25 липня, 2023
Масштаб розладів, що лежать в основі захворювання моторних нейронів
Дослідники з Інституту Френсіса Кріка показали, що сотні білків і молекул мРНК містяться у неправильних місцях у нервових клітинах, уражених захворюванням моторних нейронів, також відомим як бічний аміотрофічний склероз (БАС). БАС — це швидко прогресуючий і руйнівний стан з обмеженими можливостями лікування, який спричиняє параліч через ураження рухових нейронів. Досі вченим було відомо, що деякі білки, особливо TDP-43, були знайдені в неочікуваних місцях у нервових клітинах пацієнтів із БАС.
Але нове дослідження, опубліковане в Neuron, показує, що проблема набагато ширша. Ця «неправильна локалізація» впливає на набагато більше білків, ніж виявлялося на перший погляд, особливо тих, які беруть участь у зв’язуванні РНК. Неправильна локалізація також поширюється на мРНК, молекули, які доставляють «інструкції» для створення білків із ДНК у ядрі. Дослідники використовували стовбурові клітини пацієнтів для створення моторних нейронів із мутаціями в генах TARDBP і VCP, що спричиняють БАС. Потім вони розділили два основних відділи клітини (ядро й цитоплазму) і проаналізували всі мРНК і білки в кожному. Було виявлено, що в БАС-клітинах сотні мРНК і білків були неправильно розташовані, порівнюючи зі здоровими клітинами.
Вони спостерігали, як білки та мРНК переміщуються з ядра клітини в цитоплазму і навпаки, що натякає на потенційні проблеми транспорту всередині клітини. Вчені також побачили, що неправильно розташовані мРНК і білки більше взаємодіють один з одним, ніж ті, що перебувають у правильному місці. Вони припускають, що коли клітинні структури неправильно розміщуються, то можуть тягнути одна одну за собою, створюючи ефект доміно.
Примітно, що неправильна локалізація білків і мРНК була частково покращена за допомогою препарату під назвою ML240, який блокує дію ферменту VCP. Його блокування також призвело до інших сприятливих впливів на функцію клітин, таких як зниження рівня пошкодження ДНК. Оскільки ML240 покращив неправильну локалізацію та інші особливості захворювання при БАС, тепер потрібно зрозуміти, чи може це бути ефективною терапією в більш широкому плані. Також попереду ще багато роботи, перш ніж інгібітори VCP можна буде використовувати в клінічній практиці — ML240 ще не випробовували на тваринах, і можуть знадобитися додаткові зміни в хімічній структурі, аби переконатися, що він потрапляє в нервові клітини, не спричиняючи побічні ефекти.
Джерело: https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00478-6