24 січня, 2018

Ситаглиптин у больных СД и СН – ретроспективное популяционное когортное исследование

По материалам статьи D. Weir, F.A. McAlister, A. Senthilselvan et al. J. Am. Coll. Cardiol. HF, 2014, Vol. 2, № 6, P. 573-582

Обоснование
СН – частое осложнение СД 2 типа. Однако вопрос о том, как у таких больных следует контролировать уровень глюкозы в крови, до сих пор остается дискуссионным (D. Eurich et al., 2007). Пероральным гипогликемическим препаратом выбора у этих пациентов является метформин. Также применяют производные сульфонилмочевины и инсулин. В то же время возможность их назначения при СН ограничивается побочными эффектами, в частности задержкой жидкости, прибавкой массы тела и гипогликемией (Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committe, 2008; Summary of revisions for the 2013 clinical practice recommendations, 2013).

Тиазолидиндионы, задерживающие жидкость, больным СН противопоказаны. Таким образом, перспективным является изучение роли модуляции инкретина в лечении СД 2 типа с сопутствующей СН.

Помимо гипогликемического эффекта, ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (ДДП‑4) обладают способностю улучшать функцию сердца и почек (N. Gomez et al., 2012). Ситаглиптин – первый и наиболее популярный ингибитор ДДП‑4 в Северной Америке. Он угнетает апоптоз, гипертрофию и фиброз миокарда (B. Picatoste et al., 2013). Ингибиторы ДДП‑4 не влияют на массу тела и оказывают положительное воздействие на прочие факторы сердечно-сосудистого риска, в том числе липопротеины низкой и высокой плотности и уровень артериального давления (D. Drucker et al., 2010; A. Peters, 2010).

Недавно был проведен ряд исследований, целью которых была оценка безопасности ситаглиптина. По данным объединенного анализа (H. Patil et al., 2012) было установлено, что препарат на 52% снижает ОР «больших» сердечно-сосудистых событий. В других научных работах авторы (S. Engel et al., 2013; M. Monami et al., 2014) пришли к выводу об отсутствии влияния ингибиторов ДДП‑4 на сердечно-сосудистые исходы. Правда, это были краткосрочные исследования, в которые включались лишь тщательно отобранные пациенты, причем сердечно-сосудистые исходы первичными ККТ (ПККТ) не являлись. Согласно результатам недавнего РКИ SAVOR саксаглиптин по сравнению с плацебо повышал риск развития СН (B. Scirica et al., 2013). Напротив, в РКИ EXAMINE алоглиптин не оказывал никакого влияния на риск СН у больных с СД 2 типа и инфарктом миокарда (ИМ) или стенокардией напряжения в анамнезе (W. White et al., 2013).

Учитывая противоречивость результатов, эксперты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) решили изучить возможную связь между приемом саксаглиптина и госпитализацией из-за обострения СН. Для этого были затребованы дополнительные данные, полученные в РКИ SAVOR (FDA, 2014).

Цель исследования – оценить влияние ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа и предшествовавшей СН.

Характеристика пациентов и организация исследования
Был выполнен анализ базы данных Национальной коммерческой базы страховых выплат гражданам США. Пациентов с СН выбирали среди лиц с СД 2 типа, получавших стартовую терапию метформином или производными сульфонилмочевины и находившихся под наблюдением врача. Сопоставлялись исходы у больных, получавших ситаглиптин и не принимавших этот препарат. ПККТ служила госпитализация + смерть из-за любой причины. Кроме того, оценивалась вторичная ККТ (ВККТ) – госпитализация или смерть из-за СН. После поправок на ряд демографических, клинических и лабораторных данных использовали гнездовой анализ типа «случай – контроль».

Результаты
В исследование было включено 7620 пациентов с СД 2 типа и СН. Медиана длительности наблюдения за ними составила 1,4 года. Таким образом, проанализировали 12 704 человеко-года. Ситаглиптин принимали 887 больных (12%; 521 человеко-год приема препарата).

Метформин был назначен 3799 пациентам (49,9%; 3383 человеко-года). Производные сульфонилмочевины получали 2954 больных (38,8%; 3107 человеко-лет). Препараты назначали в любой момент времени, однако только после манифестации СН. Средний возраст обследованных составлял 54±8 лет. На долю мужчин приходилось 58% (4440 человек).

ПККТ вполне предсказуемо встречалась чаще при более высоком балле по шкале риска летального исхода, предшествующей госпитализации, ИМ или нефропатии в анамнезе, приеме сердечно-сосудистых средств до начала манифестации СН. Также у этих пациентов были выше уровни общего холестерина (ОХ) и HbA_1c. На момент диагностики СН они реже принимали иАПФ/БРА.

Между пациентами, принимавшими ситаглиптин и не получавшими препарат, отличий по возрасту, полу и социально-экономическому положению не было. В то же время у больных, которым назначали ситаглиптин, чаще регистрировались осложнения СД 2 типа (микро-/макрососудистые и др.) и ишемическая болезнь сердца до манифестации СН. Концентрация ОХ у них была немного ниже, в то же время они чаще принимали иАПФ/БРА и статины. Госпитализаций за год до диагностики СН у этих больных было меньше. Наконец, СН была чаще диагностирована на амбулаторном приеме, а не в стационаре.

К концу наблюдения ПККТ констатировали у 4137 больных (54,3%), среди которых 4076 пациентов были госпитализированы ≥1 раза (824 человека в связи с СН), а 408 больных (5,4%) умерли. ВККТ документировали у 1146 пациентов (15,0%).

Прием ситаглиптина по сравнению с его отсутствием ассоциировался с меньшим риском госпитализации либо смерти из-за любой причины (7,1 vs 9,2%). Однако после введения ковариантной поправки это отличие статистической значимости не достигало (корригированный ОР, кОР 0,84; 95% ДИ 0,69-1,03). Также не было найдено отличий и для каждого из этих исходов по отдельности. После введения поправки оказалось, что прием метформина ассоциируется с меньшим риском госпитализации либо смерти из-за любой причины (кОР 0,78; 95% ДИ 0,71-0,85). Напротив, введение инсулина (кОР 1,16; 95% ДИ 1,05-1,28) или прием производных сульфонилмочевины (кОР 1,10; 95% ДИ 1,00-1,23) сопровождались повышением риска ПККТ. Прием ситаглиптина не был связан с повышенным риском ВККТ (9,0 vs 9,1%; кОР 1,34; 95% ДИ 0,93-1,92), однако он повышал риск госпитализаций из-за обострения СН (кОР 1,84; 95% ДИ 1,16-2,92).

Анализ чувствительности показал, что по сравнению с метформином и производными сульфонилмочевины комбинация ситаглиптина с метформином снижала риск ПККТ (кОР 0,56; 95% ДИ 0,44-0,82). Комбинация ситаглиптина с производными сульфонилмочевины этот риск не повышала (кОР 0,90; 95% ДИ 0,54-1,47). Напротив, совместный прием ситаглиптина и других гипогликемических препаратов увеличивал риск ПККТ (кОР 2,23; 95% ДИ 0,74-6,67).

Прием ситаглиптина не повышал риск госпитализаций из-за сердечно-сосудистых (иных, чем СН) причин (кОР 1,12; 95% ДИ 0,75-1,65). Благодаря ситаглиптину отмечалась тенденция к снижению риска госпитализаций из-за причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (кОР 0,77; 95% ДИ 0,58-1,03). Наконец, связи между приемом ситаглиптина и глаукомой обнаружено не было (кОР 1,09; 95% ДИ 0,88-1,34; р=0,44), что свидетельствует об отсутствии нераспознанных вмешивающихся факторов, которые могли бы исказить полученные результаты.

Выводы
У пациентов с СД 2 типа и предшествовавшей ему СН прием ситаглиптина не повышает риска госпитализации либо смерти из-за любой причины, однако увеличивает такой риск из-за обострения СН.

Комментарии
Не вызывает сомнения необходимость дальнейшего изучения соотношения «риск – польза» от приема ситаглиптина у больных СН. Так, даже масштабные РКИ не смогли продемонстрировать классовые эффекты, единые для всех ингибиторов ДДП‑4. Недавно завершившееся РКИ SAVOR показало, что саксаглиптин не уступал плацебо по влиянию на ПККТ (сердечно-сосудистая смерть + нефатальный ИМ + нефатальный ишемический инсульт – SAVOR-TIMI‑53, 2013). При этом совершенно неожиданно оказалось, что риск СН повышался. С другой стороны, в РКИ EXAMINE оценивались эффекты алоглиптина у больных с острым ИМ и нестабильной стенокардией. Согласно данным рost hoc анализа препарат не влиял на риски, связанные с СН (W. White et al., 2013). В крупных популяционных исследованиях, включавших весь спектр больных СД, не удалось установить влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистые КТ (D. Eurich et al., 2013). Ключевым РКИ, который покажет, насколько этот препарат безопасен, является TECOS.

В перечисленные РКИ были включены пациенты с манифестным сердечно-сосудистым заболеванием или его факторами риска. Однако ни в одном из них больных СН как особую группу не выделяли. Поэтому маловероятно, что РКИ TECOS сможет продемонстрировать безопасность ситаглиптина у пациентов с предшествовавшей СН. Следовательно, обсервационные исследования, подобные нашему, являются пока единственным источником информации, касающейся этой важной проблемы.

Подготовил Глеб Данин

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 3, грудень 2017 р.