24 січня, 2018
Блокада ренин-ангиотензиновой системы при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: систематический обзор и метаанализ
M.S. Khan, G.C. Fonarow, H. Khan et al.
ESC Heart Fail., 2017. DOI: 10.1002/ehf2.12204
Обоснование
На долю сердечной недостаточности (СН) с сохраненной фракцией выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ (HFpEF) приходится примерно 50% всех случаев СН (T. Owan, M. Redfield, 2005; A. Oktay et al., 2013). Прогноз у этих пациентов так же неблагоприятен, как при СН со сниженной ФВ ЛЖ (HFrEF). Тем не менее терапии, которая улучшала бы исходы HFpEF, до сих пор предложено не было (T. Owan et al., 2006; R. Bhatia et al., 2006). Вот почему лечение, хотя бы умеренно влияющее на прогноз HFpEF, имеет исключительную важность.
Среди таких пациентов широко распространены артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек, которые способствуют возникновению и прогрессированию HFpEF. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) улучшают течение этих заболеваний. Кроме того, иАПФ и БРА способствуют улучшению прогноза HFrEF. Казалось бы, данные препараты должны благоприятно влиять и на HFpEF. Однако в ходе рандомизированных клинических испытаний (РКИ) данное предположение не было подтверждено (S. Yusuf et al., 2003; J. Cleland et al., 2006; B. Massie et al., 2008). Это объясняется рядом причин: особенностями отбора пациентов, низкой частотой конечных точек (КТ), отсутствием «ослепления» (J. McMurray, 2006). Напротив, обсервационные исследования показали, что иАПФ и БРА потенциально способны улучшать течение HFpEF (M. Mujib et al., 2013; L. Lund et al., 2012), хотя в систематические обзоры и метаанализы, которые проводились ранее, включались не все данные (Q. Zhang et al., 2016; M. Fu et al., 2012; C. Rain, G. Rada, 2015).
Целью исследования являлась оценка в систематическом обзоре и метаанализе влияния иАПФ и БРА на исходы HFpEF с помощью качественного и количественного объединения всех доступных данных.
Характеристика пациентов, методы и организация исследования
Поиск оригинальных англоязычных статей с результатами обсервационных исследований и РКИ, опубликованных до января 2016 г., проводился по ключевым словам в базе Medline. Критериями исключения были: 1) обзорная или редакционная статья; 2) публикация результатов субанализа или внутреннего анализа в рамках крупного исследования; 3) выборка из <10 пациентов; 4) отсутствие группы сравнения или четких критериев КТ; 5) преходящие симптомы недавно возникшего заболевания; 6) больные с трансплантацией сердца.
Работа включалась в обзор, если в ней: 1) сравнивались иАПФ/БРА с плацебо или стандартной терапией; 2) длительность наблюдения составляла ≥3 мес. КТ служили: 1) общая смертность; 2) частота госпитализаций из-за обострения СН; 3) сердечно-сосудистая летальность; 4) общая частота госпитализаций; 5) комбинированная КТ (ККТ) – частота госпитализаций из-за обострения СН + общая смертность. Связь явлений измеряли относительным риском (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статистическую гетерогенность между исследованиями оценивали с помощью кокрановской X2 и I2 статистики. Все статистические тесты были двусторонними. В качестве уровня значимости был принят р<0,05.
Результаты
В анализ были включены 13 исследований с общей численностью 8676 пациентов в основной группе и 8608 больных в контрольной группе. В семи работах оценивались эффекты иАПФ, в 4 – БРА, в 2 – обоих лекарственных средств. Шесть исследований были обсервационными. Размер выборки колебался от 71 до 6658 пациентов. Критерием сохранности систолической функции ЛЖ служила его ФВ, превышающая 40, 45 или 50%. Средний возраст больных составлял 62-80 лет, доля мужчин – 15-60%, длительность наблюдения – 3-72 мес, средняя ФВ ЛЖ – 50,4-71,0%, число летальных исходов – 2-3194 случая. После объединения данных разных исследований средняя длительность наблюдения стала равной 24,8 мес, средний возраст больных – 79 лет, доля мужчин – 42%.
Объединенный анализ результатов РКИ не выявил снижения общей смертности (ОР 1,02; 95% ДИ 0,93-1,11; р=0,68; I2=0%). Напротив, анализ результатов обсервационных исследований показал, что общая смертность снижается (ОР 0,91; 95% ДИ 0,87-0,95; р=0,005; I2=81,5%). После объединения результатов РКИ и обсервационных исследований умеренное влияние иАПФ и БРА на общую смертность сохранялось (ОР 0,94; 95% ДИ 0,90-0,98; р=0,01; I2=67,5%). Если исключали исследования с БРА, иАПФ значительно снижали общую смертность (ОР 0,91; 95% ДИ 0,87-0,95; р=0,01; I2=75,1%). Ни иАПФ, ни БРА на сердечно-сосудистую летальность не влияли (ОР 1,00; 95% ДИ 0,903-1,12; р=0,953; I2=0%). Способность указанных препаратов уменьшать риск госпитализаций из-за обострения СН остается под вопросом: выявлена лишь тенденция к положительным изменениям (ОР 0,91; 95% ДИ 0,83-1,01; р=0,074; I2=0%), причем только в РКИ, но не в обсервационных исследованиях. Не удалось показать, что иАПФ и БРА влияют на общую частоту госпитализаций (ОР 0,99; 95% ДИ 0,96-1,02; р=0,52; I2=0%) или ККТ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,91-1,01; р=0,085; I2=0%).
Выводы
Нельзя исключить, что иАПФ и БРА улучшают исходы HFpEF. Однако эту гипотезу нужно подтвердить в крупных и хорошо организованных исследованиях.
Комментарии
Способность иАПФ и БРА улучшать прогноз HFpEF была продемонстрирована только потому, что в анализ были включены результаты обсервационных исследований. В ходе РКИ выявить положительные эффекты этих препаратов не удалось. Однако было бы преждевременно считать, что иАПФ и БРА не влияют на исходы HFpEF. Возможно, результаты РКИ объясняются особенностями их организации. Так, из исследования с иАПФ выбывало до 40% пациентов, а после первого года наблюдения почти треть больных стала получать «неослепленные» иАПФ. РКИ с БРА отличались гетерогенностью пациентов. Кроме того, для диагностики HFpEF здесь использовалась заниженная величина ФВ ЛЖ, а диастолическая функция ЛЖ при включении больных в исследование и вовсе не учитывалась. Между тем примерно у 2/3 пациентов диастолическая дисфункция ЛЖ или была небольшой, или отсутствовала вовсе.
Имеет значение и стадия болезни, поскольку эффективность БРА обратно пропорциональна уровню натрийуретического пептида.
Наконец, неспособность иАПФ и БРА улучшить прогноз HFpEF может объясняться пожилым возрастом пациентов и наличием у них множества сопутствующих заболеваний.
Для того чтобы выяснить, как иАПФ и БРА влияют на исходы HFpEF, необходимо провести крупные РКИ с качественным дизайном и длительным наблюдением за больными.
