду. До II клінічної групи (контролю) увійшло 30 пацієнтів з діагнозом БА, фенотип якої не характеризувався перерахованими ознаками. За основними клінічними характеристиками (статтю, віком і місцем проживання) групи були співставимі. В основу формування клінічних груп було покладено, крім суб’єктивного відчуття спричинення симптомів астми фізичним зусиллям, об’єктивні дані – спірографічний показник ІБС, спричиненого ДФН (бігом), що перевищував вихідне значення ОФВ1 принаймні на 15%, причому в середньому в дітей шкільного віку основної клінічної групи ІБС як за даними ОФВ1, так і максимальна об’ємна швидкість на рівні видиху 25–75% функціональної життєвої ємності легень (МОШ25–75) був вищим у 3–5 разів у порівнянні з групою контролю та майже вдвічі перевищував порогове значення 15%. Використано ієрархічний та імовірнісний підхід кластерного аналізу (КА) за методом K-середніх (K-means), передбачалось, що кожен аналізований об’єкт належав до одного з К-класів.
Інтегральна оцінка діагностичної значущості досліджених клініко-параклінічних параметрів свідчила про незначну кількість достовірних маркерів фенотипу БА з БФН на противагу протилежному фенотипу. Зокрема, статистично значущими маркерами, що достовірно підвищували шанси діагностування БА з БФН, виявились серед особливостей перебігу – тяжкий фенотип БА (співвідношення шансів (СШ): 95% довірчий інтервал (ДІ) = 4,0; 1,4–11,8), серед показників алергологічного обстеження – алергійна обтяженість лише за родоводом батька (СШ(95% ДІ) = 10,7 (1,2–92), серед клініко-параклінічних показників: сумарна кількість балів клінічних проявів загострення БА вища за 15 до початку лікування (СШ(95% ДІ) = 3,6 (1,0–12,7), наявність скарг на відчуття стиснення в грудях під час останнього загострення (СШ(95% ДІ) = 3,8 (1,1–13,7), вміст еозинофілів у периферійній крові перевищує 4% (СШ(95% ДІ) = 4,4 (1,5–12,3), абсолютний вміст Т-лімфоцитів у периферійній крові перевищує 1,0 г/л (СШ(95% ДІ) = 4,6 (1,2–17,6), показник Сх в крові вищий/рівний 0,1 од. (СШ(95% ДІ) = 9,2 (1,1–80,6), а також серед показників терапії – необхідність постійного застосування β-агоністів короткої дії в період між нападами (СШ(95% ДІ) = 5,6 (1,0–33,3).
Однак найбільш значущими, як і слід було очікувати, зважаючи на формувальні ознаки клінічних груп, виявились спірографічні показники, зокрема середнє значення інтегрального індексу лабільності бронхів (ІЛБ), що враховував як бронхоспазм, так і бронходилатацію, було принаймні втричі вищим у дітей, хворих на БА з БФН. ІЛБ найбільше серед усіх досліджуваних характеристик підвищував шанси виявлення досліджуваного фенотипу хвороби та характеризувався найвищими показниками відповідності, відтворюваності та валідності (80%) за умови перевищення значення 25% (СШ(95% ДІ) = 91 (15–539). Прямий фармакологічний тест з гістаміном, вдихання концентрації якого меншої за 1 мг/мл є позитивним тестом щодо середньотяжкої/тяжкої бронхіальної гіперреактивності, достовірно більше, ніж втричі, підвищував шанси діагностування БА з БФН в дітей шкільного віку, за умови ПК20Г, меншої за 0,8 мг/мл (СШ(95% ДІ) = 3,2 (1,0–10,7). БА з БФН асоціювала з більш вираженими ознаками перебігу хвороби (тяжча форма, триваліший перебіг), атопічною реактивністю (атопічною формою БА, наявністю супутніх алергійного риніту та/або дерматиту, а також алергійного ушкодження шкіри в ранньому віці в анамнезі, більшою за 15 мм шкірною папулою до алергена домашнього пилу), більш вираженими клінічними ознаками захворювання, можливо, за рахунок запального синдрому, що супроводжувалось частішим постійним застосуванням β-агоністів швидкої дії в період між нападами, зокрема за останньої умови ймовірність діагностування БА з БФН зростала в 5,6 раза (95% ДІ 1,0–33,3), та набагато інтенсивнішим лікуванням загалом (частіше застосування антибіотикотерапії під час загострення; комбіноване застосування β-агоністів короткої дії як інгаляційно, так і перорально; застосування β-агоністів пролонгованої дії та інгаляційних глюкокортикостероїдів окремо, а також їх комбінації, тобто частіше дотримання в базисній терапії Кроків 3 або 4 за GINA-рекомендаціями на противагу першим двом сходинкам).
У когорті обстежених пацієнтів методом K-середніх КА сформовані два клінічних субфенотипи: 1-й кластер – 32 пацієнтів (56% і 44% з них з фенотипами БА з та без БФН відповідно), 2-й кластер – 28 дітей (43% з фенотипом БА з БФН і 57% – з БА без БФН). Перший субфенотип БА в порівнянні з другим характеризувався статистично значущебільшими масою тіла при народженні, часткою дітей, що перенесли більше ніж 3 епізоди дитячих інфекційних хвороб та з наявними шкірними алергійними проявами в ранньому віці за даними анамнезу, більшою сумою балів тяжкості проявів бронхообструкції на 4–6-й дні стаціонарного лікування та вищим вмістом загального IgЕ в сироватці крові. Другий субфенотип в порівнянні з першим характеризувався вищим абсолютним вмістом CD-3 клітин та інтерлейкіну-4 (ІЛ-4) в крові, більшими значеннями мікробіцидної активності нейтрофільних лейкоцитів у стимульованому варіанті та еозинофільних – у спонтанному в крові в динаміці лікування, більшою активністю мієлопероксидази нейтрофілів мокроти, а також інтенсивнішим лікуванням загострення – частішим проведенням інфузійної терапії під час госпіталізації, комбінованим застосування муколітичних засобів, застосуванням парентерально антибіотиків, а також частішим застосуванням кромонів у базисній терапії.
Таким чином, як аналіз діагностичної цінності клініко-параклінічних показників, так і результати КА фенотипів БА дитячого віку з/без БФН дали змогу констатувати близькість цих двох варіантів захворювання за більшістю досліджуваних характеристик, однак вираженіші прояви БА, ознаки атопічної реактивності та інтенсивніше лікування БА асоціювали насамперед з фенотипом хвороби, що супроводжувалась бронхоконстрикцією внаслідок фізичного навантаження.